1、Targeted on HER2, Focused on livingTargeted on HER2, Focused on living延长各期延长各期HER2HER2阳性乳腺癌患者的生存阳性乳腺癌患者的生存l HER2HER2的认知的认知l 赫赛汀的独特作用机制赫赛汀的独特作用机制l 赫赛汀治疗赫赛汀治疗HER2HER2阳性阳性MBCMBC关键性临床研究关键性临床研究l 赫赛汀安全性分析赫赛汀安全性分析l 用法与剂量用法与剂量19871987著名杂志著名杂志科学科学发表发表HER2HER2对乳腺癌的意义对乳腺癌的意义HER2HER2!HER2HER2是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的
2、乳腺癌是有别于肿瘤大小、淋巴结及激素受体外的乳腺癌重要的重要的预后因子预后因子!HER2HER2是肿瘤复发和生存期长短的是肿瘤复发和生存期长短的独立独立预后因子预后因子HER2HER2阳性对生存期的影响阳性对生存期的影响HER2HER2阳性的乳腺癌患者的生存率降低！阳性的乳腺癌患者的生存率降低！中位生存期中位生存期HER2 HER2 阳性阳性3 3年年HER2 阴性阴性6-7年年Slamon DJ et al. Science 1987;235:177821 = 1 = 基因拷贝数基因拷贝数2 = 2 = mRNA 转录转录3 = 3 = 细胞表面受体蛋白表达细胞表面受体蛋白表达4 = 4 =
3、 细胞外受体功能域释放细胞外受体功能域释放A = HER2 DNAB = HER2 信使信使RNAC = HER2 受体蛋白受体蛋白正常正常过度表达过度表达/ /扩增扩增细胞核细胞核细胞质细胞质细胞膜细胞膜1234CBAHER2HER2阳性：过度表达阳性：过度表达/ /扩增扩增HER2 HER2 表达在原发肿瘤和转移灶呈高度一致表达在原发肿瘤和转移灶呈高度一致*Mainly distant metastases. *Liver and lung metastases. Lymph node metastases were analysed in all cases, except in the
4、 studies by Vincent-Salomon et al (2019) and Gancberg et al (2019), where distant metastases were analysed.StudyMasood & Bui (2000)Shimizu et al (2000)Simon et al (2019)Tanner et al (2019)Gancberg et al (2019)Vincent-Salomon et al (2019)Tsutsui et al (2019)Carlsson et al (2019)Primary tumours32%38%2
5、5%28%29%25%25%55%Metastases32%38%22%28%27%*20%*25%55%Percentage IHC overexpression l HER2HER2的认知的认知l 赫赛汀的独特作用机制赫赛汀的独特作用机制l 赫赛汀治疗赫赛汀治疗HER2HER2阳性阳性MBCMBC关键性临床研究关键性临床研究l 赫赛汀安全性分析赫赛汀安全性分析l 用法与剂量用法与剂量赫赛汀赫赛汀：靶向：靶向HER2的人源化单抗的人源化单抗X用于治疗用于治疗HER2阳性乳腺癌阳性乳腺癌X治疗结果治疗结果X生存率提高达生存率提高达45%X疗效改善并持续疗效改善并持续X维持生活质量维持生活质量9
6、5% 人源化人源化, 5% 鼠抗，具有高度亲和性鼠抗，具有高度亲和性 (Kd=0.1nM) 和和特异性，显著降低免疫原性特异性，显著降低免疫原性(HAMA)HER2赫赛汀赫赛汀Tumourcell+ADCCADCC是赫赛汀重要的作用机制之一是赫赛汀重要的作用机制之一ADCCFcgRIIINK celll HER2HER2的认知的认知l 赫赛汀的独特作用机制赫赛汀的独特作用机制l 赫赛汀治疗赫赛汀治疗HER2HER2阳性阳性MBCMBC关键性临床研究关键性临床研究l 赫赛汀安全性分析赫赛汀安全性分析l 用法与剂量用法与剂量Vogel C, et al. J Clin Oncol 2019;20:
