浆细胞肿瘤课件.ppt

1、浆细胞肿瘤 浆细胞肿瘤为起源于B细胞的免疫球蛋白产生细胞异常聚集和增生的一组疾病。 浆细胞肿瘤的特征：产生单克隆的免疫球蛋白（IgG A D E M）或其多肽链的亚单位（轻链K 重链r ），而正常免疫球蛋白的下降。 浆细胞肿瘤包括：多发性骨髓瘤、孤立性骨的浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤、巨球蛋白血症、重链病淀粉样变、意义未明的单克隆球蛋白血症。 恶性浆细胞疾病临床分类 恶性浆细胞病 限局性 弥漫性 孤立性骨髓瘤 *多发性骨髓瘤 髓外浆细胞瘤 浆细胞白血病 包括各种隐匿性骨髓瘤（Idolent myeloma） (Alexanian 1980)产生单克隆免疫球蛋白的其他病变 肿瘤：B细胞肿瘤淋巴瘤、慢淋

2、，实体瘤乳癌、结肠癌、前列腺癌。 其他：自家免疫性疾病冷凝素病、高球蛋白血 症、混合性冷球蛋白血症。 慢性炎症胶元病、病毒感染、药物过敏等。骨髓瘤近十余年发展史（一） 19841986 首次报告同基因骨髓移植治疗MM。 19861996 大量研究评价大剂量化疗伴自体骨髓或外 周血移植治疗MM的疗效。 1996 随机研究指出大剂量化疗加骨髓移植可能优于标 准化疗，但无Meta-analysis。 1998 继续大剂量化疗加骨髓移植但未得出肯定结论。 13号染色体缺失是骨髓移植及其他治疗的一个 坏 的预后因素。新的研究发现强的松维持治疗可能 延长缓解，同样-IFN也显示延长缓解期的效果。骨髓瘤近十

3、余年发展史（二） 1999 Thalidomide显示对复发及难治病例的抗肿瘤效 果，小量异基因移植可产生毒性小的移植物对骨 髓瘤的效果，法国随机研究说明二次自体骨髓移 植并不优于一次，长期追踪显示Aredia治疗二年 是有效的，骨放疗可有助于自体移植后完全缓解 时间。 2000 新的临床试验开始含Thalidomide长效阿霉素的 类似物，抗血管生成剂等。多发性骨髓瘤的特点 含盖了肿瘤治疗的策略 抗肿瘤治疗；延长生存期；提高生活质量； 多学科协作 内科、放疗科、中医科、骨科协作的典范； 实体瘤与血液肿瘤的桥梁； 积极抗肿瘤治疗与姑息治疗的紧密结合； 并发症的处理是该病治疗的核心 疼痛；骨损伤

4、；免疫功能低下；多脏器损伤的处理；老年肿瘤的临床。多发性骨髓瘤（MM）定义 全身播散疾病； 浆细胞呈恶性克隆性增生：破坏骨髓功能致贫血、出血；浆细胞肿瘤周围微环境产生的细胞因子诱发骨破坏、高血钙、软组织肿瘤； 骨髓瘤细胞分泌单克隆免疫球蛋白： 免疫功能低下、感染； 高粘滞综合征； 肾功能减退、淀粉样变； 晚期致骨髓衰竭，浆细胞白血病，脏器转移； “M”蛋白的量决定了肿瘤的负荷。 病因：不详 遗传、病毒、炎症、慢性抗原刺激、Cmyc Hras 癌基因的激活有关。 发病与流行病学：MM在全部肿瘤中占1%、占血液学肿瘤的10%。 中、日等国发病率低有报告为06/10万，欧美为29/10万老年及男性高

5、发。发病机理 细胞起源 基因异常 原发染色体异位：疾病早期B细胞特殊的 DNA修饰机制造成双链DNA断裂点错误致染色体异位 继发性易位为疾病进展期出现复杂核型异常，异位,缺失,扩增,复制,MYC癌基因异常 13号染色体可能存在抑癌基因 RAS和FGFR3（酪氨酸激酶受体）突变激活 IL-6和IGF-1促肿瘤生长 骨髓的微环境 * 骨髓瘤细胞归巢 * 旁分泌因子、刺激瘤细胞生长 * 血管生成与浆细胞标记指数呈正相关 骨溶解机理 临床表现： 浆细胞倍增时间为2448小时，达109后减慢，可达26月，达31012进入晚期。骨髓瘤相对器官和组织损伤高血钙血清钙高于正常0.25mmol/L或2.75mm

