1、1医医 学学 免免 疫疫 学学Medical immunology 2第一章第一章 免免 疫疫 学学 概概 论论 q 医学免疫学简介q 免疫学发展简史q 21世纪免疫学发展的趋势3第一节第一节 医医 学学 免免 疫疫 学学 简简 介介 q 免疫与免疫学的基本概念免疫与免疫学的基本概念q 免疫系统的基本功能免疫系统的基本功能 q 免疫应答的特点免疫应答的特点 q 不适宜的免疫应答可致免疫性疾病不适宜的免疫应答可致免疫性疾病 q 免疫学的应用免疫学的应用 4免免 疫疫 与与 免免 疫疫 学学 的的 基基 本本 概概 念念q 免疫的经典概念免疫的经典概念 免疫免疫(immune or immunit
2、y)的原意是免除税收，转意为免除瘟疫；的原意是免除税收，转意为免除瘟疫； 经典概念：经典概念： 在瘟疫流行中患过某种传染病而康复的人，对这种疾病的再次感染在瘟疫流行中患过某种传染病而康复的人，对这种疾病的再次感染 具有抵抗力。又称抗感染免疫；具有抵抗力。又称抗感染免疫； 经典概念的缺陷：经典概念的缺陷：有些免疫现象与抗感染无关；免疫应答亦可造成机有些免疫现象与抗感染无关；免疫应答亦可造成机 体损伤，如血清病、输血反应、过敏反应等。体损伤，如血清病、输血反应、过敏反应等。5 免疫由机体的免疫系统所执行的功能；免疫由机体的免疫系统所执行的功能； 免疫系统识别抗原性异物免疫系统识别抗原性异物(自己或
3、非己自己或非己)，排除非己抗原性异物，从而，排除非己抗原性异物，从而 维持机体内环境稳定的生理功能。维持机体内环境稳定的生理功能。q 免疫的现代概念免疫的现代概念免免 疫疫 与与 免免 疫疫 学学 的的 基基 本本 概概 念念6免免 疫疫 系系 统统 的的 基基 本本 功功 能能 免疫防御功能免疫防御功能(immunological defence) 是指机体防御病原微生物的感染及清除已入侵的病原体和有害是指机体防御病原微生物的感染及清除已入侵的病原体和有害的生物性分子。但异常情况下可引起超敏反应或免疫缺陷病。的生物性分子。但异常情况下可引起超敏反应或免疫缺陷病。 免疫监视功能免疫监视功能(i
4、mmunological surveillance) 机体能通过免疫监视功能防止或消除突变的细胞及早期肿瘤，称机体能通过免疫监视功能防止或消除突变的细胞及早期肿瘤，称为免疫监视。若此功能失调可导致肿瘤的发生。为免疫监视。若此功能失调可导致肿瘤的发生。7免免 疫疫 系系 统统 的的 基基 本本 功功 能能 免疫耐受免疫耐受(immune tolerance) 机体免疫系统对自身组织细胞表达的抗原不产生免疫应答，不导机体免疫系统对自身组织细胞表达的抗原不产生免疫应答，不导致自身免疫病；而对外来的病原体及有害生物分子表达的抗原则产生致自身免疫病；而对外来的病原体及有害生物分子表达的抗原则产生免疫应答
5、，予以清除，即免疫系统有免疫应答，予以清除，即免疫系统有“识别自我及非我功能识别自我及非我功能”。若此。若此功能失调可导致自身免疫性疾病。功能失调可导致自身免疫性疾病。 免疫调节功能免疫调节功能(immunoregulation) 免疫系统参于机体整体调节功能，与神经、内分泌系统共同构成免疫系统参于机体整体调节功能，与神经、内分泌系统共同构成神经神经- -内分泌内分泌- -免疫网络调节系统，调节机体整体功能和免疫系统自身免疫网络调节系统，调节机体整体功能和免疫系统自身功能。若此功能失调可导致机体的生理平衡破坏。功能。若此功能失调可导致机体的生理平衡破坏。 免疫自身稳定免疫自身稳定 (immun
6、e homeostasis) 8免免 疫疫 应应 答答 的的 特特 点点 免疫系统免疫系统(immune system)免疫器官免疫器官( (胸腺、骨髓、脾、淋巴结等胸腺、骨髓、脾、淋巴结等) )；免疫组织免疫组织( (黏膜相关淋巴组织黏膜相关淋巴组织) )；免疫细胞免疫细胞( (吞噬细胞、自然杀伤细胞、吞噬细胞、自然杀伤细胞、T T及及B B淋巴细胞淋巴细胞) )；免疫分子免疫分子( (细胞表面分子、抗体细胞因子、补体等等细胞表面分子、抗体细胞因子、补体等等) ) 。9免免 疫疫 应应 答答 的的 特特 点点 固有免疫固有免疫(innate immunity) 固有免疫应答细胞固有免疫应答细
7、胞(单核单核-巨噬细胞，自然杀伤细胞等巨噬细胞，自然杀伤细胞等); 病原体入侵早期，不经历克隆扩增，即刻发挥免疫防御作用病原体入侵早期，不经历克隆扩增，即刻发挥免疫防御作用; 不产生免疫记忆不产生免疫记忆。 适应性免疫适应性免疫(adaptive immunity) 适应性免疫应答细胞适应性免疫应答细胞 ( (T T细胞及细胞及B B细胞细胞 ); ); 经历克隆扩增，活化成效应细胞经历克隆扩增，活化成效应细胞, , 即刻发挥免疫防御作用即刻发挥免疫防御作用; ; 产生免疫记忆。产生免疫记忆。10 适应性免疫适应性免疫 (三个阶段三个阶段) 识别阶段：识别阶段：T T细胞及细胞及B B细胞识别