7、71926临床获益临床获益(n=84)(n=84) 治疗有效率治疗有效率 (95% CI)(95% CI) 所有患者所有患者 (n(n111)111)26% (1826% (18 34)34) IHC 3+ (n=84)IHC 3+ (n=84) 35% (2435% (24 44)44) FISH+ (n=79)FISH+ (n=79) 34% (2634% (26 56)56) CR, PR, SD 6mCR, PR, SD 6m48%48%3939例患者例患者1212个月后仍然没有出现疾病进展个月后仍然没有出现疾病进展TTP 3.8TTP 3.8个月，中位生存期个月，中位生存期24.42
8、4.4个月个月赫赛汀赫赛汀一线单药一线单药临床显示临床显示IHC 3+与与FISH+患者患者临床获益最大临床获益最大 (H0650g)H0648gRHER2, human epidermal growth factor receptor 2; MBC:metastatic breast cancer; IHC: immunohistochemistryAC : docorubicin 60mg/m2 or epirubicin 75mg/m2 + cyclophosphamide 600mg/m2 P : paclitacel 175mg/m2 H, trastuzumab 4 mg /kg
9、loading does then 2mg/kg qw until progressive disease; No prior anthrayclinesPrior adjuvant anthrayclinesHER2-positive MBC (IHC3+ and / or IHC 2+)No prior chemotherapy for MBC(n=469)AC: q3w 6cycleH: Until PD P: q3w 6cycle P: q3w 6cycleH: Until PDAC q3w 6cycle赫赛汀赫赛汀 一线联合化疗及紫杉醇生存优势显著一线联合化疗及紫杉醇生存优势显著(H
10、0648g) 1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20 005 10 15 20 25 30 35 40 45 5018182525时间时间 ( (月月) )赫赛汀赫赛汀 + + 紫杉醇紫杉醇紫杉醇组紫杉醇组* *40%40%赫赛汀赫赛汀 + +化疗化疗 化疗组化疗组* *p0.05p50%(n=188)Extra et al. Eur J Cancer. 2019;2:125. 1.0生存概率生存概率36P = 0.03258.5 8.5 个月个月22.7月月31.2月月赫赛汀赫赛汀 + + 多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇多西紫杉醇0.80.60.40.20.03330
11、2724211815129630赫赛汀赫赛汀 一线联合多西紫杉醇延长患者总一线联合多西紫杉醇延长患者总生存期生存期(M77001)时间时间 ( (月月) )1 Slamon et al. N Engl J Med. 2019;344:783792.2 Baselga J. Oncology. 2019;61(Suppl. 2):1421.3 Extra et al. Eur J Cancer. 2019;2:125. Abstract 239.H0648g*1,2M770013临床疗效临床疗效H + P(n=68)P(n=77)H + D(n=92)D(n=94)ORR (%)49.017.0
12、61.034.0TTP (月月)7.13.010.65.7OS (月月)24.817.931.222.7赫赛汀联合紫杉一线治疗改善长期生存赫赛汀联合紫杉一线治疗改善长期生存*转移性乳腺癌患者IHC 3+TAnDEM: TAnDEM: 赫赛汀赫赛汀+ +阿那曲唑一线治疗阿那曲唑一线治疗MBC IIIMBC III期临床试验期临床试验l 阿那曲唑单药治疗出现疾病进展者给予含赫赛汀方案治疗HER2HER2阳性阳性, , ER ER阳性阳性 MBCMBC(n=208(n=208* *) )R R阿那曲唑阿那曲唑 1mg qd + 1mg qd + 赫赛汀赫赛汀 4mg/kg 4mg/kg 起始剂量起始