6、ol/L肾损伤Cr173mmol/L贫血Hb正常2g%，或Hb2个/12月）骨损伤 并非瘤细胞直接侵润 破骨细胞激活因子有关（Osteoclast activating factor）包括IL-1、IL-6、TNF、LT * 陈健：用小鼠头顶骨体外培养建立了骨吸收（BRA） 活性的体外试验，MM患者骨髓有核细胞培养上清 骨吸收活性，伴IL-1及IL-6 * 侯健：大鼠顶骨分离并纯化成骨细胞，该细胞 上清可促IL-6依赖的杂交瘤细胞B6增殖，且被 IL-6单抗抑制骨损伤的严重性 笔者随访77例期MM患者全组5年生存率为39.8%，无骨破坏者为80%、骨破坏严重者为20.6%。其中位生存期骨损伤轻

7、者为69月，骨损伤严重者为29月。骨痛 骨疼：462例MM患者骨疼为首要症状占70%，国外高达90%。特点：开始一过性、轻微、短暂而局限。咳嗽，负重时加重，疼痛部位与病灶部位吻合，骨折时可呈放射性束带感。 骨折：可自发的发生也可活动后诱发。 骨折压迫神经可能发生对称性的神经炎，截瘫，脊髓神经根病，肌萎缩，和感觉障碍。 骨破坏好发部位：头颅椎体肋骨骨盆肢体高血钙（一） 临床表现为恶心、纳差、呕吐、便秘、烦渴、多尿、表情淡漠、抑郁、乏力、意识模糊或昏迷。 纠正钙（mmol/L）=0.02（40-白蛋白）+实测量 纠正钙（mg/dl）=血钙实测值+4-白蛋白 一旦看到患者出现与高血钙相关症状，则无论

8、血钙水平均按严重病例处理.(轻度高钙 2.9-3.0mmol/L,11.5-12mg/dl;中度高钙3.5mmol/L、14mg/dl;严重高钙3.75-4.5mmol/L、15-18mg/dl)。 高血钙（二）高血钙（三） 高钙肾浓缩尿40006000ml血容积下降肾小管及小球滤过率下降钠利尿加重高血钙。软组织肿物 15%患者产生浆细胞肿物多为骨破坏周围形成的软组织浸润，常为MM之特征。 部位：头、胸骨、锁骨多见、胸壁、锥体旁也可见。 形态：单发或多发，1cm10cm直径不等有压痛。感染 287例MM患者院内感染发生率为27.87%，粒细胞缺乏组感染率为非缺乏组的4倍。 168例MM患者化疗

9、诱发感染率：MP、VAD及M2方案分别为20.62%、69.23%和66.67%。 部位：呼吸道、消化系、泌尿系。败血症少见。G-, G+菌，真菌多见。其他为阴沟杆菌、肺炎克雷白菌、大肠艾稀菌、铜绿假单胞菌、表皮葡萄球菌、白色念球菌等。贫血 贫血为骨髓瘤症状的第23位。 苍白、疲劳无力、心悸、气短、水肿、生活质量明显下降（含日常生活、行走能力、工作、睡眠、情绪、社交、生活乐趣） 贫血原因：肾功能下降，骨髓受侵，红系受抑制，EPO水平，红系祖细胞对EPO反应迟钝。出血 症状： 鼻衄 、皮肤瘀斑，终末期继发浆白可致大量出血。 出血原因为血小板低，异常“M”蛋白包裹血小板影响其功能。异常“M”蛋白聚

10、集纤维蛋白元，凝血因子、以及凝血酶元造成凝血障碍；血粘度增加、血流不畅。肾损害 含骨髓瘤肾、肾小管功能障碍，淀粉样变、高钙血症、高尿酸、造影剂引起。 骨髓瘤肾（管型肾病）：肾小管管型形成与梗阻，导致肾衰。 急性肾衰：数日内少尿（400ml/d）或无尿（50%, Cr1.5mg/dl(133ummol/L) 氮质血症期：Ccr在20%50%之间 尿毒症早期：Ccr在10%20%之间，SCr2.5 5mg/dl 肾衰终末期：Ccr5mg/dl 淀粉样变、轻链沉积病与重链沉积病：表现为肾病综合征、大量蛋白尿（3.5g/24h）、高度浮肿，低白蛋白血症和高脂血症。 造影剂在脱水时与轻链结合引起肾小管梗

