1、隐球菌的生物学特性隐球菌的生物学特性 及临床致病特点及临床致病特点李光辉李光辉复旦大学附属华山医院复旦大学附属华山医院这是什么这是什么? ?p隐球菌属包括隐球菌属包括1717个种和个种和7 7个变种，其中仅个变种，其中仅新型新型隐球隐球菌及其变种具有致病性菌及其变种具有致病性pKwong-chungKwong-chung将隐球菌分为两类将隐球菌分为两类p新型变种（血清型新型变种（血清型A A和和D D）p格特变种（血清型格特变种（血清型B B和和C C）p血清学分型为血清学分型为A A、B B、C C、D D四型四型p国内报道的致病血清型主要为国内报道的致病血清型主要为A A型，型，C C型缺
2、乏型缺乏隐球菌分型隐球菌分型我国隐球菌感染主要致病菌为新型隐球菌我国隐球菌感染主要致病菌为新型隐球菌Data on file. 引起人类感染的隐球菌主要是新生隐球菌和格特隐球菌 我国CHIENET研究在脑脊液中新型隐球菌分离率高达71%，为主要致病菌隐球菌直接镜检生物学特征隐球菌直接镜检生物学特征 圆形或卵圆形，菌体直径圆形或卵圆形，菌体直径2 215m15m，革兰染色阳性，革兰染色阳性 菌体外有宽厚荚膜，荚膜比菌体菌体外有宽厚荚膜，荚膜比菌体大大1 13 3倍，折光性强，一般不易倍，折光性强，一般不易染色，常用墨汁负染色法可见圆染色，常用墨汁负染色法可见圆形的菌体，外绕一较宽阔的空白形的菌体
3、，外绕一较宽阔的空白带带( (荚膜荚膜) ) 菌体常有出芽，但无真、假菌丝菌体常有出芽，但无真、假菌丝酵母菌对氟康唑和伏立康唑的敏感率（）酵母菌对氟康唑和伏立康唑的敏感率（）(20306(20306株株 中国中国 2001-2009)2001-2009)百分比（）12236株10802株3019株2654株330株272株154株130株3202株2887株355株297株1.白念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌对两药的敏感率差异不明显白念珠菌、热带念珠菌和近平滑念珠菌对两药的敏感率差异不明显2.光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隐球菌对伏立康唑敏感光滑念珠菌、克柔念珠菌、新型隐球菌对伏立康唑敏感*氟
4、康唑氟康唑 2001-2009； 伏立康唑伏立康唑 2001-2008流流行行病病学学隐球隐球菌存在于土壤和鸽粪中菌存在于土壤和鸽粪中在隐球菌感染的传播环节中，鸽粪是新型隐球菌在隐球菌感染的传播环节中，鸽粪是新型隐球菌临床感染的重要来源。临床感染的重要来源。 鸽子栖息多年的场所如旧房屋、塔楼等易于分离到此菌，鸽子栖息多年的场所如旧房屋、塔楼等易于分离到此菌，以后又发现酸碱度呈中性、干燥鸽粪有利于该菌的生长。以后又发现酸碱度呈中性、干燥鸽粪有利于该菌的生长。 此外，其他禽类如鸡、鹦鹉、云雀等的排泄物亦可分离此外，其他禽类如鸡、鹦鹉、云雀等的排泄物亦可分离出隐球菌出隐球菌 土壤的病原菌则是鸽粪等鸟
5、类排泄物污染所造成土壤的病原菌则是鸽粪等鸟类排泄物污染所造成隐球菌感染发病率高隐球菌感染发病率高u欧洲及美国欧洲及美国AIDSAIDS患者中发病率为患者中发病率为5%10%5%10%u非洲国家高达非洲国家高达26.5%45%26.5%45%Brouwer AE ,Lancet.2004,363(9423):1764-7隐球菌感染在成年患者、隐球菌感染在成年患者、HIV/AIDSHIV/AIDS患者中发生率更高患者中发生率更高发病率(例/100 000患者)Meiring ST, et al. AIDS. 2012；Yuchong C, et al. Mycopathologia. 2012 J