13、剂量 2mg/kg qw 2mg/kg qw 直至疾病进展直至疾病进展*剔除一例未服用所剔除一例未服用所给药给药物患者物患者Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2019 (Abstract LBA2) 阿那曲唑阿那曲唑 1mg qd1mg qd直至疾病进展直至疾病进展PD 1 Wardley A, et al. Poster presented at SABCS 2019 2 Kaufman B, et al. Oral presentation at ESMO 2019 (Abstract LBA2) TAnDEM 2临床疗效临床疗效H +
14、 An(n=103)An(n=104)TTP (月月)4.82.4PFS (月月)4.82.4赫赛汀其他一线联合治疗改善长期生存赫赛汀其他一线联合治疗改善长期生存OS (月月)28.517.2P值值0.0007 0.00160.048l 对对HER2HER2阳性和激素受体阳性的转移性乳腺癌患者通过赫赛阳性和激素受体阳性的转移性乳腺癌患者通过赫赛汀联合芳香化酶抑制剂的联合治疗可以显著改善生存汀联合芳香化酶抑制剂的联合治疗可以显著改善生存赫赛汀赫赛汀 联合化疗临床数据汇总联合化疗临床数据汇总一线治疗一线治疗赫赛汀赫赛汀 单药单药 3535 赫赛汀赫赛汀 联合紫杉醇联合紫杉醇 4949 vs P 1
15、7vs P 17赫赛汀赫赛汀 联合多西紫杉醇联合多西紫杉醇 6161 vs D 34%vs D 34%赫赛汀赫赛汀 联合长春瑞滨联合长春瑞滨 6262-84% -84% 赫赛汀赫赛汀 联合希罗达联合希罗达 5353-77%-77%赫赛汀赫赛汀 联合多西紫杉醇联合多西紫杉醇/ /卡铂卡铂 57%57%TTP提高提高 : 137 ; OS 提高提高: 45二线使用二线使用赫赛汀赫赛汀 单药单药 1818赫赛汀赫赛汀 联合长春瑞滨联合长春瑞滨 52%-75%52%-75%赫赛汀赫赛汀 联合吉西他滨联合吉西他滨 36%-38%36%-38%ORR赫赛汀治疗进展后继续赫赛汀治疗的临床研究赫赛汀治疗进展后
16、继续赫赛汀治疗的临床研究HermineHermine研究研究221例患者接受了赫赛汀一线治疗并随访两年两年期间185例患者出现了疾病进展或死亡a其中107例患者出现进展后进行使用含赫赛汀的方案治疗b70例患者疾病进展后停用了赫赛汀治疗cA8例患者无数据; b继续赫赛汀治疗或进展后继续治疗 30 天; c进展后停止了赫赛汀治疗或出现进展 ( 30 days) 或 30 days前已停止了赫赛汀治疗623例患者入组: 均为HER2阳性 MBC 接受赫赛汀治疗Extra et al 2019HER2阳性患者疾病进展时改用化疗方案继续赫赛汀治疗是最好的选择概率月05101520253021.3n=70
17、n=107中位OS,月p 值21.34.60.00195% CI17.9, 29.42.8, 10.54.6Extra et al 2019出现疾病进展后继续使用赫赛汀组出现疾病进展后未使用赫赛汀组1.00.80.60.40.20.0HER2-positive MBCProgression under Herceptin-based 1st-line therapy + taxane or under Herceptin monotherapy or non-taxane(n=156)GBG-26 GBG-26 研究研究von Minckwitz et al 2019HER2, human e
18、pidermal growth factor receptor 2;MBC, metastatic breast cancer; R, randomisation; bid, twice a day; q21d, every 21 days; q3w, every 3 weeksXeloda 1250 mg/m2 bid d1-14 q21d + continuation of Herceptin 6 mg/kg q3w(n=78)Xeloda 1250 mg/m2 bidd1-14 q21d(n=78)RTrial conducted by: GBG, AGO, CEGOG, BOOG, S
