1、成熟成熟B B细胞急性淋巴细胞白血病细胞急性淋巴细胞白血病的诊断与治疗的诊断与治疗成熟成熟B B细胞细胞ALLALL（ALL-LALL-L3 3）n 成熟B细胞ALL是一种少见（1-4%）类型的ALLn L3细胞形态n 表达成熟B细胞表面标志（sIg）：KAPPA，LAMDAn c-myc癌基因表达n WHO分型将ALL-L3和Burkitt淋巴瘤（BL）归为同一类，其与BL弥漫骨髓侵润难以区分n L3-ALL 骨髓细胞学特征n L3-ALL通常无显著髓外肿块，特别是腹部n L3-ALL主要表现为骨髓和外周血侵润，瘤细胞多50%n 约50-60%的L3-ALL可见肝脾肿大和/或轻重度淋巴结肿大
2、成熟成熟B B细胞细胞ALLALL（ALL-LALL-L3 3）临床特征临床特征n 主要见于儿童和青少年，成人患者少见n 成人患者中位年龄25-35岁，但约1/4患者50岁n 中枢神经系统（CNS）侵犯比例高n 发生率12% 17%n 精神症状常见，而其他淋巴瘤和急性白血病少见；n 可表现为其他颅神经麻痹，但CSF中并无瘤细胞发现n 约30%其他器官侵犯，包括纵膈、胃、腹部、骨骼和硬膜外n 血小板减少常见，贫血不常见；2/3白细胞计数增高，仅20% 50 109/L Burkitt淋巴瘤n 高度侵袭性淋巴瘤n 最初见于非洲儿童, 以后亦见于欧美和成人病例n 分为地方性、散发性和免疫缺陷相关性n
3、 组织分型：未分化型淋巴瘤、小无裂细胞性淋巴瘤、高度B细胞淋巴瘤和急性淋巴细胞白血病( L3型) 等Burkitt淋巴瘤n 地方型：在非洲儿童, 通常4 7岁, 男女之比为2:1, 累及颌骨和其他面部骨骼、肾、胃肠道、卵巢、乳腺和其他结外部位。EBV几乎在全部病例中发现n 散发型：发病与地域和气候无关。在美国和西欧其发病率占成人淋巴瘤的1% 2%、儿童淋巴瘤的40% 。腹部尤其回盲部是最常见的累及部位, 并可累及卵巢、肾、网膜、Waldeyerps环和其他部位。亦可表现为恶性胸膜渗出或腹水。EBV+ 见于15% 30% 的病例或更少n 免疫缺陷相关型：主要发生在H IV 感染的患者, 但亦可发
4、生在异基因移植的受体和先天性免疫缺陷的个体Burkitt淋巴瘤n 病理分型：经典型、伴浆细胞样分化型和非典型n 经典型：肿瘤细胞中等大小, 核圆, 核不比组织细胞的大, 有数个小的嗜碱性核仁, 胞浆量中等, Giemsa 或Wright染色富RNA胞浆, 呈深蓝色, 由于存在脂质, 可见多个空泡。分裂象多见, 并可见星空现象。n 浆细胞样的分化与免疫缺陷有关。与经典型相比, Burkitt淋巴瘤和伴浆细胞分化的Burkitt淋巴瘤两者瘤细胞有较大的多形核, 较显著核仁。此外, 浆细胞样变异型有单型的( monotypic)胞浆免疫球蛋白。n 不论亚型, Burkitt淋巴瘤表达单型的表面IgM
5、, 全B细胞抗原, 包括CD19、CD20、CD22和CD79a, 和复合表达CD10、Bc-l 6、CD43 和CD53。增殖分数几近100% ，, 肿瘤的倍增时间很短( 24 48h)。Burkitt lymphoma/leukaemia的流行病学的流行病学Br J Haematal, 2012,156(6): 730-7430-14岁15-19岁20岁Burkitt lymphoma/leulemia-病理形态和免疫表型病理形态和免疫表型n瘤细胞形态单一，大细胞，弥漫浸润瘤细胞形态单一，大细胞，弥漫浸润n核圆形、染色质细，核仁常见（可多达核圆形、染色质细，核仁常见（可多达5 5个）染色相
6、对个）染色相对清晰，核中等大小、居中，嗜碱性。胞质深嗜碱，常清晰，核中等大小、居中，嗜碱性。胞质深嗜碱，常伴有胞质空泡伴有胞质空泡 。印片中更易观察。印片中更易观察n细胞增值率高，核分裂像多见，且凋亡率高细胞增值率高，核分裂像多见，且凋亡率高n“满天星满天星(Starry-sky)(Starry-sky)”样改变，巨噬细胞吞噬凋亡样改变，巨噬细胞吞噬凋亡的肿瘤细胞所致的肿瘤细胞所致n阳性表达阳性表达sIgMsIgM、Bcl-6Bcl-6、CD19CD19、CD20CD20、CD22CD22、CD10CD10和和CD79a,CD79a,nCD3CD3、CD5CD5、CD23CD23、CD34CD
7、34和和TdTTdT为阴性，为阴性，一般不表达一般不表达Bcl-2Bcl-2和和MUM-1MUM-1n Ki-67 Ki-67指数指数95%95%L L1/L2/L3 ALL1/L2/L3 ALL的形态学差异的形态学差异 L1L3L2L3位于位于8q248q24位点的位点的c-mycc-myc基因重排基因重排 - t(8;14)(c-myc/IgH） - t(2;8)（c-myc/Ig- 链）链） - t(8;22）(c-myc/Ig- 链链)Burkitt lymphoma/leukemia:遗传学遗传学Genetics合并其他遗传学异常，合并其他遗传学异常，常见常见7q7q+ +预后不良预
8、后不良Br J Haematal, 2012,156(6): 730-743病毒感染在病毒感染在Burkitt lymphoma/leukemia的发病机制中具有重要作用的发病机制中具有重要作用nEBVEBV基因组基因组n 100%100%地方性地方性BLBLn25%-40%25%-40%免疫缺陷相关性免疫缺陷相关性BLBLn 30%30%散发性散发性BLBLBritish Journal of Haematology,2012,156(6): 709-718Burkitt lymphoma的诊断与鉴别的诊断与鉴别Br J Haematol，2011，154：770Application of
