1、膜性肾病治疗膜性肾病治疗 -KDIGO-KDIGO指南解读指南解读1 膜膜 性性 肾肾 病病定义定义 是导致成人肾病综合征常见病因之一，病理特点为免疫复合物在肾小球基是导致成人肾病综合征常见病因之一，病理特点为免疫复合物在肾小球基膜外侧上皮细胞下沉积引起毛细血管基底膜弥漫性增厚，钉突形成。膜外侧上皮细胞下沉积引起毛细血管基底膜弥漫性增厚，钉突形成。临床表现临床表现 多为肾病综合征（多为肾病综合征（80%）或无症状蛋白尿（）或无症状蛋白尿（20%）。）。预后预后 进展缓慢，部分可以自发缓解，约进展缓慢，部分可以自发缓解，约30-40%患者最终发展为患者最终发展为ESRD或死亡。或死亡。2Amer
2、ican Journal of Kidney Disease,2008,52,691-69831.8%68.2%特发性膜性肾病特发性膜性肾病继发性膜性肾病继发性膜性肾病膜性肾病膜性肾病膜性肾病的分类膜性肾病的分类34.5%4.5%73.3%17.7%自身免疫性疾病自身免疫性疾病肿瘤肿瘤 药物药物 感染性疾病感染性疾病 轻链沉积病轻链沉积病 甲状腺癌甲状腺癌 肠道肿瘤肠道肿瘤 系统性红斑狼疮系统性红斑狼疮 银屑病银屑病 混合性结缔组织病混合性结缔组织病 类风湿关节炎类风湿关节炎 有机溶剂有机溶剂 乙型病毒性肝炎乙型病毒性肝炎 丙型病毒性肝炎丙型病毒性肝炎American Journal of K
3、idney Disease,2008,52,691-698继发性膜性肾病的病因分类继发性膜性肾病的病因分类4 PLA2R (Phospholipase A2 Receptor)N Engl J Med,2009,361,11-21Advances in Chronic Kidney Disease2012,19,114-119u PLA2R 是甘露糖家族的成员之一，是一种跨膜的受体糖蛋白是甘露糖家族的成员之一，是一种跨膜的受体糖蛋白u 研究表明研究表明PLA2R 是特发性膜性肾病的主要的目标抗原，同时是特发性膜性肾病的主要的目标抗原，同时发现在特发性膜性肾病患者循环内有抗发现在特发性膜性肾病患
4、者循环内有抗PLA2R自身抗体，自身抗体，而在而在继发性膜性肾病或其他蛋白尿的肾脏病中无表达继发性膜性肾病或其他蛋白尿的肾脏病中无表达uPLA2R可能鉴别特发性和继发性膜性肾病可能鉴别特发性和继发性膜性肾病5膜性肾病膜性肾病KDIQO指南推荐意见指南推荐意见对所有肾活检证实的对所有肾活检证实的MN病例应进行合理的检查病例应进行合理的检查以排除继发性病因（未分级）以排除继发性病因（未分级）膜膜 性性 肾肾 病（病（MN) 的的 评评 估估6特发性膜性肾病的自然病程特发性膜性肾病的自然病程IMN持续蛋白尿持续蛋白尿ESRD自发缓解自发缓解J Am Soc Nephrol 2005,16,1188-
5、119420%完全缓解，完全缓解， 10%部分缓解，缓解可发生在病程的部分缓解，缓解可发生在病程的18-20月，最新研究平均月，最新研究平均缓解期为起病后缓解期为起病后14.7 11.4月，月，15-30%患者缓解后会出现患者缓解后会出现1次或多次复发。次或多次复发。J Am Soc Nephrol. 2010 Jan 281/31/31/37特发性膜性肾病的自然病程特发性膜性肾病的自然病程约约80%IMN80%IMN患者表现患者表现为肾综，为肾综，20%20%表现表现为非肾综蛋白尿为非肾综蛋白尿约约50%IMN50%IMN患者患者在在1515年内持续缓解年内持续缓解非肾综蛋白尿非肾综蛋白尿I
6、MNIMN患者中发展至患者中发展至ESRDESRD的以肾综为的以肾综为临床表现临床表现约约40%IMN40%IMN患者患者在在10-1510-15年发展年发展为为ESRDESRDSeminars in Nephrology,2003,23,324-3328膜性肾病的预后危险因素膜性肾病的预后危险因素J Nephrol 2007,20,268-2879膜性肾病的预后危险因素膜性肾病的预后危险因素低危低危中危中危高危高危AJKD2005,46,1012-1029 KI2007,71,841-84310膜性肾病膜性肾病KDIQO指南推荐意见指南推荐意见IMN患者的选择患者的选择推荐推荐 表现为肾病综