19、lovenia, DBG, CR-UK, BIGGBG-26: continuation of Herceptin prolongs GBG-26: continuation of Herceptin prolongs TTP by nearly 3 monthsTTP by nearly 3 monthsvon Minckwitz et al 2019Median follow up: 15.6 monthsaMedian TTP in months+ + +40000.21.00.80.60.4Time (months)102030Probability747740551529812543
20、3211111HR=0.69 (2 sided p=0.034; 1 sided p=0.015)8.2a5.6aHerceptin + Xeloda (n=78)Xeloda (n=78)GBG-26: continuation of Herceptin GBG-26: continuation of Herceptin suggests improvement of OSsuggests improvement of OSvon Minckwitz et al 2019Median follow up: 15.6 monthsaMedian OS in months+00.21.00.80
21、.60.4Probability747766685059334721271015863121HR=0.76 (2 sided p=0.26;1 sided p=0.13)+ + + + + + + + + + + + + + + +20.4a25.5aHerceptin + Xeloda (n=78)Xeloda (n=78)400102030Time (months)研究证明越早使用赫赛汀研究证明越早使用赫赛汀 获益更多获益更多1.01.0生存概率生存概率0.80.80.60.60.40.40.20.20.00.03636333330302727242421211818151512129 9
22、6 63 30 0赫赛汀赫赛汀 + +多西紫杉醇多西紫杉醇( (n=92)n=92)多西紫杉醇交叉赫赛汀多西紫杉醇交叉赫赛汀(n=45)(n=45)多西紫杉醇多西紫杉醇( (n=49)n=49)19.119.1月月24.524.5月月31.231.2月月1212个月个月Extra et al. Eur J Cancer. 2019:125. 越早使用赫赛汀越早使用赫赛汀 获益更多获益更多(M77001)时间时间 ( (月月) )l 显著提高总体有效率显著提高总体有效率l 延长疾病进展时间（延长疾病进展时间（TTPTTP）l 延长总生存期延长总生存期(OS)(OS)l 治疗进展后再治疗依旧有效治
23、疗进展后再治疗依旧有效l 越早使用赫赛汀获益越多越早使用赫赛汀获益越多赫赛汀治疗赫赛汀治疗MBCMBC的关键性临床研究证明的关键性临床研究证明l HER2HER2的认知的认知l 赫赛汀的独特作用机制赫赛汀的独特作用机制l 赫赛汀治疗赫赛汀治疗HER2HER2阳性阳性MBCMBC关键性临床研究关键性临床研究l 赫赛汀安全性分析赫赛汀安全性分析l 用法与剂量用法与剂量主要不良反应多为轻至中度主要不良反应多为轻至中度0 10 20 30 40赫赛汀赫赛汀赫赛汀赫赛汀 患者对赫赛汀患者对赫赛汀 联合紫杉醇的耐受性良好，与单用赫赛汀联合紫杉醇的耐受性良好，与单用赫赛汀 或紫杉醇不良反应相似或紫杉醇不良反
24、应相似 主要为轻中度相关不良反应主要为轻中度相关不良反应 包括：肌痛、感觉异常、脱发、关节痛和疲劳包括：肌痛、感觉异常、脱发、关节痛和疲劳 心脏毒性不明显心脏毒性不明显10年的临床应用经验证明赫赛汀良好的心脏安全性年的临床应用经验证明赫赛汀良好的心脏安全性 H0648g M77001 TAnDEM P + HD + HAn + HNR17.44.0重度重度 CHF, %心性死亡心性死亡, n无症状性无症状性 LVEF 降低降低, %a治疗组治疗组MBC 试验试验a 由于评估标准不同因而无法比较相关数据由于评估标准不同因而无法比较相关数据; b另有另有1例患者在参与一项新的蒽环类研究期间接受研究