11、阻致急性肾衰。 其他：肾侵犯少见；高尿酸可引起或加重原有肾损害；少数为膜殖增值性肾炎、间质性肾炎，需有赖于肾穿刺活检诊断。 肾小管功能障碍： 范可尼综合症：低磷、骨质疏松、氨基酸尿、蛋白尿及未经别嘌呤醇治疗的低尿酸血症。高粘滞综合症 眼底可见视网膜静脉呈袋状，可渗血和出血。 头昏、眼花、视力障碍、手足麻木、肾功能不全、严重可影响大脑功能而昏迷。淀粉样变 MM患者6%15%伴免疫球蛋白轻链来源的淀粉样沉淀物AL(Amyloid deposits of immunoglobulin light chain originated proteins)它是一种非分枝纤维，直径7090A,含折叠性层状结构

12、的特殊蛋白质。经刚果红染色和偏光显微镜检查呈特征性的苹果绿双折光物质。 该物质为存在巨噬细胞单核细胞内的B-J蛋白经溶酶体内的蛋白裂解酶作用而形成。 蛋白通过毛细血管壁时，部分沉淀于管壁部分，部分弥漫到组织间隙，造成组织局部增生、肥大、萎缩，引起组织损伤和功能障碍。表现 心脏：心大壁厚，功能障碍； 肾脏：肾病综合症； 呼吸系：单个结节，症状轻可手术，弥漫性 严重肺泡毛细血管阻塞，粘膜下淀粉样物质沉积致呼吸困难，气喘，而X线无异常； 消化系：巨舌、齿龈厚、食管肿胀、僵硬、出血、胃酸缺乏、VB12缺乏、腹泻、便秘、肝肿大； 神经系：感觉障碍，肢体运动障碍，痛温感障碍，神经痛，肌萎缩，CSF可见蛋白

13、、IgG，神经元损伤； 皮肤：多发性骨髓瘤的脏器侵润 已报告有甲状腺、淋巴结、肺、胸膜、心包、肝、皮肤、睾丸、中枢神经系统。骨髓瘤终末期 骨髓衰竭、白血病化、原因不明发烧、髓外浆细胞瘤。实验室检查(一)1.免疫球蛋白测定的临床意义： 正常免疫球蛋白成份 轻链过剩： 重链:轻链合成速度：分别为18分和10分，: ：2 :1，过剩轻链分泌到细胞外，10%肾小管分解，80%巨噬细胞吞噬降解，10%尿排出。（正常人510g/ml） 骨髓瘤Ig特点： Ig均一，同型，同亚型，同基因组 快速合成Ig，重链，轻链分别需2.5分和1分 : 比值 或 25g/L、IgA10g/L、IgD2g/L、IgE2g/L

14、、IgM10g/L或尿轻链0.2g/24h。 * 骨髓中浆细胞增多15%或组织活检有浆细胞的证据。 * 无其他原因的溶骨损害或广泛的骨质疏松。 具有上述三条中任何二顶可诊断。只有2、3二项属非分泌型。IgM型骨髓瘤除（1）+（2）外需具（3）方可诊断。Durie和Salmon诊断标准： 主要指标：活检证实浆细胞瘤 Bm中浆细胞30%IgG3.5g/dL,IgA2.0/dl 尿轻链1.0/24h 次要指标：a Bm中浆细胞10-30%b M蛋白低于主要指标c 溶骨损害d 正常IgM50mg/dL IgA100mg/dIgG100g/L Hb12mg/dL X线：正常或孤立病损 X线：进行性溶骨

15、IgG50g/L IgA70g/L IgA50g/L 轻链12g/24h 多发性骨髓瘤分期(二)期：介于及期之间：亚期：A 正常肾功能 Cr2mg/dL(176.8mol/L) BUN2mg/dL(176.8mol/L) BUN10.71mmol.多发性骨髓瘤的分类分类特征处理意义未明的单克隆球蛋白病Monoclonal gamma-Pathy of undetermin-Ated significance(MGUS)M 蛋白 3g/dBm浆细胞3g/dl和/或Bm浆细胞10%无贫血、肾衰、 高钙、溶骨观察惰性骨髓瘤(IMM)IgG7g/dl, IgA5g/dl, 30g/L.Bm中浆细胞10

