1、肺癌精准治疗诊疗策略及实践精准医学时代的到来 2015年1月30日：美国奥巴马总统在国情咨文中正式宣布将“精准医学计划”项目列为国策 2015年2月26日：美国学者Collins 和Varmus在New England Journal of Medicine 杂志发表题为“精准医学新计划”的文章， “精准医学”项目的： 短期目标是为癌症治疗找到更多更好的治疗手段 长期目标则是为实现多种疾病的个性化治疗提供有价值的信息 精准医学的定义：应用现代遗传技术、分子影像技术、生物信息技术，结合患者生活环境和临床数据，实现精准的疾病分类及诊断，制定具有个性化的疾病预防和治疗方案詹启敏. 中华神经创伤外科电
2、子杂志 2015; 1(5):1-3.肺癌精准医学从IPASS研究开始Reck M, et al. Expert Rev. Anticancer Ther 2010; 10(6):955-965.048121620240.00.20.40.60.81.0吉非替尼 EGFR M+ (n=132)吉非替尼 EGFR M- (n=91)卡铂紫杉醇 EGFR M+ (n=129)卡铂紫杉醇 EGFR M- (n=85)PFS概率EGFR M+ HR (95% CI) 0.48 (0.36, 0.64), p0.0001EGFR M- HR (95% CI) 2.85 (2.05, 3.98), p0.
3、0001亚组与治疗交互检验 p0.0001随机后时间 (月)十项随机III期临床研究验证了TKI的卓越疗效研究治疗患者例数中位PFS(月)中位OS(月)RR(%)IPASS吉非替尼 vs. 卡铂-紫杉醇132 vs. 1299.5 vs. 6.321.6 vs. 21.971.2 vs. 47.3WJTOG3405吉非替尼 vs. 顺铂-多西他赛86 vs. 869.2 vs. 6.336 vs. 3962.1 vs. 32.2NEJ002吉非替尼 vs. 卡铂-紫杉醇114 vs. 11410.8 vs. 5.427.7 vs. 26.673.7 vs. 30.7OPTIMAL厄洛替尼 vs
4、. 卡铂-吉西他滨82 vs. 7213.1 vs. 4.622.7 vs. 28.983 vs. 36First-Signal吉非替尼 vs. 顺铂-吉西他滨26 vs. 168.0 vs. 6.327.2 vs. 25.684.6 vs. 37.5EURTAC厄洛替尼 vs. 顺铂-多西他赛/吉西他滨86 vs. 879.7 vs. 5.219.3 vs. 19.558 vs. 15LUX-Lung 3阿法替尼 vs. 顺铂-培美曲塞230 vs. 11511.1 vs. 6.931.6 vs. 28.256 vs. 23LUX-Lung 6阿法替尼 vs. 顺铂-吉西他滨242 vs.
5、12211.0 vs. 5.623.6 vs. 23.566.9 vs. 23ENSURE厄洛替尼 vs. 顺铂-吉西他滨110 vs. 10711.0 vs. 5.526.3 vs. 25.562.7 vs. 33.6CONVINCE埃克替尼 vs. 培美曲塞-顺铂148 vs. 137296d vs.219d未报告64.8 vs. 33.8Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.Wu YL, et al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract
6、 9041.随着靶点选择的精确，TKI 带来的生存获益越来越显著1. Schiller JH, et al. N Engl J Med 2002; 346(2):92-98. 2. Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol 2008; 26(21):3543-3551.3. Fukuoka M, et al. J Clin Oncol 2011; 29:2866-2874. 4. Inoue A, et al. Ann Oncol 2013; 24:54-59. 5. Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-18