25、治疗后发生左右心室致死例患者在参与一项新的蒽环类研究期间接受研究治疗后发生左右心室致死; c中位中位随访随访1年年 LVEF, 左心室射血分数左心室射血分数; an, 阿那曲唑阿那曲唑;cum, 累积发生率累积发生率9192103nSlamon 等人等人2019, 2019; Marty 等人等人2019; Kaufman 2019; Perez 等人等人2019; Rastogi 等人等人2019; Smith 等人等人201921.2b0000赫赛汀赫赛汀 治疗保证患者最佳的生活质量治疗保证患者最佳的生活质量606050504040303020201010 0 0总体总体QoLQoL躯体躯
26、体角色角色社会社会情感功能情感功能疲劳感疲劳感P=0.05患者率患者率(%)(%) CT CTH + CTH + CTl HER2HER2的认知的认知l 赫赛汀的独特作用机制赫赛汀的独特作用机制l 赫赛汀治疗赫赛汀治疗HER2HER2阳性阳性MBCMBC关键性临床研究关键性临床研究l 赫赛汀安全性分析赫赛汀安全性分析l 用法与剂量用法与剂量 赫赛汀赫赛汀每周一次方案每周一次方案Continued71421283542495663Day0赫赛汀赫赛汀 2mg/kg1 week2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2mg/kg2
27、mg/kg 赫赛汀赫赛汀叁周一次方案叁周一次方案8mg/kg 6mg/kg6mg/kg6mg/kg3 week赫赛汀用法用量赫赛汀用法用量时间（周）时间（周）赫赛汀赫赛汀 ( (g/mL)g/mL)每周方案每周方案三周方案三周方案140120100806040200147 10 13 16 19 22 25 28 31 34时间（周）时间（周）赫赛汀赫赛汀 ( (g/mL)g/mL)140120100806040200147 10 13 16 19 22 25 28 31 34赫赛汀赫赛汀/ /紫杉醇紫杉醇三周一线联合方案药代动力学的比较三周一线联合方案药代动力学的比较Gelmon K, et
28、 al. Proc Am Soc Clin Oncol 2019;20:69a (Abstract 271)三周方案和每周方案药代动力学的比较三周方案和每周方案药代动力学的比较每周方案每周方案* *三周方案三周方案100-12020-5021851.4AUC（ng/mL）50-5553Peak（g/mL）Trough（g/mL）* *赫赛汀赫赛汀单药和联合化疗每周疗法的多中心临床研究单药和联合化疗每周疗法的多中心临床研究三周方案中赫赛汀三周方案中赫赛汀药代动力学与每周方案基本相似药代动力学与每周方案基本相似l 首剂首剂 4mg/kg4mg/kg或或8mg/kg8mg/kg，9090分钟静脉滴注
29、，观察分钟静脉滴注，观察2 2小时小时l 维持剂量维持剂量 2mg/kg2mg/kg每周一次或每周一次或6mg/kg6mg/kg每三周一次，每三周一次，3030分钟静脉滴注分钟静脉滴注l 疗程疗程用至疾病进展止用至疾病进展止赫赛汀赫赛汀 的用量和包装的用量和包装所需溶液的体积所需溶液的体积 = = 体重（体重（Kg） 剂量（剂量（4mg/Kg负荷量或负荷量或2mg/Kg维持量）维持量） 21（mg/ml，配置好溶液的浓度），配置好溶液的浓度）赫赛汀赫赛汀440mg 冻干粉冻干粉20ml 无菌注射用水无菌注射用水赫赛汀赫赛汀 溶液的配置溶液的配置l以针筒抽取以针筒抽取20ml无菌注射用水注入冻晶
30、粉末瓶中，无菌注射用水注入冻晶粉末瓶中，轻摇使粉末均匀溶解即可，请勿剧烈震荡。轻摇使粉末均匀溶解即可，请勿剧烈震荡。l用赫赛汀用赫赛汀 包装配送的无菌注射用水配置的溶液在包装配送的无菌注射用水配置的溶液在2-8 C下可保存下可保存28天，并可多次抽取。天，并可多次抽取。l将配置好的溶液标示使用期限，配置成的溶液浓度将配置好的溶液标示使用期限，配置成的溶液浓度为为21mg/ml，共约，共约21ml。l按推荐剂量抽取所需量加入按推荐剂量抽取所需量加入250ml生理盐水用于静生理盐水用于静脉滴注。脉滴注。l禁用葡萄糖禁用葡萄糖总结总结l 赫赛汀单药或联合化疗显著延长各期赫赛汀单药或联合化疗显著延长各期HER2HER2阳性阳性MBCMBC患者患者 生存生存 l 通过阻碍通过阻碍HER2HER2生长因子阻断下游信号传输生长因子阻断下游信号传输 激活免疫系统，从而定位并捶毁肿瘤细胞激活免疫系统，从而定位并捶毁肿瘤细胞l 越早使用赫赛汀获益更多越早使用赫赛汀获益更多l 赫赛汀提高赫赛汀提高HER2HER2阳性患者的生存质量阳性患者的生存质量 谢谢！