16、%，无贫血、肾功能正常、血钙正常、骨病变无临床表现。尿中可有少许“M”蛋白，Ig常减少，Bm可有成堆浆细胞，但浆细胞标记指数低，可发展成MM。 浆细胞白血病：外周血浆细胞20%。计数2109/L原发继发=64。（原发者年轻、肝脾淋巴结肿大，血小板增多，骨病变少见。“M”低，细胞遗传学异常多见。继发者占骨髓瘤经末期的1-2%。 骨硬化型骨髓瘤（Osteorclerotic mgeloma）(Poems综合征)： 多发性神经病变、器官肿大、肝多肿大、运动障碍的慢性炎性脱髓鞘性多发神经病变、视神经乳头水肿多、颅神经一般正常。植物神经正常、皮肤色素沉着、男性乳房肿大、睾丸萎缩、杵状指趾、足水肿。偶见胸

17、腹水、骨髓中浆细胞5%，少见高血钙及肾功能不全、IgA及入链多见，多由于病变骨的病理而诊断。 鉴别诊断： 转移癌 甲亢 原发性巨球蛋白血症 反应性浆细胞增多症 髓外浆细胞瘤 孤立性骨的浆细胞瘤治疗(一) 治疗原则： 对进展期疾病进行治疗 综合治疗：强调并发症的处理 病期晚 姑息治疗 维持治疗的态度：因人而异治疗(二) 并发症状的治疗： 骨疼：化疗；双磷酸盐类药物骨膦、博宁、 阿克达； 三阶梯止痛；局部放疗；骨科处理； 贫血及出血：EPO；雄激素；新鲜血。 感染：早期发现感染源、抗菌素足量、静脉、广谱帕米磷酸二钠治疗进展骨髓瘤骨破坏观察 88个中心，377例期多发性骨髓瘤随机对照研究观察帕米磷酸

18、二钠治疗骨髓瘤患者骨破坏的疗效二组化疗方案相同，研究组用Aredia 90mg静点，四周重复，共21周期。 观察指标：病理骨折，骨的手术或放疗，脊髓压迫伴脊柱压缩骨折，高血钙。帕米磷酸二钠治疗进展骨髓瘤骨破坏观察 结果： 骨事件发生率 病理骨折 骨照射 12周 28% 11% 16% 21周 38% 16% 19% 12周 44% 22% 29% 21周 51% 27% 32%治疗组对照组P=0.01P=0.015P=0.002P=0.005P=0.004P=0.003治疗(三) 并发症状的治疗： 高钙血症：高钙血症诊断时注意症状比绝对钙水平重要; 测纠正钙;注意容量状态及肾功能；除外其他 因

19、素;纠正脱水、盐水为主、抗肿瘤治疗。 药物治疗利尿、皮质激素、降钙素、双磷酸盐 肾功能不全：去诱因 化疗 纠肾衰 高尿酸血症：补液、碱化尿液、别嘌呤醇 高粘滞血症：化疗、血浆置换800-1200ml/1-2日化疗（一） 单药： CTX 400mg IV d1-d450-100mg P.O CTX 1.2-1.6g IV 1/3W Melphalan 8-10mg/天 5-7天 2mg/天 8-12mg/d d1-d41/4W化疗（二） 联合化疗 M2.melphalan 6-12mg/d.口服4-7天（最高50mg） BUNU 62.5mg IV by d-p d1 CTX 600-800mg

20、 IV冲 d1 Prednisone 60-100mg P.O d1-d21每周递减 VCR 1-2mg IV d21 35天一疗程。 MP：M：6mg/m2 d1-d4 P：60mg/m2 d1-d4化疗（三） 联合化疗联合化疗 Vmcp-VBAP. Vmcp-VBAP. 二方案交替使用。每方案用三周期。二方案交替使用。每方案用三周期。 VCR 1mg IV dVCR 1mg IV d1 1 VCR 1mg IV d VCR 1mg IV d1 1 Melphoalen 5.5mg/m Melphoalen 5.5mg/m2 2 po dpo d1 1-d-d4 4 ADM 30mg/m A