7、6. 36ECOG1594含铂两药化疗(N=1207)1JMDB顺铂/培美曲塞(N=618)2IPASS卡铂/紫杉醇(N=608)3NEJ002吉非替尼EGFR基因敏感突变患者(N=114)4WJTOG3405吉非替尼EGFR基因敏感突变患者(N=86)58.011.821.927.705101520253035未经选择人群选择性人群突变人群非鳞癌患者腺癌、不吸烟患者40月对于EGFR突变阳性患者，TKI的生存贡献要高于传统化疗Zhou C, et al. Ann Oncol 2015; 26:1877-1883.仅接受EGFR-TKI (n=31)仅接受化疗(n=20)接受EGFR-TKI+
8、化疗(n=99)Log-rank P0.0001HR(95%Cl)仅EGFR-TKI vs EGFR-TKI+化疗：1.69(1.08-2.66)化疗vsEGFR-TKI+化疗:2.97 (1.74-5.0)0510152025020406080100OS(%)时间 (月)303540455055从化疗到TKI治疗，患者生活质量的改善有目共睹精准医学时代的肺癌诊疗策略究竟如何？ 精准医学时代肺癌治疗的策略：1. 所有患者，常规检测2. 突变患者，靶向先行3. 复治患者，不能错失策略一：所有患者，常规检测明确靶点是肺癌精准医学的基础EGFR依然是亚裔腺癌最常见的驱动基因EGFR 40.3%其他
9、26.9%ALK, 7.7%KARS, 7.1%PTEN, 7.0%c-MET, 4.5%PIK3CA, 4.2%BRAF, 2.3%中国 (n=354)EGFR35%其他46%EML4-ALK5%KRAS8%PTEN0%MET扩增2%PIK3CA3%BRAF1%日本 (n=411)An SJ, et al. PLoS One. 2012;7(6):e40109.Serizawa M, et al. Cancer 2014; 120(10):1471-1481.驱动基因检测带来的临床获益结论： 伴有已确定驱动突变的患者中，接受靶向治疗者的生存时间较未接受靶向治疗者明显延长 多重基因组检测有助于
10、临床医生选择适当的患者进行靶向治疗和入组靶向治疗临床研究Kris MG, et al. JAMA 2014; 311(19):1998-2006.LCMC 1.0: 数据完整患者的生存随访(n=938)01234500.20.40.60.81.0生存率Log-rank P0.001时间 (年)无驱动基因 (n=360)2.08年有驱动基因无靶向治疗 (n=318)2.38年有驱动基因有靶向治疗 (n=260)3.49年为了明确驱动基因以指导临床多部指南均强调治疗前的基因检测晚期非鳞癌的NSCLC患者应进行EGFR突变检测；除了从不吸烟或者很少吸烟的鳞癌患者(每年15包)外，已确诊鳞癌患者不推荐
11、进行EGFR检测欧洲临床肿瘤协会(ESMO)指南美国国立综合癌症网络(NCCN)指南腺癌、大细胞癌、NOS (not otherwise specified，即组织学类型无法确定) 等NSCLC应进行EGFR突变检测；非吸烟、小活检标本或混合型组织学类型的鳞癌患者也可考虑进行EGFR突变检测；可采用多种方法进行检测中国非小细胞肺癌EGFR突变检测专家共识所有肺腺癌患者(或者混合腺癌成分的肺癌)，不考虑性别，种族和吸烟情况的特征，都应进行EGFR检测NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2016.Reck M, et al. A
12、nn Oncol 2014; 25(Suppl 3):iii27-iii39. 中国非小细胞肺癌患者表皮生长因子受体基因突变检测专家组. 中华病理学杂志 2016; 45(4):217-220.中国EGFR突变检测现状Yatabe Y, et al. J Thorac Oncol 2015; 10(3):438-445.新诊断患者数接受EGFR突变检测患者数检测率(%)95%Cl (%)下限上限全组12086220718.317.619男性8438128315.214.516女性364892425.323.926.8腺癌5460165230.329.131.5其他形态学类型661553087.