6、un;173(5-6):329-35. 2005年-2007年南非儿童、成人隐球菌感染监测结果1985年-2010年中国数据库有关隐球菌感染的综述汇总结果发病率(%)患者人数患者人数(例例)发病率发病率(例例/100 000患者患者)在非在非HIV/AIDSHIV/AIDS的患者中，隐球菌感染住的患者中，隐球菌感染住院率呈上升趋势院率呈上升趋势时间时间(年年)Eleni Galanis, et al. Emerging Infectious Diseases .2010;16(2):251-256HIV/AIDS患者住院率患者住院率非非HIV/AIDS患者住院率患者住院率HIV/AIDS患者患
7、者非非HIV/AIDS患者患者严重严重u隐球菌是一种严重危害人类健康的医学真菌隐球菌是一种严重危害人类健康的医学真菌u主要引起中枢神经系统、肺和皮肤感染主要引起中枢神经系统、肺和皮肤感染u目前，隐球菌感染的致病机制尚不清楚目前，隐球菌感染的致病机制尚不清楚隐球菌已是医学界关注的热点隐球菌已是医学界关注的热点u隐球菌与隐球菌病专题国际隐球菌与隐球菌病专题国际会议已召开会议已召开7 7届届u隐球菌相关的论文数量多，隐球菌相关的论文数量多，质量高质量高uScieneScieneNatureNatureu CellCellNEJMNEJMu全球学者称隐球菌为全球学者称隐球菌为“正在正在觉醒的巨人觉醒的
8、巨人”在我国，隐球菌感染以非在我国，隐球菌感染以非HIVHIV患者为主患者为主1. Kethireddy S, et al. Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):573-81. 2. Bicanic T, et al. Br Med Bull. 2004;72:99-118. 1. Kethireddy S, et al. Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):573-81. 2. Bicanic T, et al. Br Med Bull. 2004;72:99-118. 3. 3. 揭育胜等揭育胜等. . 广东医学广东医学. 2008;29(6
9、):888-891. 2008;29(6):888-891.较早发现艾滋病较早发现艾滋病的地区，隐球菌的地区，隐球菌的 发 病 率 约 为的 发 病 率 约 为5/105/10万万在在AIDSAIDS患者中感患者中感染率高达染率高达30% 30% 1,21,2隐脑发病以散发隐脑发病以散发、非、非AIDSAIDS人群为人群为主，起病常隐匿主，起病常隐匿，表现为慢性或亚表现为慢性或亚急性过程，初起急性过程，初起症状多不明显，症状多不明显，无特征性无特征性3 3新型隐球菌新型隐球菌隐球菌感染具有爆发性隐球菌感染具有爆发性有报道，在加拿大等地区有报道，在加拿大等地区正常人群及动物中频繁爆正常人群及动物
10、中频繁爆发隐球菌病，造成了较高发隐球菌病，造成了较高的死亡率，并沿西北太平的死亡率，并沿西北太平洋地区传播到哥伦比亚和洋地区传播到哥伦比亚和美国美国 Fraser JA. Nature,2005,437:13601364. l隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体，肺是感染的首发部位。人体，肺是感染的首发部位。l病变多局限于肺部，较少出现症状。病变多局限于肺部，较少出现症状。l有免疫受损的慢性病患者（如晚期恶性肿瘤、白有免疫受损的慢性病患者（如晚期恶性肿瘤、白血病、长期接受大剂量激素、广谱抗生素及抗癌血病、长期接受大剂量激素、广谱抗生素及抗癌药
