1、-常用抗凝药物的应用常用抗凝药物的应用武汉市第一医院欧阳方 -ATIII + Xa + IIa(1:1 ratio)普通肝素(凝血酶间接抑制剂)1930sATIII + Xa静脉间接Xa抑制剂2002IIa口服直接凝血酶抑制剂2004ATIII + Xa + IIa(Xa IIa)低分子肝素1980sII, VII, IX, X(Protein C,S)华法林1940sXa口服直接Xa抑制剂2008 抗凝药物的发展历程抗凝药物的发展历程IIa静脉直接凝血酶抑制剂1990s-普通肝素平均分子量15000有相似的抗a和a活性低分子肝素平均分子量4000-5000抗a大于a活性戊糖平均分子量1728
2、只有抗a活性-华法林 华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝华法林作为最古老的口服抗凝药物仍然是需要长期抗凝治疗患者的最常用药物治疗患者的最常用药物 华法林在上述领域积累了大量的临床证据华法林在上述领域积累了大量的临床证据,目前全球有目前全球有数百万患者在使用华法林数百万患者在使用华法林-6华法林优缺点华法林优缺点-新型抗凝药分类新型抗凝药分类-常见NOAC的作用机制及其与华法林的区别-NOAC2起效快，效价恒定，与常用药物无起效快，效价恒定，与常用药物无相互作用，停药后作用快速逆转，相互作用，停药后作用快速逆转，无免疫原性，一般无需调整剂量。无免疫原性，一般无需调整剂量。VaXll
3、XllXXVIITFIII纤维蛋白凝块VIIIa抑制抑制口服直接口服直接Xa因子抑制剂因子抑制剂利伐沙班利伐沙班阿哌沙班阿哌沙班依度沙班依度沙班口服直接口服直接IIa因子抑制剂因子抑制剂达比加群酯达比加群酯1.中华心血管病杂志血栓询证工作组. 中华心血管病杂志 2014; 42(5): 362 2.周建光 等. 临床药物治疗杂志 2013; 11(5): 8-14; 2.; 3.Haas S. J Thromb Thrombolysis. 2008;25(1):52-60. -a因子是凝血级联中的放因子是凝血级联中的放大位点大位点3， 在凝血级联反应在凝血级联反应中发挥重要作用，一个中发挥重要
4、作用，一个a因子分子可产生近因子分子可产生近1,000个个凝血酶分子凝血酶分子VK维生素维生素K拮抗剂拮抗剂 华法林华法林-华法林华法林1通过干扰维生素通过干扰维生素K合成，从而非合成，从而非特异性抑制维生素特异性抑制维生素K依赖性凝血依赖性凝血因子的合成，起效慢；因子的合成，起效慢；同时降低蛋白同时降低蛋白C活性，与某些副活性，与某些副作用相关作用相关- 新型口服抗凝药与华法林的药动学比较项目华法林达比加群酯利伐沙班阿哌沙班前体药否是否否作用标靶维生素k凝血酶a 因子( fa)a 因子( fa)半衰期40 h14 17 h 5 13 h 8 15 h达峰时间7296h2 h2. 5 4 h
5、3 h生物利用度90%95%6%66%100%50%蛋白结合率99%35%92%95%87%监测INR无需监测无需监测 无需监测用法用量qd110/150mgqd/bid20mgqd/bid5mgbid代谢排泄途径细胞色素 P450 80%经肾20% 经胆汁66% 经肾33% 经胆汁25% 经肾75% 经胆汁药物相互作用较易发生很少发生很少发生很少发生出血干预方法或拮抗剂维生素 K，FFP，PCC，重组激活因子FFP，无拮抗剂FFP，无拮抗剂: PCCFFP，无拮抗剂 FFP: 新鲜冰冻血浆; PCC: 凝血酶原复合物浓缩物 INR: 国际标准化比值-酶酶抑制剂的药理作用机制抑制剂的药理作用机
6、制直接凝血酶抑制剂：阿加曲班、达比加群等间接凝血酶抑制剂：肝素/低分子肝素等 是合成的精氨酸衍生物，是一种凝血酶抑制药。可逆地与凝血酶活性位点结合，通过抑制凝血酶催化或诱导的反应（包括血纤维蛋白的形成，凝血因子，和的活化，蛋白酶C的活化及血小板聚集）发挥抗凝作用。-深静脉血栓形成的诊断和治疗指南2012 直接直接aa因子抑制剂（如阿加曲班）：因子抑制剂（如阿加曲班）：相对分子质量低，能进入血栓内部，相对分子质量低，能进入血栓内部，对血栓中凝血酶的抑制能力强于普对血栓中凝血酶的抑制能力强于普通肝素。通肝素。HITHIT及存在及存在HITHIT风险的患者风险的患者更适合使用。更适合使用。抗凝药物的