8、抗原细胞识别抗原 活化增殖阶段：经历活化、增殖、分化，成为效应细胞，产生效应分子活化增殖阶段：经历活化、增殖、分化，成为效应细胞，产生效应分子 效应阶段：效应细胞及效应分子清除抗原效应阶段：效应细胞及效应分子清除抗原 免免 疫疫 应应 答答 的的 特特 点点11 适应性免疫适应性免疫 (三个特性三个特性) 特异性特异性 耐受性耐受性 记忆性记忆性 免免 疫疫 应应 答答 的的 特特 点点12免免 疫疫 应应 答答 的的 特特 点点q 固有免疫和适应性免疫的关联性？固有免疫和适应性免疫的关联性？13不适宜的免疫应答可致免疫性疾病不适宜的免疫应答可致免疫性疾病 免疫与免疫功能的灵魂免疫与免疫功能的
9、灵魂 特异性特异性 平衡性平衡性14免免 疫疫 学学 的的 应应 用用 传染病预防：传染病预防：接种菌苗、疫苗，使机体主动产生免疫力接种菌苗、疫苗，使机体主动产生免疫力. 严重急性呼吸严重急性呼吸道综合征道综合征(SARS)及艾滋病的消灭，终将有赖于疫苗的发明；及艾滋病的消灭，终将有赖于疫苗的发明； 疾病治疗：疾病治疗：包括肿瘤、慢性传染病及超敏性疾病，可用抗体、细胞因包括肿瘤、慢性传染病及超敏性疾病，可用抗体、细胞因子、体外扩增的免疫细胞及治疗性抗原疫苗治疗；子、体外扩增的免疫细胞及治疗性抗原疫苗治疗； 免疫诊断免疫诊断：按抗原与抗体及按抗原与抗体及T细胞受体特异结合的原理；按抗原能活化细胞
10、受体特异结合的原理；按抗原能活化特异的适应性免疫应答，发展起多种特异敏感的免疫学诊断方法，已广特异的适应性免疫应答，发展起多种特异敏感的免疫学诊断方法，已广泛用于泛用于ABO血型定型，传染病诊断，妊娠确诊等等。血型定型，传染病诊断，妊娠确诊等等。 15第二节第二节 免疫学的发展简史免疫学的发展简史 免疫功能免疫功能 是生物与自然环境长期斗争、进化的结果。是生物与自然环境长期斗争、进化的结果。免疫学免疫学 是人类在与传染病斗争中逐步发展起来的。是人类在与传染病斗争中逐步发展起来的。免疫学免疫学是研究宿主免疫系统识别并消除有害生物及其成分是研究宿主免疫系统识别并消除有害生物及其成分 （体外入侵或体
11、内产生）的应答过程及机制的科学。（体外入侵或体内产生）的应答过程及机制的科学。16人类与瘟疫斗争的科学历程人类与瘟疫斗争的科学历程 横行肆虐横行肆虐 瘟疫对人类的危害瘟疫对人类的危害 擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程 铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学 锻造利剑锻造利剑 人类对抗病原体药物的认识人类对抗病原体药物的认识 永恒斗争永恒斗争 不断出现的新的传染病不断出现的新的传染病17在漫长的历史长河中，传染病一直是人类健康的主要杀手，在漫长的历史长河中，传染病一直是人类健康的主要杀手，是人类生存的大敌。是人类生存的大敌。传染病对人类的
12、杀伤，远远超过了所有战争的总和。传染病对人类的杀伤，远远超过了所有战争的总和。人类对于传染病的病因、病原、预防、诊断、治疗，是人类对于传染病的病因、病原、预防、诊断、治疗，是由不知到知，由知之不多到知之甚多，直至采取有效措由不知到知，由知之不多到知之甚多，直至采取有效措施，逐步加以控制和消灭的过程。施，逐步加以控制和消灭的过程。 横行肆虐横行肆虐 瘟疫对人类的危害瘟疫对人类的危害而且，至今人类与传染病的斗争远没有结束而且，至今人类与传染病的斗争远没有结束18 由天花病毒引起的急性传染病。由天花病毒引起的急性传染病。 天花病毒繁殖速度快、传染性强、死亡率高。天花病毒繁殖速度快、传染性强、死亡率高
13、。横行肆虐横行肆虐 天花天花唯一被消灭的传染病唯一被消灭的传染病 天花患儿从天花患儿从17天的病症图天的病症图手臂出现浓密的圆形疹子手臂出现浓密的圆形疹子全身出现浓密全身出现浓密 的圆形疹子的圆形疹子19 3000年前在古代中国、印度和埃及的古医书及僧侣经文中，年前在古代中国、印度和埃及的古医书及僧侣经文中， 就有了天花这种急性传染病的相关记录。就有了天花这种急性传染病的相关记录。 公元前公元前160年古埃及的法老年古埃及的法老拉美西斯五世拉美西斯五世，对其木乃伊，对其木乃伊 考证发现：面部就有天花疤痕。考证发现：面部就有天花疤痕。 公元公元1世纪汉代之时，天花随战俘传入中国，被称为世纪汉代之