11、等治疗），吸入真菌后在肺内形成病灶，可经药等治疗），吸入真菌后在肺内形成病灶，可经血行播散至全身，易侵入中枢神经系统。血行播散至全身，易侵入中枢神经系统。隐球菌主要累及隐球菌主要累及CNSCNS及肺部及肺部p肺部是隐球菌感染的首发部位肺部是隐球菌感染的首发部位p隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体，肺是感隐球菌感染多数是经呼吸道吸入隐球菌孢子进入人体，肺是感染的首发部位染的首发部位p免疫功能正常患者多隐匿起病，病变多局限于肺部，较少出现免疫功能正常患者多隐匿起病，病变多局限于肺部，较少出现症状症状p通常临床症状轻微，甚至表现为无症状肺部阴影，极易误诊通常临床症状轻微，甚至表现为无症状
12、肺部阴影，极易误诊16 Kethireddy S, et al. Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):573-81.感染途径：感染途径： 吸入空气中的孢子，此为主要途径；吸入空气中的孢子，此为主要途径； 创伤性皮肤接种；创伤性皮肤接种； 吃进带菌食物，经肠道播散全身引起感染吃进带菌食物，经肠道播散全身引起感染17p主要累及中枢神经系统及肺部主要累及中枢神经系统及肺部p仅新型隐球菌及其变种具有致病性仅新型隐球菌及其变种具有致病性 Kethireddy S, et al. Drug Metab Toxicol. 2007;3(4):573-81CNSCNS受累发病率受累发病
13、率死亡率死亡率隐球菌病隐球菌病67-84%67-84%1%1%侵袭性念珠菌病侵袭性念珠菌病3-64%3-64%11-67%11-67%侵袭性曲霉病侵袭性曲霉病4-6%4-6%80-90%80-90%隐球菌致病特点：主要累及隐球菌致病特点：主要累及CNSCNS及肺部及肺部吸入空气中的孢子吸入空气中的孢子为什么能在体内逃避免疫追杀的机理为什么能在体内逃避免疫追杀的机理 隐球菌胞膜上的多糖成分可以诱导巨噬细胞凋亡隐球菌胞膜上的多糖成分可以诱导巨噬细胞凋亡 在巨噬细胞内包膜膨胀：酸溶解、氧化反应、吞噬作用在巨噬细胞内包膜膨胀：酸溶解、氧化反应、吞噬作用 包膜酸性葡萄糖多聚糖直接抑制包膜酸性葡萄糖多聚糖
14、直接抑制T T细胞功能细胞功能 吞噬小体外排，逃避免疫和扩散吞噬小体外排，逃避免疫和扩散易侵犯中枢神经系统易侵犯中枢神经系统的原因：的原因： 脑脊液中缺乏抗体；脑脊液中缺乏抗体； 脑脊液中缺乏补体激活系统；脑脊液中缺乏补体激活系统； 脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长脑脊液中的多巴胺有利于隐球菌生长原因分析：原因分析：吸入空气中的孢子为主要途径吸入空气中的孢子为主要途径SO,SO,主要常常中枢神经系统，一般源自肺部播散主要常常中枢神经系统，一般源自肺部播散隐球菌感染常常累及隐球菌感染常常累及CNSCNS：原因分析：原因分析隐球菌感染的宿主因素隐球菌感染的宿主因素-免疫缺陷免疫缺陷 隐球菌为条件致
15、病菌，主要是通过呼吸道吸入其病原体而发病隐球菌为条件致病菌，主要是通过呼吸道吸入其病原体而发病 免疫功能正常人群吸入但是并未导致隐球菌感染，常表现为无症状携带免疫功能正常人群吸入但是并未导致隐球菌感染，常表现为无症状携带 显性感染主要发生于显性感染主要发生于免疫力低下的患者尤其是免疫力低下的患者尤其是T T 细胞功能缺陷患者细胞功能缺陷患者 与隐球菌病有关的免疫能力低下的疾病逐渐增多，主要包括：与隐球菌病有关的免疫能力低下的疾病逐渐增多，主要包括： 艾滋病艾滋病 组织器官移植组织器官移植 血液肿瘤血液肿瘤 肉瘤样病肉瘤样病 特发性特发性CD4 + T CD4 + T 淋巴细胞减少症淋巴细胞减少