7、合征（表现为肾病综合征（1C1C）且具备以下条件之一的患者，才考虑使用皮）且具备以下条件之一的患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂：质激素和免疫抑制剂：u至少经过至少经过6 6个月的降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续大于个月的降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续大于4 g/d4 g/d或维持在高于基或维持在高于基线水平线水平50%50%以上，且无下降趋势（以上，且无下降趋势（1B1B）u存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状（存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床症状（1C1C）u6 61212个月内血清肌酐升高个月内血清肌酐升高30%30%，但估算肾小球滤过率（，但估算肾小球滤过率
8、（eGFReGFR）不低于）不低于252530 ml /30 ml /（minmin1.73m21.73m2），且上述改变非肾病综合征并发症所致（），且上述改变非肾病综合征并发症所致（2C2C）建议建议 对于血清肌酐持续对于血清肌酐持续3.5 mg/dl3.5 mg/dl（eGFReGFR30 ml/min30 ml/min）及肾脏体积明显）及肾脏体积明显缩小者，避免使用免疫抑制治疗（未分级）缩小者，避免使用免疫抑制治疗（未分级）11IMN烷化剂烷化剂糖皮质激素糖皮质激素他克莫司他克莫司环孢素环孢素A利妥昔单抗利妥昔单抗吗替麦考酚酯吗替麦考酚酯 膜性肾病的免疫抑制治疗膜性肾病的免疫抑制治疗12
9、糖皮质激素治疗糖皮质激素治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价 单用糖皮质激素不能提高单用糖皮质激素不能提高IMNIMN的总体缓解率和肾脏的长期存活率（的总体缓解率和肾脏的长期存活率（Grade A)Grade A)蛋白缓解率蛋白缓解率肾存活率肾存活率Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD00429313烷化剂烷化剂IMNIMN的疗效评价的疗效评价Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293尿蛋白完全缓解率尿蛋白完全缓解率14肾存活率肾存活率烷化剂治疗烷化剂治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价烷化剂能显著提高蛋白尿的完全缓
10、解率，未能证实肾脏存活率烷化剂能显著提高蛋白尿的完全缓解率，未能证实肾脏存活率Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD00429315环磷酰胺环磷酰胺vsvs苯丁酸氮芥治疗苯丁酸氮芥治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价尿蛋白完全缓解率尿蛋白完全缓解率不良反应不良反应环磷酰胺在蛋白尿的缓解方面与苯丁酸氮芥相当，但其不良反应少，因此环磷酰环磷酰胺在蛋白尿的缓解方面与苯丁酸氮芥相当，但其不良反应少，因此环磷酰胺以替代苯丁酸氮芥，成为治疗胺以替代苯丁酸氮芥，成为治疗IMN的主要药物的主要药物Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD0042
11、9316环磷酰胺治疗环磷酰胺治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价IMN对照组对照组53试验组试验组51 1.steroid:甲强龙甲强龙1g/dX3d, 强的松强的松0.5mg/kg/dx27d,第第1，3，5个月个月2. CP口服口服2mg/kg/d，第第2，4，6个月个月随访随访10.5-12yr随机随机 限盐、利尿、抗高血压药物限盐、利尿、抗高血压药物对照组失访对照组失访7个个实验组失访实验组失访4个个 共共93个完成试验个完成试验J Am Soc Nephrol 2007,18,1899-1904激素/烷化剂治疗方案（Ponticelli方案）17蛋白尿完全蛋白尿完全 缓解率缓解率激素