7、临床应用ICU 病人深静脉血栓形成预防指南内科住院患者静脉血栓栓塞症预防中国专家建议（2015）由于阿加曲班分子量小由于阿加曲班分子量小, , 对已经被纤对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用制作用, , 对那些对那些陈旧陈旧或者已经部分或者已经部分机机化的血栓化的血栓仍能发挥抗栓作用仍能发挥抗栓作用, , 抑制被抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性陈旧血栓结合的凝血酶的活性, , 因此因此阿加曲班不但适用于急性血栓形成阿加曲班不但适用于急性血栓形成, , 对于对于慢性病变慢性病变仍然有相当的作用。仍然有相当的作用。当高度怀疑或确定当高度怀疑或确定HITH
8、IT诊断时，应停诊断时，应停用所有用所有UFHUFH、LMWHLMWH和和VKAVKA，推荐给予，推荐给予非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂非肝素抗凝药，如凝血酶抑制剂阿阿加曲班加曲班、水蛭素或达那肝素。、水蛭素或达那肝素。肾功肾功能不全能不全的的HITHIT患者，建议首选凝血酶患者，建议首选凝血酶抑制剂阿加曲班。抑制剂阿加曲班。在应用在应用UFHUFH的过程中发生不能解释的的过程中发生不能解释的血小板计数下降血小板计数下降50%50%时，应该考虑病时，应该考虑病人是否发生人是否发生HITHIT。如是，应停止应用。如是，应停止应用UFH UFH 。如果必须应用抗凝的病人，可。如果必须应用抗凝的病人，
9、可以应用非肝素制剂如达那肝素、重组以应用非肝素制剂如达那肝素、重组水蛭素和水蛭素和阿加曲班阿加曲班。-达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群：新型口服直接凝血酶抑制剂达比加群为全新的直接凝血酶抑制剂全新的直接凝血酶抑制剂（DTI）,以浓度依赖的方式特异性阻断凝血酶(游离型或血栓结合型)活性而发挥强效抗血栓作用这是继华法林之后50年来上市的首个新型口服抗凝血药物，具有里程碑意义具有里程碑意义-起效和失效迅速 2小时达到Cmax 半衰期：12-17小时药代/药效可预期，抗凝效果可预测 无需常规抗凝监测无具有临床意义的药物食物相互作用与细胞色素P450相关的药物发生相互作用的风险较低-达比加群酯
10、的临床应用 达 比 加 群 酯 适 用 于CHA2DS2-VASC评分1并合并右侧至少一项危险因素的非瓣膜病房颤患者。心力衰竭，NYHA心功能级高血压年龄75岁糖尿病先前曾有卒中、短暂性脑缺血发作或全身性栓塞以下情况禁忌应用：重度肾功能不全（CrCl不足30ml/min)临床活动性出血或合并大出血风险的疾病合并禁忌药物者（具体见后）1. 人工瓣膜-达比加群酯150mg适用于大部分人群达比加群酯110 mg ：年龄75岁中度肾功能不全（CrCL 30-50 ml/min）合并使用具有相互作用的药物*HAS-BLED评分3分以上者*包括强效P-糖蛋白抑制剂如胺碘酮、维拉帕米、奎尼丁、克拉霉素等；其
11、他可能增加出血风险的药物如阿司匹林、氯吡格雷、非甾体抗炎药、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂或选择性5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂等。CHA2DS2-VASC评分1分以上的非瓣膜病房颤患者-17 达比加群不通过细胞色素P450代谢 联用强效P-gp抑制剂、诱导剂时会出现相互作用显著增加达比加群血药浓度显著增加达比加群血药浓度强效P糖蛋白抑制剂如 全身性酮康唑，决奈达隆预期类似作用： 依曲康唑、他克莫司、环孢菌素血药浓度增加血药浓度增加胺碘酮，奎尼丁，维拉帕米和克拉霉素血药浓度下降血药浓度下降利福平、卡马西平或苯妥英增加出血风险增加出血风险非甾体消炎药禁忌合用禁忌合用需要注意需要注意无显著影响无