14、时，天花随战俘传入中国，被称为“虏疮虏疮”。 公元公元34世纪罗马帝国出现天花大流行，饱受天花的肆虐。世纪罗马帝国出现天花大流行，饱受天花的肆虐。 大约到了大约到了6世纪非洲暴发天花。世纪非洲暴发天花。横行肆虐横行肆虐 天花天花唯一被消灭的传染病唯一被消灭的传染病.20 在在17、18世纪，天花是西方最严重的传染病，死亡总人数有世纪，天花是西方最严重的传染病，死亡总人数有3亿之多。亿之多。 英国一位历史学家托马斯英国一位历史学家托马斯巴宾顿巴宾顿麦考利曾描述：麦考利曾描述：“天花总是不时出现，天花总是不时出现， 使教堂的墓地里尸体充塞，所有未曾患过此病的人，无时无刻都要提使教堂的墓地里尸体充塞
15、，所有未曾患过此病的人，无时无刻都要提 心吊胆。心吊胆。” 18世纪的欧洲，每世纪的欧洲，每10个人中就有个人中就有1个死于这种疾病。个死于这种疾病。 有历史学家形容说：有历史学家形容说：18世纪的欧洲女人，只要面孔没有天花痕迹，世纪的欧洲女人，只要面孔没有天花痕迹， 就已经是具有不同寻常的美貌了。就已经是具有不同寻常的美貌了。横行肆虐横行肆虐 天花天花唯一被消灭的传染病唯一被消灭的传染病.21 1661年，清朝年，清朝顺治顺治皇帝死于天花皇帝死于天花(?) 虽然三皇子虽然三皇子玄烨玄烨有二位兄长有二位兄长(其实，他们并没有犯什么错其实，他们并没有犯什么错)， 却因为他曾经身染过天花并幸存，被
16、选中登上了金銮宝座，却因为他曾经身染过天花并幸存，被选中登上了金銮宝座， 统治中国长达统治中国长达61年的年的康熙大帝康熙大帝 这一疾病改变了中国几千年来这一疾病改变了中国几千年来立长为君立长为君的皇位继承传统；的皇位继承传统；横行肆虐横行肆虐 天花天花唯一被消灭的传染病唯一被消灭的传染病.22鼠疫鼠疫伤寒伤寒霍乱霍乱流感流感肺结核肺结核破伤风破伤风炭疽炭疽痢疾痢疾白喉白喉 横行肆虐横行肆虐 瘟疫对人类的危害瘟疫对人类的危害.23人类与瘟疫斗争的科学历程人类与瘟疫斗争的科学历程 横行肆虐横行肆虐 瘟疫对人类的危害瘟疫对人类的危害 擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历
17、程 铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学 锻造利剑锻造利剑 人类对抗病原体药物的认识人类对抗病原体药物的认识 永恒斗争永恒斗争 不断出现的新的传染病不断出现的新的传染病24当当“黑死病黑死病”在欧洲各地蔓延时，人们想出了各种方法企图在欧洲各地蔓延时，人们想出了各种方法企图治愈或缓和这令人恐惧的症状：治愈或缓和这令人恐惧的症状：通便剂通便剂、催吐剂催吐剂、放血疗法放血疗法、烟熏房间、烧灼淋巴肿块、烟熏房间、烧灼淋巴肿块、用尿洗澡用尿洗澡、等等。、等等。一位医生通过一位医生通过17次放血疗法次放血疗法终于治好了一位朋友的病，他终于治好了一位朋友的病，他夸口道：夸口道：“倘
18、若你落入什么江湖医生之手，恐怕早就一命倘若你落入什么江湖医生之手，恐怕早就一命呜呼了。呜呼了。”而法国一位德高望重的外科医生则建议，医生可以通过而法国一位德高望重的外科医生则建议，医生可以通过凝凝视视受害者的简单方法来受害者的简单方法来捕获捕获疾病。疾病。擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程25欧洲中世纪被宗教统治的文化使人们把瘟疫发生的原因归欧洲中世纪被宗教统治的文化使人们把瘟疫发生的原因归结为是由于人类结为是由于人类自身的罪孽自身的罪孽引来了引来了上帝的愤怒上帝的愤怒。德国一些狂热的基督徒穿过欧洲的大小城镇游行，用镶有德国一些狂热的基督徒穿过欧洲的大小城镇游行
19、，用镶有铁尖的鞭子铁尖的鞭子彼此彼此鞭打鞭打，不断地哼唱着，不断地哼唱着“我最有罪我最有罪”。在德国的梅因兹，有在德国的梅因兹，有1.2万犹太人万犹太人被活活烧死，在斯特拉斯被活活烧死，在斯特拉斯堡则有堡则有1.6万犹太人万犹太人被杀。被杀。擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程26 1676年，年，Leeuwenhoek通过通过 自己制备的显微镜观察到自己自己制备的显微镜观察到自己 口腔中的口腔中的“小动物小动物”；Leeuwenhoek and his microscope(266)擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程观察到微生物的
