1、慢性肺曲霉病诊疗指南要点解读人体与曲霉的互相作用免疫反应病原体The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Thorax 2015, 270.急性/亚急性侵袭慢性变应性肺曲霉病的分类The clinical spectrum of pulmonary aspergillosis. Thorax 2015, 270.Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):45-68Clin Infect Dis. 2016 Aug;63(4):e1-e60Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45
2、-68Clin Infect Dis. 2016 Aug;63(4):e1-e60慢性肺曲霉病（CPA）分类和特征实验室诊断治疗方法诊治策略慢性肺曲霉病（CPA）分类和特征实验室诊断治疗方法诊治策略Harrisons Principle of Internal Medicine, 2008Clinical Infectious Diseases 2008; 46:32760侵袭性肺曲霉病（IPA）亚急性侵袭性肺曲霉病（SAIA/CNPA）慢性空洞型肺曲霉病（复杂型肺曲霉球）CCPA简单型曲霉球组织病理侵袭定植病程/时间1月3个月1-3个月影像学表现结节或实变，伴或不伴空洞多发空洞伴周围炎性渗出
3、，伴或不伴曲霉球稳定单一的曲霉球固有免疫的缺陷（-） （+）慢性肺曲霉病（CPA） 最常见的CPA类型是慢性空洞型肺曲霉病（CCPA）。 未予治疗可进展为慢性纤维化型肺曲霉病（CFPA）。 较不常见的CPA表现有曲霉结节和单发曲霉球。 具有肺疾病基础的非免疫抑制患者均可发生上述类型的CPA。 亚急性侵袭性肺曲霉病（SAIA）（曾被称为慢性坏死性肺曲霉病，CNPA）是一种相对进展快速的感染（3个月），通常见于中等程度的免疫抑制患者。Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68CPA的不同类型Denning et al. Eur Respir J.
4、2016 Jan;47:45-68单发单发/ /简单型简单型曲霉球曲霉球曲霉结节曲霉结节亚急性侵袭性曲霉病亚急性侵袭性曲霉病SAIASAIA或慢性坏死性肺或慢性坏死性肺曲霉病曲霉病CNPACNPA慢性空洞性肺曲霉病慢性空洞性肺曲霉病CCPACCPA慢性纤维化型肺曲霉病慢性纤维化型肺曲霉病CFPACFPA单个/简单型曲霉球Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68 发生于非免疫抑制患者 单一空腔内存在单个曲霉球 在就诊前至少3个月没有影像学进展，无临床症状或临床症状轻微 血清或微生物证据提示是曲霉菌所致 严重并发症-咯血慢性空洞型肺曲霉病CCPA
5、Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68 也被称为复杂型曲霉球 一个或多发厚壁/薄壁空洞（包含或不包含曲霉球、或不规则腔内容物） 血清或微生物证据提示是曲霉菌所致 肺部和/或全身症状显著 病程至少3个月，并且影像表现进展，伴有炎症指标上升 在未接受治疗的情况下，数年后这些空洞可以进展扩大并融合，逐步发展成为空腔周围浸润或胸膜穿孔慢性纤维化型肺曲霉病CFPADenning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68 存在至少2个肺叶的严重纤维化和肺结构破坏，并伴有由于CCPA导致的肺功能受损 如果是单个肺叶严重
6、的纤维化和肺结构破坏伴有空腔，则仍属于CCPA 通常这种纤维化表现为实变，但也可表现为大空腔周围伴有纤维化曲霉结节Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68 单个或多个结节(3个月1-3个月影像学表现结节或实变，伴或不伴空洞多发空洞伴周围炎性渗出，伴或不伴曲霉球稳定单一的曲霉球固有免疫的缺陷（-） （+）日本CPA指南2014年慢性进展性肺曲霉病（CPPA）慢性肺曲霉病（CPA）分类和特征实验室诊断治疗方法诊治策略CPA的临床特点和诊断要素临床表现慢性病程（至少3个月）反复咳嗽、痰血/咯血肺部基础疾病影像学表现一个或一个以上空洞病变（含或不含曲