12、显著影响地高辛质子泵抑制剂H2受体抑制剂- 高龄是房颤患者出血的高危因素；肾功能不全导致药物清除缓慢，引发出血风险。因此老年和肾功能不全的患者使用抗凝治疗均应谨慎。老年和肾功能不全患者达比加群酯的剂量建议患者群建议剂量年龄75岁110mg bid中度肾功能不全（CrCl 30-50 ml/min）110mg bid重度肾功能不全（CrCl 50 30 504天前2-3天前（48小时）-达比加群酯与其他抗凝药物之间的转换达比加群VKAs停用华法林，待INR2.0，立即起始达比加群达比加群VKAsCrCl50ml/min时，达比加群停药前3天开始给予华法林30ml/minCrCl2时，停用达比加群
13、转换后的最初一个月，严密监测INR达比加群肠外抗凝达比加群末次给药12小时后开始肠外抗凝达比加群下一次治疗时间前2小时内服用达比加群酯（持续静脉肝素）停药时服用达比加群酯-达比加群酯遗漏服药的处理 患者不慎遗漏服药： 若距下次用药时间大于6小时，仍能服用本品漏服的剂量 如果距下次用药不足6小时，直接服用下一次剂量-研究发现达比加群酯治疗组消化不良事件高于华法林组（包括上腹部疼痛、腹部疼痛、腹部不适和消化不良）消化不良症状通常为暂时性暂时性，且程度较轻程度较轻。预防：药物以整杯水服下、与食物同时服用、治疗基础消化道疾病等。临床可对症处理，例如用质子泵或H2受体拮抗剂治疗。-小分子抑制剂无需辅助因
14、子特异性、竞争性，直接作用于Xa因子活性中心同时抑制游离的、结合的Xa因子抑制凝血酶的生成作用于凝血级联反应的扩增阶段对凝血酶诱导的血小板聚集无直接作用，不影响初级止血功能利伐沙班NNONHOSClOOO-吸收20mg片剂空腹口服生物利用度为 66% 当与食物同服时，相对于空腹其平均 AUC 增加 39% ，几乎完全吸收，有很高的口服生物利用度分布血浆蛋白结合率9295%，分布容积中等代谢约2/3 需要代谢无活性循环代谢物产生 消除约1/3 以活性成分原型经尿液排泄 经代谢的2/3： 一半经肾脏消除，另一半经胆道消除-使用利伐沙班时大多无需监测药代动力学和药效学可预测药代动力学和药效学可预测治
15、疗窗宽治疗窗宽较少的药物、食物相互作用较少的药物、食物相互作用-使用利伐沙班时大多无需剂量调整使用利伐沙班时大多无需剂量调整通常情况下，影响用药剂量的因素通常情况下，影响用药剂量的因素 年龄 性别 体重 脏器(尤其是肝肾)功能使用华法林需要调整剂量使用华法林需要调整剂量 不同年龄、性别、体重、肝肾功能的患者剂量差异大使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：使用利伐沙班大多可以按固定剂量给药：无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量无需因年龄、性别、体重、轻度肝肾功能损害而调整剂量-利伐沙班的循证依据利伐沙班的循证依据- 预防VTE：10mg qd 治疗VTE（DVT+PE）：初始期15m
16、g bid； 21天后20mg qd利伐沙班用于静脉疾病-利伐沙班用于动脉疾病 常用方案：阿司匹林100mg qd+拜瑞妥10mg qd 使用人群： （1）长人工血管桥、复合搭桥、桥血管口径较小（75岁）的患者，可根据情况酌情降低剂量为15mg qd-LMWH/磺达肝癸钠利伐沙班下一次预定给药时间前0-2小时开始服用利伐沙班静脉普通肝素利伐沙班停普通肝素后即刻给予利伐沙班利伐沙班LMWH/UFH于下次利伐沙班给药时开始-利伐沙班与维生素K拮抗剂(VKA)的转换VKA转换为利伐沙班转换为利伐沙班利伐沙班说明书利伐沙班临床应用中国专家建议-非瓣膜病心房颤动卒中预防分册VKAINR2.0监测INR停
17、用VKA立即开始利伐沙班治疗立即开始利伐沙班治疗利伐沙班转换为利伐沙班转换为VKAVKA与利伐沙班联用INR2.0监测INR*停用利伐沙班停用利伐沙班#*患者联用利伐沙班与患者联用利伐沙班与 VKA 时，检测时，检测 INR应在利伐沙班给药应在利伐沙班给药24 小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行小时后，即下一次利伐沙班给药之前进行#停用利伐沙班后，至少在末次给药停用利伐沙班后，至少在末次给药 24 小时后，可检测到可靠的小时后，可检测到可靠的 INR值值INR2.0-2.5可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药可以开始利伐沙班治疗，最好次日给药INR2.5连续监测连续监测INR至上述范围再开始给