20、第一人观察到微生物的第一人 Leeuwenhoek 这是第一次借用显微镜观察到这是第一次借用显微镜观察到 人类肉眼看不见的人类肉眼看不见的“微生物微生物”。27Louis Pasteur(1822-1895) 1857年年 法国化学家法国化学家 Louis Pasteur 采用采用曲颈瓶试验曲颈瓶试验 首次验证酿酒中的发酵和变质现象都是首次验证酿酒中的发酵和变质现象都是 由微生物引起的由微生物引起的 创立了创立了“巴氏消毒法巴氏消毒法” 71.7 / 30S1擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程微生物致病性的提出者微生物致病性的提出者 Louis Pasteur
21、28 1863 年，年，提出人类的传染病可能是微生物引起的提出人类的传染病可能是微生物引起的； 1877年，年，开始寻找动物和人类疾病的病原微生物；开始寻找动物和人类疾病的病原微生物； 1879年，年，发现羊、牛等动物吃了受炭疽杆菌发现羊、牛等动物吃了受炭疽杆菌 污染的草料会得炭疽病。污染的草料会得炭疽病。擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程微生物致病性的提出者微生物致病性的提出者 Louis Pasteur 巴斯德使用的实验室设备巴斯德使用的实验室设备 至今被原样陈列至今被原样陈列在博物馆中在博物馆中29Robert Koch(1843-1910)Nobel P
22、rize in 1905擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程微生物致病性的证实者微生物致病性的证实者 Robert Koch从此，从此，Koch开始了对开始了对细菌的研究，第一个研细菌的研究，第一个研究对象是究对象是 炭疽病炭疽病在在1871年，年，Koch 28岁岁生日那天得到了妻子的生日那天得到了妻子的礼物：礼物：一架显微镜一架显微镜30 1873年，年， Koch发明了发明了固体平板分区划线法固体平板分区划线法 首次分离到了纯化的细菌首次分离到了纯化的细菌炭疽杆菌炭疽杆菌擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程微生物致病性的证实者微
23、生物致病性的证实者 Robert Koch一个细菌在固体表面一个细菌在固体表面生长的菌落生长的菌落Koch原著中的插图：原著中的插图：描绘了炭疽杆菌的各种形态描绘了炭疽杆菌的各种形态31擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程第一个被证实的致病微生物第一个被证实的致病微生物炭疽杆菌与炭疽病炭疽杆菌与炭疽病 Koch将分离到的炭疽杆菌，将分离到的炭疽杆菌， 在几百只羊、鼠、兔等动物身上在几百只羊、鼠、兔等动物身上 进行感染试验，证明了炭疽病的进行感染试验，证明了炭疽病的 罪魁祸首就是罪魁祸首就是炭疽杆菌炭疽杆菌！Koch使用的简陋实验室使用的简陋实验室32擒获元凶擒获元
24、凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程 时间时间细苗名称细苗名称疾病名称疾病名称发现或纯化者发现或纯化者1850年年炭疽杆菌炭疽杆菌 炭疽病炭疽病雷耶尔；科赫雷耶尔；科赫(1973)1875年年麻风杆菌麻风杆菌麻风病麻风病汉森汉森1878年年家禽霍乱弧菌家禽霍乱弧菌家禽霍乱家禽霍乱佩罗西托；巴斯德佩罗西托；巴斯德(1879）1881年年伤寒杆菌伤寒杆菌伤寒伤寒克勒布斯克勒布斯1882年年结核杆菌结核杆菌结核结核科赫科赫1882年年金黄色萄葡球菌金黄色萄葡球菌萄葡球菌感染萄葡球菌感染奥格斯顿奥格斯顿1883年年霍乱弧茴霍乱弧茴亚洲霍乱亚洲霍乱科赫与加夫卡科赫与加夫卡1883年年白喉
25、杆菌白喉杆菌白喉白喉克勒布斯与勒夫勒克勒布斯与勒夫勒1884年年破伤风杆菌破伤风杆菌破伤风破伤风尼古拉耶尔尼古拉耶尔1894年年鼠疫杆菌鼠疫杆菌淋巴腺鼠疫淋巴腺鼠疫北里柴三郎；耶尔森北里柴三郎；耶尔森1898年年痢疾杆菌痢疾杆菌细菌性痢疾细菌性痢疾志贺洁志贺洁1956年年沙眼衣原体沙眼衣原体沙眼沙眼汤飞凡汤飞凡33擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程追踪比细菌还小的致病微生物追踪比细菌还小的致病微生物 病毒病毒 1892年年 俄国科学家伊万诺夫斯基俄国科学家伊万诺夫斯基(Ivanovski)发现：发现： 得花叶病的烟草叶汁，即使经过得花叶病的烟草叶汁，即使经过Ch