16、症 高高IgMIgM 综合征等综合征等李平李平,等等.中国真菌学杂志中国真菌学杂志. 2011;6(3):186-189 肺肺隐隐球球菌菌病病的的临临床床特特点点 在在非非免免疫疫损损害害宿宿主主相相当当常常见见（与与国国外外文文献献不不同）同） 症症状状表表现现有有很很大大不不定定性性（从从无无症症状状到到呼呼吸吸衰衰竭竭) ) 影影像像学学上上特特别别要要注注意意与与肿肿瘤瘤和和其其他他感感染染相相鉴鉴别别肺隐球菌病的临床表现肺隐球菌病的临床表现 症状和体征症状和体征 发热、咳嗽、以干咳为主或有少量痰液；可有胸痛和气发热、咳嗽、以干咳为主或有少量痰液；可有胸痛和气急；其它症状包括少量咯血、
17、盗汗、乏力和体重减轻。急；其它症状包括少量咯血、盗汗、乏力和体重减轻。 根据患者免疫状态的不同，可形成两种表现。根据患者免疫状态的不同，可形成两种表现。 无症状者：见于免疫机制健全者，组织学上表现为肉无症状者：见于免疫机制健全者，组织学上表现为肉芽肿病变芽肿病变 重症患者：显著气急和低氧血症，并常伴有基础疾病重症患者：显著气急和低氧血症，并常伴有基础疾病和免疫抑制状态；和免疫抑制状态；X X线显示弥散性病变；组织学仅见线显示弥散性病变；组织学仅见少数炎症细胞，但可见有大量病原菌。少数炎症细胞，但可见有大量病原菌。 肺隐球菌病的临床特点肺隐球菌病的临床特点- -症状表现有很大不症状表现有很大不定
18、性定性有表现为肺部结节影有表现为肺部结节影, ,而无任何症状而无任何症状, ,体检发现体检发现, ,有时误诊为肺有时误诊为肺TBTB或肺或肺MTMT有些有轻咳、痰血、发热、胸痛等有些有轻咳、痰血、发热、胸痛等 少数呈急性肺炎表现，有高热、气急、低氧少数呈急性肺炎表现，有高热、气急、低氧血症，可导致急性呼吸衰竭血症，可导致急性呼吸衰竭Wei-Chou Chang etal Pulmonary Cryptococcosis ：Comparison of Clinical and Radiographic Characteristics in Immunocompetent and Immunoco
19、mpromised Patients Chest 2006;129;333-340 肺隐球菌病的临床特点肺隐球菌病的临床特点- -症状表现有很大不症状表现有很大不定性定性免疫受损者多起病症状明显，病灶易播散，免疫受损者多起病症状明显，病灶易播散，除中枢神经系统外还可由血行至骨、皮肤及除中枢神经系统外还可由血行至骨、皮肤及其他部位，病程可急性进展，部分患者甚至其他部位，病程可急性进展，部分患者甚至发生呼吸衰竭，予积极治疗后病死率仍高；发生呼吸衰竭，予积极治疗后病死率仍高；而免疫健全者常在体检或其他疾病随访中发而免疫健全者常在体检或其他疾病随访中发现肺部局限病灶，症状隐匿或缺乏特征，易现肺部局限病
20、灶，症状隐匿或缺乏特征，易漏诊或误诊漏诊或误诊 Vilchez RA, etal.Cryptococcosis in organ transplant recipients: an overview.Am J Transplant，2002，2:575-580. 肺隐球菌病肺隐球菌病- -影像学影像学 Lindell RM, et Radiology，2005，236:326-331. p最最常常见见征征象象: :p单单发发或或多多发发结结节节或或肿肿块块p其其他他征征象象: :p气气腔腔实实变变（主主要要见见于于免免疫疫抑抑制制患患者）者）p空空洞洞形形成成（好好发发于于年年轻轻成成人人和和