18、药至上述范围再开始给药当当INR3.0，可以直接开始使用，可以直接开始使用 （降低卒中和（降低卒中和全身性栓塞风险）全身性栓塞风险）-肾功能不全患者剂量推荐肾功能损害程度推荐剂量CrCl：50-80ml/min轻度轻度肾功能损害肾功能损害前三周15mg，每日，每日2次次三周后20mg，每日，每日1次次CrCl：30-49ml/min中度中度肾功能损害肾功能损害前三周15mg，每日，每日2次次三周后20mg，每日，每日1次次若出血风险超过DVT复发及PE的风险降为15mg，每日，每日1次次CrCl：15-29ml/min重度重度肾功能损害肾功能损害避免使用CrCl65岁1药物、饮酒各记1分1或2
19、-Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.酯酯达比加群酯利伐沙班阿托伐他汀P-gp/CYP3A4抑制+18%无反应地高辛P-gp竞争无反应无反应维拉帕米P-gp竞争，弱CYP3A4抑制剂+12-180%（同时减少剂量和次数）轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意）地尔硫卓P-gp竞争无反应轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意奎尼丁P-gp竞争+50%+50%胺碘酮P-gp+12-60%轻微影响（轻微影响（CrCl15-50ml/min时需注意）时需注意）决奈达隆P-g
20、p竞争/CYP3A4+70-100%（美国：2x75mg)酮康唑；伊曲康唑；伏立康唑；泊沙康唑P-gp/CYP3A4/BCRP+140-150%(美国：2x75mg)最高+160%红色红色-禁用；禁用；桔色桔色-减少剂量；减少剂量；黄色黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；-无相关数据；从无相关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议药物代谢动力学方面提出的建议-Heidbuchel H et al.Eur Heart J 2013;34:20942106; Europace 2013;15:625651.酯酯达比加群酯利伐沙班氟康唑弱CYP3A
21、4抑制+40%（如果全身用药）环孢菌素；他克莫司P-gp竞争+50%卡拉霉素；红霉素P-gp竞争，及CYP3A4抑制剂+15-20%+30-50%HIV蛋白酶抑制剂（比如：利托那韦）P-gp竞争和BCRP竞争或诱导剂；CYP3A4抑制剂最高150%利福平；金丝桃；卡马西平；苯妥英；苯巴比妥P-gp竞争和BCRP及CYP3A4/CYP2J2诱导剂-66%最高-50%抗酸剂（H2B;PPI;铝镁氢氧化合物）肠胃吸收+12-30%无反应红色红色-禁用；禁用；桔色桔色-减少剂量；减少剂量；黄色黄色-如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；如果同时出现其他黄色因素，需考虑减少剂量；-无相关数据；从无相
22、关数据；从药物代谢动力学方面提出的建议药物代谢动力学方面提出的建议-出血并发症的处理-小结优势劣势半衰期短，起效快，失效快半衰期短，药物依从性要求高固定剂量肾功能不全患者需调整剂量无需常规监测凝血功能缺少常用的方法评估抗凝强度颅内出血并发症少无特异性拮抗剂药物、食物影响小价格较高-参考文献 1心房颤动防治专家工作委员会.心房颤动：目前的认识和治疗建议 J.中华心律失常学杂志.2015.19（5）321-367 2宋鑫宇，唐惠芳.非瓣膜性房颤患者新型抗凝药物研究进展J.现代医药卫生.2015.31(8):1167-1169 3陈松文，刘少稳.心房颤动患者应用新型口服抗凝药物指南解读J.诊断学理论与实践.2015.14（3）:204-206 4何改平，张彬.新型口服抗凝药物研究进展J.医学综述.2015.21（8）：1432-1435 5李林立，陈续君，董有海.新型口服抗凝药物在预防全髋全膝关节置换术后血栓形成的进展J.中华关节外科杂志.2015.9（1）:123-127 6王丹，张佳美.新型口服抗凝药物预防房颤相关卒中的研究进展J.实用心肺脑血管病杂志.2015.23（8）:1-3-