26、amberland 氏烛形滤器的过滤也仍具有传染的性质。氏烛形滤器的过滤也仍具有传染的性质。 这项观察提示了存在一种比以前所知的任何一这项观察提示了存在一种比以前所知的任何一 种细菌都小的病原体。种细菌都小的病原体。 他认为该病是由他认为该病是由细菌产生的毒素细菌产生的毒素引起的。引起的。滤器滤器其孔径其孔径能阻挡细菌能阻挡细菌34擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程 追踪比细菌还小的致病微生物追踪比细菌还小的致病微生物 病毒病毒 1898年，荷兰科学家贝杰林克年，荷兰科学家贝杰林克(Beijerinck)重复了重复了 伊万诺夫的实验：伊万诺夫的实验： 从患花叶病
27、的烟草叶中挤出汁液，并使之通过从患花叶病的烟草叶中挤出汁液，并使之通过 Chamberland氏滤器，仍有侵染性。氏滤器，仍有侵染性。 然后，贝杰林克将烟草叶汁液置于琼脂凝胶块的表面，然后，贝杰林克将烟草叶汁液置于琼脂凝胶块的表面， 发现：细菌滞留于琼脂的表面，而侵染性物质在凝胶中发现：细菌滞留于琼脂的表面，而侵染性物质在凝胶中 以适当的速度扩散。以适当的速度扩散。 因此认为这种侵染性物质要比通常的细菌小。贝杰林克因此认为这种侵染性物质要比通常的细菌小。贝杰林克 用用“病毒病毒(Virus)”来命名这种史无前例的小病原体。来命名这种史无前例的小病原体。 不难看出真正发现病毒存在的是贝杰林克。不
28、难看出真正发现病毒存在的是贝杰林克。 烟草花叶病病毒烟草花叶病病毒35擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程 追踪比细菌还小的致病微生物追踪比细菌还小的致病微生物 病毒病毒时间时间病毒名称病毒名称疾病名称疾病名称 发现者发现者1892年年烟草花叶病毒烟草花叶病毒烟草花斑病烟草花斑病伊万诺夫斯基伊万诺夫斯基1898年年手足口病毒手足口病毒口碲疫口碲疫勒夫勒勒夫勒1905年年狂犬病病毒狂犬病病毒狂犬病狂犬病内格里内格里1907年年天花病毒天花病毒天花天花帕斯岑帕斯岑1909年年脊髓灰质炎病毒脊髓灰质炎病毒脊髓灰质炎脊髓灰质炎兰德斯坦纳和波珀兰德斯坦纳和波珀1918年年水
29、痘病毒水痘病毒水痘水痘阿拉高、吉恩斯阿拉高、吉恩斯1932年年黄热病病毒黄热病病毒黄热病黄热病哈根和托马斯哈根和托马斯1933年年流感病毒流感病毒流感流感史密斯、安德文斯和莱德劳史密斯、安德文斯和莱德劳1944年年甲型肝炎病毒甲型肝炎病毒甲型肝炎甲型肝炎英国卫生保健局；哈温斯英国卫生保健局；哈温斯1983年年艾滋病病毒艾滋病病毒艾滋病艾滋病蒙塔尼埃蒙塔尼埃2003年年SARS病毒病毒SARS香港中文大学香港中文大学36人类与瘟疫斗争的科学历程人类与瘟疫斗争的科学历程 横行肆虐横行肆虐 瘟疫对人类的危害瘟疫对人类的危害 擒获元凶擒获元凶 发现认识病原体的艰难历程发现认识病原体的艰难历程 铸就坚盾
30、铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学 锻造利剑锻造利剑 人类对抗病原体药物的认识人类对抗病原体药物的认识 永恒斗争永恒斗争 不断出现的新的传染病不断出现的新的传染病37铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学种痘术的种痘术的西传西传与东归与东归到明代到明代(17世纪世纪70年代年代)，有正式记载：，有正式记载： 采用人痘苗接种预防天花。采用人痘苗接种预防天花。“苗顺者十无一死苗顺者十无一死,苗凶者十只八存苗凶者十只八存” 种痘新书种痘新书 张炎张炎 1741年年宋真宗时代宋真宗时代(公元公元998-1022)，已有吸，已有吸入天花痂粉预防天花的传说。入天
31、花痂粉预防天花的传说。中国民间传说中国民间传说中的中的“痘神痘神”38中国北平中国北平18世纪人痘接种术世纪人痘接种术由俄国传至土耳其由俄国传至土耳其传播朝鲜传播朝鲜玛丽玛丽蒙塔古夫人蒙塔古夫人（1689-1762）将此方法传到英国将此方法传到英国欧洲各国和印度欧洲各国和印度也试行接种人痘也试行接种人痘1744年李仁山将种年李仁山将种痘法传授给日本痘法传授给日本丝绸之路丝绸之路1688年俄国首先年俄国首先派医生来北平学习派医生来北平学习种痘及检痘法种痘及检痘法铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学种痘术的种痘术的西传西传与东归与东归英国住土耳英国住土耳其大使夫人其大使夫