21、免免疫疫抑抑制制者）者）p肺肺门门淋淋巴巴结结增增大大（主主要要见见于于免免疫疫抑抑制制患患者）者）p弥弥漫漫性性网网织织小小结结节节状状或或毛毛玻玻璃璃样样阴阴影影（见见于于免免疫疫抑抑制制患患者）者）578578例肺隐球菌病患者肺部影像学病灶例肺隐球菌病患者肺部影像学病灶类型类型病灶类型病灶类型病例数（例）病例数（例）构成比（构成比（%）肿块、结节影肿块、结节影43443475.075.0片状浸润影片状浸润影10810818.718.7弥漫混合病变弥漫混合病变34345.95.9其他其他2 20.40.4临床类型临床类型无症状型：仅在无症状型：仅在X X线检查时偶然发现。见于免疫机线检查时
22、偶然发现。见于免疫机制健全者。制健全者。慢性型：起病隐匿，症状类似肺结核，很少阳性体慢性型：起病隐匿，症状类似肺结核，很少阳性体征。征。急性型：表现为急性肺炎，可迅速进展导致呼吸衰急性型：表现为急性肺炎，可迅速进展导致呼吸衰竭，多见于竭，多见于AIDSAIDS和其他原因所致严重免疫抑制患和其他原因所致严重免疫抑制患者。者。播散型：肺炎伴肺外感染，除中枢神经系统外，还播散型：肺炎伴肺外感染，除中枢神经系统外，还可以播散至骨骼、皮肤、前列腺或其他部位，在严可以播散至骨骼、皮肤、前列腺或其他部位，在严重免疫抑制患者可以出现隐球菌血症重免疫抑制患者可以出现隐球菌血症 C CNNS S隐隐球球菌菌病病
23、脑脑膜膜炎：炎：最最为为常常见见 脑脑膜膜脑脑炎炎 脑脑脓脓肿肿 脑脑或或脊脊髓髓的的肉肉芽芽肿肿临床表现临床表现症状症状例数例数有效病例有效病例%头痛头痛20820823423488.89%88.89%发热发热16616670.94%70.94%恶心、呕吐恶心、呕吐16316369.66%69.66%视物模糊视物模糊23239.82%9.82%咳嗽咳嗽15156.41%6.41%抽搐抽搐14145.98%5.98%昏迷昏迷12125.13%5.13%视物成双视物成双10104.27%4.27%神志异常神志异常6 62.56%2.56%精神症状精神症状6 62.56%2.56%脑疝脑疝3 31
24、.28%1.28%其它其它基础疾病基础疾病例数例数有效例数有效例数%结核结核15151811818.29%8.29%肾病肾病14147.73%7.73%SLESLE8 84.42%4.42%肝炎肝炎7 73.87%3.87%DMDM5 52.76%2.76%长期用激素长期用激素3 31.66%1.66%肝硬化肝硬化3 31.66%1.66%AIDSAIDS2 21.1%1.1%矽肺矽肺2 21.1%1.1%未提及基础病未提及基础病11211261.88%61.88%禽鸟接触史禽鸟接触史494916616629.52%29.52%基础疾病基础疾病误诊疾病误诊疾病误诊疾病误诊疾病结核性脑膜炎（结核
25、性脑膜炎（30.35%30.35%）脑寄生虫病脑寄生虫病病毒性脑炎（病毒性脑炎（20.54%20.54%）疟疾疟疾感冒（感冒（15.18%15.18%）嗜酸性粒细胞增多症嗜酸性粒细胞增多症肺部感染肺部感染葡萄球菌脓肿葡萄球菌脓肿化脓性脑膜炎化脓性脑膜炎播散性脑脊髓炎播散性脑脊髓炎血管神经性头痛血管神经性头痛原发性淋巴瘤原发性淋巴瘤颈椎病颈椎病肾性脑病肾性脑病神经症神经症癫痫癫痫脊髓肿瘤脊髓肿瘤偏头痛偏头痛SLESLE急性淋巴细胞白血病急性淋巴细胞白血病脑血栓脑血栓小脑肿瘤小脑肿瘤脑动脉硬化脑动脉硬化肺癌肺癌高血压病高血压病待查待查误诊疾病误诊疾病临床检测及注意事项临床检测及注意事项隐球菌抗原实