13、48.7鳞癌36043399.48.510.4EGFR基因突变检测目前存在的问题临床上约10-15%的患者无法获得组织标本。一代TKI耐药后的二次活检困难较大，难以通过二次活检实时监控耐药进展情况。1.2.Chouaid C, et al. Lung Cancer 2014; 86(2):170-173.Douillard JY, et al. Br J Cancer 2014; 110(1):55-62.ctDNA血液检测可作为组织检测的有效补充Santarpia M, et al. Biomark Med 2016; 10(4):417-430.非小细胞肺癌血液EGFR基因突变检测中国专家
14、共识制订专家组. 中华医学杂志 2015; 95(46):3721-3726. 避免复杂、疼痛且昂贵的操作 整个基因全景状态的代表性更广泛(包括原发灶和多个转移灶) 可反复多次获取，实现实时 动态监测，提高全程管理水平便于获取实时监测IFUM研究：血液检测阳性可以指导TKI用药IFUM(吉非替尼后续评估)研究中，血液与配对组织不同EGFR突变状态患者ORR的一致，19外显子缺失患者PFS也一致(10.3月 vs 9.6月)Douillard JY, et al. J Thorac Oncol 2014; 9:1345-1353.69.876.972.582.263.66502040608010
15、0所有突变19缺失L858R突变ORR(%)9.710.29.610.39.29.49.69.81010.210.4组织血液所有突变类型 19缺失 PFS (月)组织血液ctDNA检测EGFR突变阳性可用于指导EGFR-TKI治疗小结(一) 所有中国NSCLC患者均应在治疗前进行EGFR突变筛查， 明确突变状态后再进行临床治疗 在无法取得组织标本时， 血液检测可作为可靠的补充策略二：突变患者，靶向先行从PFS和缓解率看，十项随机研究奠定了TKI在EGFR基因突变阳性患者中一线治疗的地位研究治疗患者例数中位PFS(月)RR(%)IPASS吉非替尼 vs. 卡铂-紫杉醇132 vs. 1299.5
16、 vs. 6.371.2 vs. 47.3WJTOG3405吉非替尼 vs. 顺铂-多西他赛86 vs. 869.2 vs. 6.362.1 vs. 32.2NEJ002吉非替尼 vs. 卡铂-紫杉醇114 vs. 11410.8 vs. 5.473.7 vs. 30.7OPTIMAL厄洛替尼 vs. 卡铂-吉西他滨82 vs. 7213.1 vs. 4.683 vs. 36First-Signal吉非替尼 vs.顺铂-吉西他滨26 vs. 168.0 vs. 6.384.6 vs. 37.5EURTAC厄洛替尼 vs. 顺铂-多西他赛/吉西他滨86 vs. 879.7 vs. 5.258 v
17、s. 15LUX-Lung 3阿法替尼 vs. 顺铂-培美曲塞230 vs. 11511.1 vs. 6.956 vs. 23LUX-Lung 6阿法替尼 vs. 顺铂-吉西他滨242 vs. 12211.0 vs. 5.666.9 vs. 23ENSURE厄洛替尼 vs. 顺铂-吉西他滨110 vs. 10711.0 vs. 5.562.7 vs. 33.6CONVINCE埃克替尼 vs. 培美曲塞-顺铂148 vs. 137296d vs.219d64.8 vs. 33.8Zhou C, Yao LD. J Thorac Oncol 2016; 11(2):174-186.Wu YL, e
18、t al. Ann Oncol 2015; 26:1883-1889.Shi YK, et al. 2016 ASCO Abstract 9041.TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存约70%约30%10-11个月5-6个月对于EGFR突变阳性患者，TKI在缓解率及PFS上显著优于化疗13.6个月吉非替尼上市前后日本EGFR突变患者OS10080604020012024364860时间 (月)生存概率 (%)吉非替尼上市后 (n=78)吉非替尼上市前 (n=58)P0.00127.213.6为了评估EGFR突变对晚期NSCLC患者生存获益的预测，该研究对吉非替尼上市前后136位日本EGFR突变
19、患者OS进行了回顾分析Takano T, et al. J Clin Oncol 2008; 26:5589-5595.TKI可显著延长EGFR突变阳性NSCLC患者总生存首先应保证不错失最有效的治疗手段Gridelli C, et al. Lung Cancer 2011; 71:249-257.EGFR 基因敏感突变的NSCLC患者 死亡死亡死亡死亡患者只接受了一线的治疗一线EGFR-TKI二线化疗(3线)一线化疗二线EGFR TKI一线 EGFR TKIABCD理论生存期进展进展进展进展进展进展快速进展(3线)一线化疗快速进展TKI一线使用与二线使用没有差异吗？Rosell R, et