32、人.39公元十八世纪后叶，英国乡村医生公元十八世纪后叶，英国乡村医生Jenner观察到牛患有牛痘，局部痘观察到牛患有牛痘，局部痘疹酷似人类天花，挤奶女工为患有牛痘的病牛挤奶，其手臂部亦得疹酷似人类天花，挤奶女工为患有牛痘的病牛挤奶，其手臂部亦得“牛痘牛痘”，但却不得天花。，但却不得天花。 于是他意识到接种于是他意识到接种“牛痘牛痘”可预防天花。可预防天花。铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学种痘术的西传与种痘术的西传与东归东归40为证实这一设想，为证实这一设想，Edward Jenner在他生日这天在他生日这天(1796年年5月月14日日)，将牛，将牛痘接种于一痘接种
33、于一8岁男孩手臂，两个月后，再接种从天花患者来源的痘液，只岁男孩手臂，两个月后，再接种从天花患者来源的痘液，只致局部手臂疱疹，未引起全身天花致局部手臂疱疹，未引起全身天花。并发表了并发表了 “ Vaccination” 的论文。的论文。铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学种痘术的西传与种痘术的西传与东归东归41种痘术的西传与种痘术的西传与东归东归 1798年，英国立即进行了大规模的牛痘接种；年，英国立即进行了大规模的牛痘接种； 1799年，年，奥地利、意大利、德国等开始接种牛痘苗；奥地利、意大利、德国等开始接种牛痘苗； 1800年，美国开始试验牛痘接种；年，美国开始试
34、验牛痘接种； 1805年，英国传教士、医生皮尔逊将牛痘苗带入年，英国传教士、医生皮尔逊将牛痘苗带入中国中国；铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学Vaccination caused people to become part of cow James Gillray (the British satirist), 180242 1949年，美国最后一例自然感染天花患者年，美国最后一例自然感染天花患者 1961年，我国最后一例天花病人的痊愈年，我国最后一例天花病人的痊愈 1974年，日本最后一例天花病人年，日本最后一例天花病人 1975年，亚洲最后一例天花出现在孟加拉年
35、，亚洲最后一例天花出现在孟加拉亚洲最后一例天花病人亚洲最后一例天花病人Rahima Banu 1975.10.16 1976年，人类最后年，人类最后1例天花病人在索马里被治愈例天花病人在索马里被治愈 Ali Maow Maalin种痘术的西传与东归种痘术的西传与东归铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学.43我们我们全球扑灭天花证实委员会委员全球扑灭天花证实委员会委员证实扑灭天花已经在全世界实现证实扑灭天花已经在全世界实现 1980年年5月月28日，日，WHO第第33次大会在肯尼亚次大会在肯尼亚 的内罗毕召开，的内罗毕召开， 宣布危害人类数千年的天花宣布危害人类数千年的
36、天花 已在全世界被根除。已在全世界被根除。种痘术的西传与东归种痘术的西传与东归铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学.44在在Jenner年代年代(1796年年)，人们全然不知天花是由天花病毒，人们全然不知天花是由天花病毒感染所致，而他在实践观察中，总结发现的种牛痘预防天感染所致，而他在实践观察中，总结发现的种牛痘预防天花，既安全、又有效，是一项划时代的发明。花，既安全、又有效，是一项划时代的发明。 近百年后近百年后(1880年年)，Pasteur从实验室创造了第一个人工减从实验室创造了第一个人工减毒活菌苗毒活菌苗(鸡霍乱杆菌鸡霍乱杆菌), 后来又将炭疽杆菌在后来又将炭
37、疽杆菌在42一一43的环的环境下培养两周后，制成人工减毒炭疽活疫苗。境下培养两周后，制成人工减毒炭疽活疫苗。 Pasteur为为纪念纪念Jenner将这些制剂称为将这些制剂称为Vaccine。Edward Jenner45破伤风杆菌破伤风杆菌破伤风痉挛毒素破伤风痉挛毒素铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学破伤风病人破伤风病人46铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学 1889年，德国军医年，德国军医贝林贝林来到柏林大学著名细菌来到柏林大学著名细菌 学家科赫的实验室与日本学家科赫的实验室与日本北里柴三朗北里柴三朗合作研究合作研究 破伤风和百喉的治