26、验：隐球菌抗原实验：J脑脊液脑脊液92%92%，血液，血液75%75%，类风湿因子致假阳性，类风湿因子致假阳性J1:41:4或或1:81:8提示感染。提示感染。J结合临床解释结合临床解释JHIV-HIV-的病人治疗后抗原滴度反应疗效的病人治疗后抗原滴度反应疗效J涂片：涂片： 3-5ml3-5ml，离心，染色，离心，染色培养：培养： 致病菌致病菌2525和和3737均生长，均生长，2-52-5天天, ,非致病非致病 3737不生长。不生长。脑脊液脑脊液83%83%，血，血8%8%u首诊误诊率：首诊误诊率：80%80%u死亡率：死亡率：25%65%25%65%u未经治疗病人的死亡率：未经治疗病人的
27、死亡率：100%100%u致残率：致残率：50%50%（失明和失聪）（失明和失聪）u全球死亡人数：全球死亡人数： 6060万万/ /年年Lin X , Nature. 2005 ,434:1017-21. 感染类型感染类型/ /病原菌病原菌/ /感染部位感染部位抗菌药物选择抗菌药物选择说明说明首选药物首选药物替代药物替代药物隐球菌隐球菌非脑膜炎隐球菌病非脑膜炎隐球菌病器官移植受者和接受其它免疫抑制剂者危险性为57%氟康唑氟康唑 400mg/d IV或po治疗8周至6个月病情严重者：两性霉素两性霉素B 0.50.8mg/kg/d IV缓解后改为氟康氟康唑唑 400mg po qd治疗8-10周伊
28、曲康唑伊曲康唑口服混悬液200400mg qd 治疗6-12个月或两性霉素两性霉素B 0.3 mg/kg/d IV+氟胞嘧氟胞嘧啶啶37.5mg/kg po qid 治疗6周单独使用氟康唑治疗单独使用氟康唑治疗脑膜炎和非脑膜炎型脑膜炎和非脑膜炎型的患者的患者90%有效有效隐球菌性脑膜炎（非隐球菌性脑膜炎（非AIDS患者）患者）两性霉素两性霉素B 0.5-0.8 mg/kg/d IV+氟胞嘧啶氟胞嘧啶37.5mg/kg po qid 治疗至退热及培养阴性（约6周），停用并更换为氟康唑氟康唑 200mg po qd或氟康唑氟康唑400mg/d IV治疗8-10周（轻症患者）有建议氟康唑治疗2年以降
29、低复发率；有建议两性霉素B与氟康唑合用作为初始治疗隐球菌血症和隐球菌血症和/或脑膜炎或脑膜炎（AIDS患者）患者）两性霉素两性霉素B 0.7 mg/kg/d IV+氟胞嘧啶氟胞嘧啶25mg/kg po qid治疗2周或脂质体两性霉素B 4mg/kg/d +氟胞嘧啶25mg/kg po qid治疗2周，随后进行巩固治疗：病情较轻者，氟康唑氟康唑400-800mg/d IV或po或氟康唑400-800mg/d IV或po+氟胞嘧啶25mg/kg po qid治疗4-6周，随后进行巩固治疗：其它唑类药物疗效无其它唑类药物疗效无法确定法确定，一项研究显示泊沙康唑治疗隐球菌性脑膜炎成功率48%（14/2
30、9）；伏立伏立康唑对隐球菌病可能康唑对隐球菌病可能也有效也有效巩固治疗：氟康唑巩固治疗：氟康唑400mg po qd 治疗10周或直至脑脊液培养阴性，随后进行抑制治疗抑制治疗（慢性维持疗法）抑制治疗（慢性维持疗法）氟康唑氟康唑200mg po qd （若CD4计数大于100且抗逆转录病毒治疗有效，有些学者认为可停止抗真菌治疗抑制治疗（慢性维持疗法）抑制治疗（慢性维持疗法）伊曲康唑伊曲康唑200mg po q12h（氟康唑无效或不耐受）伏立康唑暂无数据伊曲康唑疗效较氟康伊曲康唑疗效较氟康唑差，复发率更高唑差，复发率更高（23% vs 4%），不），不推荐使用推荐使用伏立康唑和氟康伏立康唑和氟康唑都能通过血脑唑都能通过血脑屏障，但伏立康屏障，但伏立康唑中枢感染治疗唑中枢感染治疗（曲霉菌和隐球（曲霉菌和隐球菌）无适应症，菌）无适应症，供临床专家自行供临床专家自行判定。判定。请各位专家在请各位专家在指南说明中观指南说明中观察伊曲康唑疗察伊曲康唑疗效，不做赘述效，不做赘述。氟康唑（大氟康唑（大扶康）在中扶康）在中枢隐球菌的枢隐球菌的疗效被指南疗效被指南推荐推荐常见真菌感染的治疗常见真菌感染的治疗 - 抗抗微生物药物的选择微生物药物的选择 谢 谢！