7、霉球）或结节曲霉证据微生物学曲霉阳性（活检标本镜检和/或培养）血清学提示曲霉感染排除其他可能诊断肺组织胞浆菌病、球孢子菌病等TB/NTM有空腔/空洞表现的细菌性感染非感染性疾病：肿瘤、血管炎、类风湿结节等Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68曲霉的实验室检测培养镜检抗原抗体核酸 Mikulska M et al.Expert review of anti-infective therapy 2015;13(1):103互动问答1您认为CPA的微生物学检查中阳性预测值最高的是下列哪项？A. 痰培养曲霉阳性B. 肺组织曲霉培养阳性C. 支气管肺
8、泡灌洗液GM试验D. 血清曲霉IgGE. 血清曲霉IgM符合CPA的影像学表现下列实验室检查中的任意一条 曲霉特异性IgG或曲霉沉淀素抗体阳性 90%的CPA抗体阳性 呼吸道标本曲霉抗原或DNA强阳性 空洞部位活检标本镜检见曲霉菌丝或曲霉培养阳性除外其他类似影像学表现的疾病慢性肺曲霉病CPA的诊断Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68培养和镜检 在痰液中发现烟曲霉和菌丝不作为诊断依据 支气管镜标本检出烟曲霉更多见于感染（包括慢性肺曲霉病）而非定植 发表的系列研究中培养的阳性率为56-81% 提高曲霉检出率的方法 特殊真菌培养基优于常规细菌培
9、养平板 反复培养 大量未稀释的痰液培养 抗真菌治疗过程中的培养阳性预示唑类耐药的可能 Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68抗原检测 当取折点为0.4时，BAL GM的敏感率和特异性约为77.2%和77.0%;折点0.5时,敏感性和特异性为85.7%和76.3% 血液GM检测在取0.7为折点时，对CPA诊断的敏感性和阳性率是66.7%和63.5%；另一项研究中，血清GM的敏感性仅为23% 用于CPA的诊断，应该进行BAL而非血清GM检测Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68抗体检测Den
10、ning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68 曲霉特异性抗体检测是CPA的关键诊断特点 曲霉特异性抗体诊断感染的阳性预测值（PPV）为100% 对可以曲霉结节的诊断价值尚不明了 所有患者怀疑慢性或亚急性侵袭性曲霉病需要接受烟曲霉特异性抗体IgG或曲霉沉淀素检测。 如果临床高度怀疑，但抗体阴性，应考虑检测烟曲霉特异性抗体IgE（尤其是在哮喘、囊性纤维化患者中）和其他替代IgG。同时考虑进行其他检测曲霉的方法（痰培养和PCR、曲霉抗原、经皮活检/抽吸等）。抗体检测Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68抗
11、体检测 有待解决的问题：试剂盒的标准化；和其他真菌的交叉阳性 假阴性： 非烟曲霉所致的CPA 在低丙种球蛋白血症和一些其他情况的CPA患者中可能存在选择性的烟曲霉特异性抗体IgG再生功能障碍。可能同时存在肺炎链球菌和嗜血杆菌功能性抗体水平的低下。 伴有曲霉球的患者抗体滴度值通常较高，但抗体滴度值与疾病的程度和严重程度通常无关。 抗体滴度值通常随着治疗成功缓慢下降，但除非持续数年的治疗否则抗体仍然可测得。 抗体滴度值急速的上升通常是治疗无效或复发的征兆。Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68分子生物学检测 PCR敏感性高于培养 呼吸道标本曲霉