38、疗方法。破伤风和百喉的治疗方法。 当时，破伤风是军人受伤后死亡的主要原因，当时，破伤风是军人受伤后死亡的主要原因， 根据破伤风毒素是其主要致病物质，根据破伤风毒素是其主要致病物质，北里柴三朗北里柴三朗 提出运用提出运用“以毒攻毒以毒攻毒”原理，来寻找治疗方法：原理，来寻找治疗方法： 他们经过他们经过300多次实验，从患破伤风后侥幸多次实验，从患破伤风后侥幸 存活的实验兔体内抽取血液，转注给感染存活的实验兔体内抽取血液，转注给感染 破伤风杆菌的兔子身上，结果这些兔子不仅破伤风杆菌的兔子身上，结果这些兔子不仅 存活，而且没有发生任何破伤风症状。存活，而且没有发生任何破伤风症状。47铸就坚盾铸就坚盾
39、 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学白喉杆菌白喉杆菌白喉毒素白喉毒素白喉白喉白喉是白喉是19世纪后叶最常见的儿童致死疾病，死亡率高达世纪后叶最常见的儿童致死疾病，死亡率高达50%48铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学Behring (1854 1917) Nobel Prize in 1901 1890年，年，贝林贝林和和北里柴三朗北里柴三朗采采用羊提取了抗用羊提取了抗白喉的血清白喉的血清。 1891年，给一名年，给一名奄奄一息奄奄一息的的白白喉病患儿喉病患儿小心翼翼小心翼翼地注射了少量地注射了少量白喉白喉抗抗血清血清，生命垂危生命垂危的的患儿竟患儿竟然奇
40、迹般地痊愈了。然奇迹般地痊愈了。 人类历史上人类历史上首例首例抗血清抗血清治疗的白喉病人治疗的白喉病人 也开创了也开创了人类免疫治疗传染病的先河人类免疫治疗传染病的先河49 时间时间 疫苗名称疫苗名称对抗疾病对抗疾病发现者发现者1796年年牛痘苗牛痘苗天花天花琴纳琴纳1880年年鸡霍乱菌苗鸡霍乱菌苗鸡瘟鸡瘟巴斯德巴斯德1881年年炭疽菌苗炭疽菌苗炭疽炭疽巴斯德巴斯德185年年狂犬病疫苗狂犬病疫苗狂犬病狂犬病巴斯德巴斯德1890年年破伤风抗毒血清破伤风抗毒血清破伤风破伤风贝林和北里柴三朗贝林和北里柴三朗1891年年白喉抗毒血清白喉抗毒血清白喉白喉贝林和北里柴三朗贝林和北里柴三朗1921年年卡介苗
41、卡介苗结核病结核病卡尔梅特和介兰卡尔梅特和介兰1952年年注射脊髓灰质炎灭活疫苗注射脊髓灰质炎灭活疫苗脊髓灰质炎脊髓灰质炎索尔克索尔克1954年年口服脊髓灰质炎减毒活疫苗口服脊髓灰质炎减毒活疫苗脊髓灰质炎脊髓灰质炎萨宾萨宾铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学疫苗的研制疫苗的研制50以科学实验方法发现并证实了感染与免疫的关系，即接种以科学实验方法发现并证实了感染与免疫的关系，即接种一种灭活或减毒病原体，可使机体获得对该病原体的保护性一种灭活或减毒病原体，可使机体获得对该病原体的保护性免疫，故免疫有特异性。免疫，故免疫有特异性。 但对免疫如何产生却不知晓。但对免疫如何产生
42、却不知晓。免疫学机制的研究将免疫学推向新的阶段免疫学机制的研究将免疫学推向新的阶段引起了一场引起了一场“细胞免疫学说细胞免疫学说”和和 “体液免疫学说体液免疫学说”的争论的争论q 抗体的发现；抗体的发现；q 抗体的应用；抗体的应用；q 细胞免疫功能的发现。细胞免疫功能的发现。铸就坚盾铸就坚盾 研制疫苗：从经验到科学研制疫苗：从经验到科学51Metchnikoff(18451916)Nobel Prize in 19081882年，年， 发现游走细胞即海星幼虫细胞能吞噬外来异物；发现游走细胞即海星幼虫细胞能吞噬外来异物；1883年，年，发现水蚤的血液细胞能杀死霉菌的孢子；发现水蚤的血液细胞能杀死
43、霉菌的孢子；1884年，发现鸡的血液吞噬细胞有吞噬炭疽杆菌的作用，年，发现鸡的血液吞噬细胞有吞噬炭疽杆菌的作用， 称为吞噬作用称为吞噬作用(phagocytosis)； 1890年，年， Metchnikoff等等提出提出细胞免疫学说细胞免疫学说： 免疫的主要机制是以增强了白细胞的吞噬作用。免疫的主要机制是以增强了白细胞的吞噬作用。细胞免疫学说细胞免疫学说(cellular immunity theory)的的形成形成52n 1888年年，Roux和和Yersin发现白喉杆菌发现白喉杆菌 经其分泌的白喉外毒素致病经其分泌的白喉外毒素致病；Behring (1854 1917) Nobel Pr