9、 the algorithm in 252 aggressive B-cell lymphomas. Diagnosis was resolved in 817%, 924% and 952% of cases at Phases 1, 2 and 3, respectively. Br J Haematol，2011，154：770Burkitt lymphoma的诊断与鉴别的诊断与鉴别Br J Haematol，2011，154：770Correlation of the initial morphological score with the final diagnostic score
10、. The figure demonstrates how the initial morphological score correlated with the final diagnostic score after immunohistochemistry and FISH analysis. The cases had however been evaluated independently by three experienced hematopathologists and the H&E sections had been prepared in Europe. BL, Burk
11、itt lymphoma; BLNE, BL not excluded; DLBCL, diffuse large B-cell lymphoma.传统传统ALL样策略治疗成人样策略治疗成人L3ALLn 疗效差；中位生存数月，几乎无治愈nCR率仅30-50%n多数患者早期复发，特别是CNS复发n部分患者治疗获得较好骨髓反应，但早期、快速进展CNSLn治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征，死亡率高n难治/复发患者耐药性高治疗治疗L3ALL/BL弥漫侵犯儿童患者弥漫侵犯儿童患者治疗策略的改变治疗策略的改变n 多个儿童治疗研究组尝试治疗策略的改变 （如St.Jude研究组，BFM ，法国SFOP/LMB
12、研究）n 高剂量、分次CTX,ID/HD-MTX/Ara-C,VM26/VP16+蒽环类+VCRn 早期CNSL预防和治疗（加强IT，甚至三联药物IT；颅脑照射）n 引入小剂量“预治疗”（CTX,VCR,Pred/Dex）n 明显提高了疗效n 约75%BL合并CNS侵犯或L3ALL儿童患者治愈n 诊断1年后无复发；无需维持治疗同样儿童方案治疗成人同样儿童方案治疗成人L3ALL提高疗效提高疗效成人成人L3ALL：SFOP/B-NHL研究研究SFOPSFOP89SFOP89、BFM90BFM90和和BNHL93BNHL93中，中，MTXMTX分别加量至分别加量至8g/m8g/m2 2、5g/m5g
13、/m2 2和和3g/m3g/m2 2lCR率：率：63%89%l5年生存率：年生存率：49%67%成人成人L3ALL：HyperCVAD/MAnCR率：率：73%，但，但5年生存仅年生存仅33%成人成人L3ALL： CLAGB 9251CLAGB 9251：nCR率：率：75%n5年年OS ：45%NCI 89-C-41方案：方案： CODOX-M / IVACMead GM, et al. Ann Oncol. 2002;13:1264NCI 89-C-41方案治疗方案治疗BL： 危险度分层危险度分层CODOX-M / IVACMead GM, et al. Ann Oncol. 2002;
14、13:1264对比对比CODOX-M / IVAC rituximab.Barnes J A et al. Ann Oncol 2011;annonc.mdq677利妥昔联合利妥昔联合HyperCVAD/MA治疗治疗BL：疗效提高：疗效提高R-HyperCVAD/MAR-HyperCVAD/MA可进一步提高疗效，特别对于老年患可进一步提高疗效，特别对于老年患者者！Thomas DA,et al.Cancer. 2006;106:1569-1580.ALL-L3的不良预后因素的不良预后因素n 一般状况差n 年龄n CNS侵犯？n SFOP86(MTX增量至8g/m2,Ara-C 3g/m2,颅脑
15、照射24Gy)克服对预后的不良影响n 其他髓外肿瘤？n WBC50109/Ln LDH增高n 合并其他遗传学异常，如7q+n P53突变未证实与不良预后相关小结小结n ALL-L3是成人ALL中少见亚型，与BL骨髓广泛侵润难以区分；n 瘤细胞高增殖活性，易于病程早期合并CNSLn 对化疗敏感，治疗初期易发生急性肿瘤溶解综合征n 治疗策略不同于其他ALL：n 小剂量“预治疗”n 短程、强烈化疗，无需维持治疗；多药联合包含高分次CTX、蒽环类、HD-MTX和Ara-C,或联合VP16/VM26n 早期、强烈CNSL预防和治疗n ASCT或Allo-SCT在CR1期不推荐；试验性用于极高危或难治/复发患者n 联合利妥昔单抗提高疗效n 目前约2/3患者治愈