12、激素+CTX糖皮质激素和环磷酰胺交替应用糖皮质激素和环磷酰胺交替应用6个月可以诱导缓解，减少蛋白尿，延缓肾功不全的发生个月可以诱导缓解，减少蛋白尿，延缓肾功不全的发生*P0.05#P135umol/l135umol/lu口服环磷酰胺口服环磷酰胺 1.5-2mg/kg/d,12mu静脉甲泼尼龙静脉甲泼尼龙 1g，3d，at 1，3，5 mu口服强的松口服强的松 0.5mg/kg/48h,6m随访随访51月月19环磷酰胺治疗环磷酰胺治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价uCTXCTX联合糖皮质激素能提高联合糖皮质激素能提高IMNIMN合并肾功能不全患者的蛋合并肾功能不全患者的蛋白尿缓解率白尿缓解率u
13、与历史对照相比，治疗组能与历史对照相比，治疗组能显著提高肾脏存活率显著提高肾脏存活率5年蛋白尿部分缓解累计率为年蛋白尿部分缓解累计率为92%， 蛋白尿完全缓解率为蛋白尿完全缓解率为36%5年累计复发率为年累计复发率为28%20霉酚酸酯治疗霉酚酸酯治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价 纳入纳入IMN46名患者名患者随机随机36名名 MMF group(19) 2g/d control group(17) support treatment随访随访12个月个月American Journal of Kidney Disease 2008,52,699-70521霉酚酸酯治疗霉酚酸酯治疗IMNIMN
14、的疗效评价的疗效评价完全缓解完全缓解部分缓解部分缓解单用霉酚酸酯不能显著提高蛋白尿的早期缓解率，亦不能降低蛋白尿单用霉酚酸酯不能显著提高蛋白尿的早期缓解率，亦不能降低蛋白尿P0.5P0.5P0.522霉酚酸酯治疗霉酚酸酯治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价American Journal of Kidney Diseases，2007，50, 248-256CP组32例MMF组32例甲强龙甲强龙1g,ivgtt m 1,3,5,分别应用三天分别应用三天 强的松隔日强的松隔日0.5mg/kgx6m,逐渐减量至逐渐减量至5mg/wkMMF1g bidCP1.5mg/kg/d随访随访12m IMN2
15、3霉酚酸酯治疗霉酚酸酯治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价MMF联合联合MP方案对方案对IMN合并合并NS的早期缓解率并不优于的早期缓解率并不优于CTX+MP，且，且复发率较高复发率较高24作者作者来源来源给药方案给药方案疗效疗效安全性安全性Dussol B et alAm J Kidney Dis 2008MMF(n=15)：2.0g/d+ACEICR： 6M：6.7% 12M：6.7%PR： 6M：26.7% 12M： 40% 贫血：贫血：13.3% 对照组对照组(n=17)：ACEICR： 6M： 0 12M：13.3% PR： 6M： 18.4% 12M： 30.5%贫血：贫血：6.7
16、%Chan TM et alNephrology (Carlton) 2007MMF(n=11)：2.0g/d+激素激素总缓解率：总缓解率：63.6% 复发：复发：28.6% 对照组对照组(n=9)：激素：激素1M后后+苯苯丁酸氮芥丁酸氮芥0.2mg/kg/d1M总缓解率：总缓解率：66.7%复发：复发：16.7%霉酚酸酯治疗霉酚酸酯治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价MMF单药治疗似乎是无效的单药治疗似乎是无效的小样本研究提示与小样本研究提示与MMF+激素联合用药其疗效与氮芥激素联合用药其疗效与氮芥+激素相当激素相当Nephrology 2007,12(6):576-81Am J Kidne