20、al. N Engl J Med 2009; 361(10):958-967.18位患者在等待过程中去世2105例患者检测EGFR突变350例EGFR突变296例厄洛替尼治疗217例厄洛替尼54例由于患者数据不全，不符合厄洛替尼治疗的资格79例不接受厄洛替尼 38例现状分析后开始厄洛替尼治疗 18例在等待治疗中死亡 23例由于患者或医生的决定不 接受厄洛替尼1.00.80.60.40.20.0012243648时间 (月)OS (%)一线 n=111：中位28个月二线 n=104：中位27个月P=0.67NEJ002研究显示对于EGFR基因敏感突变患者，一线与二线治疗的缓解率73.730.75
21、8.528.8020406080易瑞沙卡铂/紫杉醇客观缓解率 (%)一线二线一线二线Maemondo M, et al. N Engl J Med 2010; 362:2380-2388.四大临床研究证实克唑替尼治疗ALK阳性NSCLC的疗效一线优于二线疗效参数二线研究PROFILE10011(N=149)二线研究PROFILE 10052(N=261)二线研究PROFILE 10073(N=350)ORR (%)60.8%53%65%中位PFS(月)9.78.57.7中位OS(月)未达到1年OS: 74.8%未达到1年OS: 61%20.3一线研究PROFILE 10144(N=343)74
22、%10.9未达到1年OS: 84%1. Camidge DR, et al. Lancet Oncol 2012; 13:1011-1019. 2. Frampton JE. Drugs 2013; 73(18):2031-2051.3. Shaw AT, et al. N Engl J Med 2013; 368:2385-2394. 4. Solomon BJ, et al. N Engl J Med 2014; 371:2167-2177.LUX-Lung 3 & LUX-Lung 6 研究设计 IIIB/IV期肺腺癌 肿瘤组织EGFR突变 既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制
23、剂 ECOG PS 0或1阿法替尼40mg/d POLUX-Lung3：顺铂+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+吉西他滨，最多6周期主要终点：PFS (独立评估)次要终点：ORR, DCR, OS, 患者自述结果, 安全性分层因素：EGFR突变类型 (Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔RYang JC, et al. Lancet Oncol 2015; 16(2):141-151.LUX-Lung 3&6合并分析显示，TKI治疗组总生存显著优于化疗组Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015; 16(2):141-1
24、51.阿法替尼(n=419)化疗(n=212)中位时间,月(95%Cl)HR (95%Cl)P值27.3 (24.2-31.0)24.3 (20.6-27.0)0.81 (0.66-0.99)0.0370918273645020406080100OS (%)时间 (月)6152433423122130395148合并分析分析原因可能是由于LUX-Lung 3&6后续治疗更为均衡Lux-LUNG 3Lux-LUNG 6AF (n=203)PC (n=104)AF (n=216)GC (n=108)中止治疗, N (%)184 (100)104 (100)194 (100)108 (100) 后续
25、全身治疗 (%)78856365 化疗 (%)71475927 EGFR-TKI (%)44752656 厄洛替尼33421120 吉非替尼15421036 阿法替尼17- AZD929111- Dacomitinib-1- 埃克替尼-63 联合EGFR-TKI3933 其他全身治疗* (%)3234 放疗 (%)172020*包括研究性药物，单克隆抗体，不以EGFR为靶点的蛋白激酶抑制剂等Yang JC, et al. 2014 ASCO Abstract 8004.进一步分析显示，19DEL组与21L585R组存在OS差异Yang JC, et al. Lancet Oncol 2015;