12、PCR阳性单独用于确认CPA尚不充分 感染和高真菌负荷的患者通常PCR呈高度阳性 在抗真菌治疗过程中检测出PCR高度阳性提示抗真菌药物耐药 PCR能够直接检测耐药突变Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68组织病理学检查 活检和病灶切除能够将亚急性侵袭性曲霉病（SAIA）和慢性空洞型肺曲霉病（CCPA）加以区分，并判断组织对于曲霉菌感染的反应 CPA：曲霉菌丝并伴有慢性炎症反应的表现。偶尔也表现为周围纤维化或混合炎性渗出的肉芽肿。 SAIA：曲霉菌丝侵入肺实质并伴有急性炎性反应或组织坏死反应。Denning et al. Eur Respir
13、 J. 2016 Jan;47:45-68慢性肺曲霉病（CPA）分类和特征实验室诊断治疗方法诊治策略互动问答2不考虑经济因素，您会为没有明显临床症状的CNPA患者推荐下列哪种处理方法？A. 伏立康唑口服B. 伊曲康唑胶囊口服C. 伊曲康唑溶液口服D. 静脉用伏立康唑/卡泊芬净1-2周后唑类药物口服E. 不予抗真菌治疗，随访观察Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68CPA的药物治疗Denning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68人群人群治疗目的治疗目的干预干预推荐强度推荐强度证据等级证据等级 备注备
14、注接受抗真菌治疗的慢性肺曲霉病患者CPA患者均能不同程度获益控制感染，延缓肺纤维化，预防出血，改善生活质量6个月抗真菌治疗BII目前治疗的最佳疗程长期抗真菌治疗，取决于患者的状态和药物的耐受性CIII在CPA患者中最佳疗程未知，在那些不定期接受免疫抑制治疗的患者中可能是恰当的亚急性侵袭性曲霉病/慢性坏死性肺曲霉病治愈6个月BII在那些急需接受免疫抑制治疗的患者中更长的疗程可能是必要的抗真菌疗程Clin Infect Dis. 2016 Aug;63(4):e1-e60类型类型病情特点病情特点治疗治疗慢性空洞型肺曲霉病（CCPA）没有肺部症状，体重减轻或明显的乏力；同时肺功能未受影响或肺功能逐渐
15、丢失可以不给予抗真菌治疗并每3-6个月进行随访（弱推荐；低证据等级）发现肺部或全身症状，并伴有进行性肺功能丢失或影像学进展需要接受至少6个月的抗真菌治疗（强推荐；低证据等级）处于进展期的疾病，需要长时间甚至是终生的抗真菌治疗，并药物毒性和耐药监测局限病灶，治疗无反应（包括泛唑类耐药烟曲霉感染或尽管给予支气管动脉栓塞术仍持续咳血）可选择手术切除（强推荐；中等证据等级）单个曲霉球曲霉球超过6-24个月未发现空腔大小进展的无临床体征继续观察（强推荐；中等证据等级）围手术期不需要常规的抗真菌治疗；存在曲霉球播散风险则建议抗真菌治疗倾向口服伊曲康唑康唑和伏立康唑作为抗真菌治疗药物（强推荐；高证据等级）泊
16、沙康唑对有不良反应或临床治疗失败者可作为3线治疗药物（强推荐；中等证据等级）慢性肺曲霉病（CPA）分类和特征实验室诊断治疗方法诊治策略CPA的临床复杂性慢性病程，往往有肺基础疾病，容易忽视和混淆免疫状态的多样性和可变性各种类型可以互相混杂演变，也可和侵袭性感染、变应性疾病相互转化，具体个案的临床表现可能异常复杂和细菌性肺炎/结核/其他真菌感染/非感染性疾病鉴别可和其他感染共存，容易被忽视病程迁延反复，可为终身性疾病诊断为治疗服务，目的是取得最佳转归（躯体、心理、经济、家庭、社会）张静，瞿介明。肺曲霉病病谱及其诊断策略。中华结核和呼吸杂志，2015，38（1）：11-13。日本深部真菌病指南2014年From Dr Koichi IzumikawaDenning et al. Eur Respir J. 2016 Jan;47:45-68非免疫抑制患者影像学发现空洞或结节病灶时推荐实施的呼吸道标本关键检测CPA诊治策略病理生理机制(免疫机制)慢性病程和临床特点影像学 特异or非特异(病理学证据)微生物学/免疫反应证据诊断治疗及随访Personal perspective诊断把握度？治疗目标？局部药物浓度？诱导耐药风险？药物选择？疗程和随访计划？患方诉求？谢谢关注！Comments are welcome