17、y Dis 2008,52(4):699-70525膜性肾病膜性肾病KDIQO指南推荐意见指南推荐意见IMNIMN的初始治疗的初始治疗u初始治疗包括为期初始治疗包括为期6个月的治疗，隔月交替的静脉个月的治疗，隔月交替的静脉/口服糖皮质激素和口服烷化口服糖皮质激素和口服烷化剂（剂（1B）。）。u建议选择环磷酰胺而不是苯丁酸氮芥作为初始治疗（建议选择环磷酰胺而不是苯丁酸氮芥作为初始治疗（2B）。）。u至少坚持初始治疗方案至少坚持初始治疗方案6个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化个月后，再予评价是否缓解，除非期间出现肾功能恶化（1C）。）。u仅在患者无严重蛋白尿（仅在患者无严重蛋白尿（1
18、5g/l）而出现肾功能快速进展（）而出现肾功能快速进展（1-2个月内血肌酐翻个月内血肌酐翻倍）时重复肾活检。（未分级）倍）时重复肾活检。（未分级）u根据病人的年龄和根据病人的年龄和eGFR调整环磷酰胺和苯丁酸氮芥的剂量。（未分级）调整环磷酰胺和苯丁酸氮芥的剂量。（未分级）u我们认为持续（非周期性的）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风我们认为持续（非周期性的）使用烷化剂可能同样有效，但出现毒副作用的风险增加，尤其使用超过险增加，尤其使用超过6个月时。（个月时。（2C）u不推荐或者不建议使用的初始治疗方案不推荐或者不建议使用的初始治疗方案 不推荐使用糖皮质激素单一疗法。（不推荐使用糖皮质激
19、素单一疗法。（1B） 不建议使用吗替麦考酚酯（不建议使用吗替麦考酚酯（MMF）单一疗法。（）单一疗法。（2C）26环孢素环孢素A A治疗治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价尿蛋白完全缓解率尿蛋白完全缓解率肾存活率肾存活率Cochrane Database Syst Rev 2004,4:CD004293环孢素环孢素A不能提高不能提高IMN患者蛋白尿缓解率，也不能提高肾脏的存活率患者蛋白尿缓解率，也不能提高肾脏的存活率27环孢素环孢素A A治疗治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价u随机单盲对照开放性研究随机单盲对照开放性研究u纳入纳入51名激素抵抗的名激素抵抗的IMN患者患者u试验组试验组Pre
20、d+CsAu对照组对照组Pred+安慰剂安慰剂u干预干预26周，随访周，随访78周周该研究指出与单用该研究指出与单用Pred相比，相比，CsA+Pred有助于提高有助于提高IMN患者的蛋白尿的缓解率，患者的蛋白尿的缓解率，但复发率较高。但复发率较高。Kidney International 2001,59,1484-149028环孢素环孢素A A治疗治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价u病例对照研究病例对照研究u纳入纳入77名名IMN患者患者uCsA+MPuCTX+MPu随访随访48个月个月与烷化剂与烷化剂+MP比较，比较，CsA+MP有助于提高有助于提高IMN患者的总体缓解率，患者的总体缓解
21、率，但复发率较高。但复发率较高。Am J Nephrol 2007,27,226-23129他克莫司治疗他克莫司治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价队列研究队列研究: 纳入纳入24名名IMN干预：干预：强的松强的松0.5mg/kg/dX1M,然后逐渐减量随访第然后逐渐减量随访第6个月减量至个月减量至7.5mg/d FK5060.5mg/kg/d，血药浓度，血药浓度7-9ng/ml MMF0.5bid(2-4mg/l) 9月（尿蛋白月（尿蛋白1g/d)随访：随访：23月月Nephrol Dial Transplant 2007,22:3196-320130他克莫司治疗他克莫司治疗IMNIMN的疗