26、 16(2):141-151.Del19L858R2006040100800 3 6 9 1215182124273033363942454851时间 (月)OS (%)阿法替尼化疗阿法替尼(n=236)化疗(n=119)中位时间,月(95%Cl)HR (95%Cl)P值31.7(28.1-35.1)0.59 (0.45-0.77)0.000120.7(16.3-25.6)2006040100800 3 6 9 1215182124273033363942454851时间 (月)OS (%)阿法替尼化疗阿法替尼 (n=183)化疗(n=93)中位时间,月(95%Cl)HR (95%Cl)P值2
27、2.1(19.6-25.4)1.25 (0.92-1.71)0.1626.9(23.2-31.7)荟萃分析：Del19 与 L858R患者PFS与OS风险分析 PFSOSL858RHR=0.4595%CI:0.35-0.58P0.0000119 DelHR=0.2795%CI:0.21-0.35P0.00001L858RHR=1.1595%CI:0.95-1.39P=0.1719 DelHR=0.7295%CI:0.60-0.88P化疗EGFR-TKI化疗EGFR-TKI化疗EGFR-TKI化疗Kuan FC, et al. Br J Cancer 2015; 113(10):1519-152
28、8.NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2016.对于明确的突变阳性患者 (包括19DEL及L858R)均推荐EGFR-TKI作为一线治疗小结 (二) 对于明确的EGFR基因突变阳性患者， TKI 疗效显著优于传统化疗 按照最佳治疗优先原则，突变患者一线应给予TKI治疗 不同突变位点TKI治疗可能存在差异，就现阶段证据而言， 无论19Del突变还是21L858R突变均推荐EGFR-TKI作为一线治疗策略三：复治患者，不能错失现阶段中国检测率的提升是重中之重Yatabe Y, et al. J Thorac Oncol 201
29、5; 10(3):438-445 & Appendix.中国EGFR基因突变检测率的提高迫在眉睫！新诊断患者数接受EGFR突变检测患者数检测率(%)全组12086220718.3男性8438128315.2女性364892425.3腺癌5460165230.3其他形态学类型66155308鳞癌36043399.450.247.222.252.362.153.864.2020406080100中国中国香港印度菲律宾中国台湾泰国越南系列1372/74176/16116/7234/65108/17463/11777/120国家/地区p0.001n=EGFR突变阳性患者 (%)PIONEER研究显示中
30、国腺癌患者EGFR基因突变率超过50%Shi Y, et al. J Thorac Oncol 2014; 9(2):154-162.INTEREST研究，EGFR基因突变患者吉非替尼较化疗显著延长无进展生存期100806040200816243240无进展生存概率 (%)时间 (月)多西他赛(n=19)：中位4.1个月吉非替尼 (n=19)：中位7.0个月HR=0.1695%CI: 0.05-0.49P=0.001Douillard JY, et al. J Clin Oncol 2010; 28:744-752.荟萃分析显示，亚裔复治突变患者中吉非替尼较二线化疗显著降低72%的疾病进展风险
31、10项研究随机对照研究，3825例患者，其中三项研究提供了EGFR突变阳性患者的PFS数据，共150例Li N, et al. PLoS One 2014; 9(7):e102777.OSINTEREST 2008TITAN 2012小计 (l-squared=0.0%,p=0.767)0.83 (0.41,1.67)1.19 (0.12,11.49)0.86 (0.44，1.68)研究PFSINTEREST 2008TITAN 2012KCSG-LU08-01 2012小计 (l-squared=4.1%,p=0.352)0.16 (0.05,0.49)0.71 (0.13,3.97)0.3
32、0 (0.13,0.72)0.28 (0.15,0.53)HR (95% Cl)10.0520EGFR-TKI更好化疗更好EGFR突变阴性和未明患者： 一线不推荐TKI治疗EGFR突变未知腺癌患者：一定不可错失二线TKI治疗机会NCCN Guidelines Non-Small Cell Lung Cancer Version 4.2016.小结 (三) 目前提升我国EGFR基因突变检测率迫在眉睫 对于实在无法明确突变状态的患者，特别是腺癌患者，在后续治疗中千万不可错失TKI治疗的机会 中国复治腺癌患者推荐进行TKI的治疗总结 我们从一个“化疗+靶向治疗”的时代进入到了“靶向治疗+化疗”的精准时代 精准医学时代肺癌治疗的策略：1. 所有患者，常规检测2. 突变患者，靶向先行3. 复治患者，不能错失谢 谢！