44、ize in 1901n 1890年年，Behring 和和Kitasato将对将对白喉外毒素白喉外毒素有有 抵抗力的动物的血清注射给正常动物，抵抗力的动物的血清注射给正常动物， 使后者获得了抵抗使后者获得了抵抗白喉杆菌白喉杆菌感染的能感染的能 力；接着用力；接着用白喉杆菌外毒素白喉杆菌外毒素免疫马，免疫马， 然后然后用白喉抗毒素成功治疗了第一个用白喉抗毒素成功治疗了第一个 白喉病人白喉病人！体液免疫学说体液免疫学说(humoral immunity theory)的的形成形成53Metchnikoff是是Bordet的老板的老板 1884年年，Bordet证明证明Pfeiffer发现的溶解现
45、象发现的溶解现象 需要二个因素：需要二个因素： 致敏的耐温的特异性血清致敏的耐温的特异性血清 不耐温的防御素不耐温的防御素 Metchnikoff认为：认为：细胞溶解素细胞溶解素 Ehrlich认为：认为：补体补体Bordet (1870 1961) Nobel Prize in 1919 1884年年，Pfeiffer和和Isaeff发现霍乱弧菌的发现霍乱弧菌的 凝结与溶解现象；凝结与溶解现象；体液免疫学说体液免疫学说(humoral immunity theory)的的形成形成54Ehrlich(18541916)Nobel Prize in 1908 1897年，年， Ehrlich为代
46、表的学者们等为代表的学者们等提出体液免疫提出体液免疫学说：学说： 免疫的主要机制是血清抗体的防御作用。免疫的主要机制是血清抗体的防御作用。体液免疫学说体液免疫学说(humoral immunity theory)的的形成形成Ehrlich希使用过的显微镜希使用过的显微镜诺贝尔生理学和医学奖得主诺贝尔生理学和医学奖得主 1896年，年，德国科学家保罗德国科学家保罗-埃尔利埃尔利( Paul Ehrlich ) 提出了抗体产生的侧链学说：抗毒素分子存在于细提出了抗体产生的侧链学说：抗毒素分子存在于细胞表面，毒素进入机体后与其结合并刺激细胞产生胞表面，毒素进入机体后与其结合并刺激细胞产生更多的抗毒素
47、分子，由细胞表面脱落入血；更多的抗毒素分子，由细胞表面脱落入血；55 1903年年，Wright仔细观察仔细观察Metchnikoff提出的吞噬作用时发现：提出的吞噬作用时发现：q 免疫动物血清能加速吞噬细胞对细菌的吞噬；免疫动物血清能加速吞噬细胞对细菌的吞噬；q 免疫动物血清含有一种活性因子，称为调理素，免疫动物血清含有一种活性因子，称为调理素，q 该现象成为调理吞噬作用（该现象成为调理吞噬作用（opsonization）；）；从此把从此把“细胞免疫学说细胞免疫学说”和和“体液免疫学说体液免疫学说”的争论统一起的争论统一起来。来。细胞免疫学说和体液免疫学说的细胞免疫学说和体液免疫学说的统一统
48、一56 1957年，年，Burnet提出克隆选择学说提出克隆选择学说 (clonal selection postulate)Burnet（18991986）Nobel Prize in 1960基于对免疫耐受实验结果的思考：基于对免疫耐受实验结果的思考：Burnet 克隆选择学说克隆选择学说57Burnet 克隆选择学说克隆选择学说58 1957年，年，Glick发现切除鸡的腔上囊发现切除鸡的腔上囊(由淋巴细胞组成由淋巴细胞组成)，则致，则致Ab产生缺陷，提出产生缺陷，提出鸡的腔上囊是鸡的腔上囊是Ab生成细胞的中心，他将这类细胞称为生成细胞的中心，他将这类细胞称为B细胞细胞(bursa的第一
49、字母的第一字母)。 1961年，年，Miller及及Good等发现小鼠新生期切除胸腺或新生儿先天性胸腺缺陷，均等发现小鼠新生期切除胸腺或新生儿先天性胸腺缺陷，均致严重细胞免疫缺陷，且致严重细胞免疫缺陷，且Ab产生亦严重下降，从而发现了执行细胞免疫的细胞，他产生亦严重下降，从而发现了执行细胞免疫的细胞，他们称为们称为T细胞细胞(源于源于thymus的第一字母的第一字母)，并证明胸腺是，并证明胸腺是T细胞发育成熟的器官。细胞发育成熟的器官。淋巴细胞的发现淋巴细胞的发现对免疫系统的认识对免疫系统的认识 Burnet学说提出后，学说提出后，T及及B淋巴细胞迅速被发现。淋巴细胞迅速被发现。591962年
50、及年及1964年，年，Warner和和Szenberg发现切除鸡腔上囊，只影响发现切除鸡腔上囊，只影响Ab产生，产生，不影响移植排斥，从而证明不影响移植排斥，从而证明T及及B细胞分别负责细胞免疫及体液免疫。细胞分别负责细胞免疫及体液免疫。 1967年，年，Claman和和Mitchell等证明了等证明了T细胞及细胞及B细胞的协同作用，诱导细胞的协同作用，诱导B细胞细胞产生产生IgG类类Ab，从而解释了胸腺切除后从而解释了胸腺切除后Ab产生缺陷的原因。产生缺陷的原因。 随后，随后，Mitchison等证明等证明T-B细胞协同的原因是：细胞协同的原因是：T及及B细胞分别对同一抗原分细胞分别对同一抗