22、效评价的疗效评价该研究证实他克莫司能显著提高该研究证实他克莫司能显著提高IMN合并合并NS患者蛋白尿缓解率，但停药后复发率较患者蛋白尿缓解率，但停药后复发率较高，即使联合高，即使联合MMF复发率仍较高。复发率仍较高。31他克莫司治疗他克莫司治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价u开放性的随机对照研究开放性的随机对照研究u治疗组：治疗组：25名名IMN患者，他克莫司患者，他克莫司0.05mg/kg/d,治疗治疗12个月。个月。u对照组：对照组：23名名IMN患者，支持治疗患者，支持治疗u随访：随访：30月月Kidney International 2007,71,924-93032他克莫司治疗他克
23、莫司治疗IMNIMN的疗效评价的疗效评价他克莫司组94%对照组35%该研究指出他克莫司能显著提高该研究指出他克莫司能显著提高IMN合并合并NS患者的临床缓解率，但停药后复发率高患者的临床缓解率，但停药后复发率高33膜性肾病膜性肾病KDIQO指南推荐意见指南推荐意见IMNIMN的初始替代治疗的初始替代治疗u对未选择上述治疗方案或有禁忌证的符合初始治疗标准的患者，对未选择上述治疗方案或有禁忌证的符合初始治疗标准的患者，推荐使用环孢素推荐使用环孢素A或他克莫司至少或他克莫司至少6个月。（个月。（1C）u若若CNI治疗治疗6个月未获得完全或部分缓解，建议停止继续使用。个月未获得完全或部分缓解，建议停止
24、继续使用。（2C）u若达到持续缓解且无若达到持续缓解且无CNI治疗相关的肾毒性出现，建议治疗相关的肾毒性出现，建议CNI剂量按剂量按每每48周的间期逐渐下调至起始剂量的周的间期逐渐下调至起始剂量的50%，且至少维持，且至少维持12个月。个月。（2C）u在初始治疗期出现不能解释的血清肌酐升高（在初始治疗期出现不能解释的血清肌酐升高（20%）时，建议）时，建议定期监测定期监测CNI血药浓度。（未分级）血药浓度。（未分级）34膜性肾病膜性肾病KDIQO指南推荐意见指南推荐意见u当出现肾病范围蛋白尿复发时，建议重新使用与初始治疗缓解相当出现肾病范围蛋白尿复发时，建议重新使用与初始治疗缓解相同的治疗方案
25、（同的治疗方案（2D）；）；u对于初始治疗使用为期对于初始治疗使用为期6个月皮质激素个月皮质激素/烷化剂方案的患者，若出烷化剂方案的患者，若出现复发，建议该方案仅可再使用现复发，建议该方案仅可再使用1次（次（2B）；）；u对以烷化剂对以烷化剂/激素为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用激素为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用CNI治治疗（疗（2C）；）；u对于以对于以CNI为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用烷化剂为基础的初始治疗方案抵抗者，建议使用烷化剂/激素激素（2C）。）。 IMNIMN初始抵抗及复发的治疗初始抵抗及复发的治疗 35IMNIMN的抗凝治疗的抗凝治疗肝素肝素氯吡格雷氯吡格雷双
26、嘧达莫双嘧达莫低分子低分子肝素肝素阿司匹林阿司匹林抗凝治疗常作为抗凝治疗常作为IMN合并合并NS的重要辅助治疗，目前尚无证据表明的重要辅助治疗，目前尚无证据表明单独应用抗凝治疗能改善缓解率，提高肾脏存活率。单独应用抗凝治疗能改善缓解率，提高肾脏存活率。36膜性肾病膜性肾病KDIQO指南推荐意见指南推荐意见IMNIMN抗凝治疗抗凝治疗建议建议 对于对于IMNIMN肾病综合征出现明显的血清白蛋白下降（肾病综合征出现明显的血清白蛋白下降（2.5g/dl2.5g/dl或或25g/l25g/l）和血栓形成的风险增加时，方可考虑口服华法林预防性抗凝）和血栓形成的风险增加时，方可考虑口服华法林预防性抗凝治疗（治疗（2C2C）。目前尚无证据表明单独使用抗凝治疗能改善缓解率及）。目前尚无证据表明单独使用抗凝治疗能改善缓解率及远期预后。远期预后。37谢谢！谢谢！38