21、DM 30mg/m2 2 IV dIV d1 1 CTX 11Omg/m CTX 11Omg/m2 2 po d po d1 1-d-d4 4 BCUN 30mg/m BCUN 30mg/m2 2 IV IV点点 d d1 1 Prednisone 60mg/m Prednisone 60mg/m2 2po dpo d1 1-d-d4 4 Prednisone 60mg/m Prednisone 60mg/m2 2 po po d d1 1-d-d4 4DVd方案(脂质体阿霉素 Pegylated liposoma doxorubicin.Doxil/caelye) Doxil 40 mg I

22、.V d1VCR 1.4 mg/m2(不超过不超过2mg) I.V d1Dexamethasone 40 mg p.o d1-d4DVd与与VAd治疗初治治疗初治MM患者多中患者多中心随机研究心随机研究 DVd VAd例数例数 175 198OR 44% 39%疗后移植疗后移植 36% 34%成功移植成功移植 93% 93%30/40粒缺粒缺 8% 23%手足综合征手足综合征 25% 1%脱发脱发 20% 44% ASCO 2004化疗（四） 难治性骨髓瘤：难治性骨髓瘤： * * VAD VCR 0.4mg/d IV VAD VCR 0.4mg/d IV点点 d d1 1-d-d4 4 ADM

23、 9mg/M ADM 9mg/M2 2 IV IV点点 d d1 1-d-d4 4 DF 40mg/m DF 40mg/m2 2 P.O. d P.O. d1 1-d-d4 4. D. D9 9-d-d1111. D. D1717-d-d2020 * * VAD+Verapamil. Verapanil 5mg VAD+Verapamil. Verapanil 5mg先冲，后每点滴中加先冲，后每点滴中加15mg15mg。 * * CTX 6O0mg/m CTX 6O0mg/m2 2 IV d IV d1 1-d-d4 4. 1/4W. 1/4W * * Toniposide.DF.CTX To

24、niposide.DF.CTX VM VM2626 30mg/m 30mg/m2 2 IV IV点点 d d1 1-d-d2 2或或 d d1 1-d-d3 3 CTX 2Oomg/m CTX 2Oomg/m2 2 IV d IV d1 1-d-d7 7或或d d1.3.5.71.3.5.7 DF 40mg IV d DF 40mg IV d1 1-d-d7 7 * * 甲基强地松龙甲基强地松龙 2.0/ 2.0/次次 3 3次次/ /周周 4-6 4-6周周附1 难治性骨髓瘤 原发耐药：1.尽管治疗仍进展。 2.开始稳定但总不能达到客观反应，最后进展。 继发耐药或复发：开始有反应，继之复发或

25、停药复发。 难治性骨髓瘤治疗方案： VAD方案: VCR 0.4mg/d 静点 d1-d4 (Barlogie 1984) ADM 9mg/m2.d. 静点 d1-d4 DXM 40mg p.o. d1-d4 1/28-35d d 9-12, d 17-20, 初治有效率82%，难治性为53%，复发者43%。DVd+Thalidomide治疗MMRosponses%初诊者（45例）%复发（45人）CR+NCR4647SD或mR8489DVd+Thalidomide治疗MM 加上Thalidomide后Rajkumar报告深静脉血栓发生率为12%（6/50）Weber则报告为25%（6/24）含

26、一例肺栓塞致死（尽管已用小剂量的Wafarin。 以后有人报告16例用小剂量华法林未发生血栓缺乏循证资料附2 NCI发展了VAD为CEVAD CTX 1000mg/m2 I.V. d6 Etoposide 50mg/m2.d1 CI.V. d1-d4 VCR 0.4mg/d CI.V. d1-d4 ADM 9mg/m2/d. d1-d4 DXM 40mg p.o. d1-d4 其他：大剂量 DXM. Methyprednosolone. CTX 200mg 隔日等。 附3 VCD方案: Vm26 30mg/m2 d1-d3 本组 1997 CTX 200mg/m2 d1, d3, d5, DX

27、M 10-20mg/d d1-d7 1/28 25例：RR 76% （难治与复发性） M2变异 (Finnish Laukemia Group) VCR 0.03mg/kg I.V. d1 CTX 10mg/kg I.V. d1 Lomustine 40mg p.o. d1 1/35 Melphalan 0.25mg/kg p.o. d1-d4 Methglprednisolone 0.8mg/kg p.o. d1-d7 80例难治性MM，停药复发者反应率为92%，维持治疗中复发者为34%。 附4 烷化剂治疗MM的中数生存期时间 作者方案例数自诊断起中数生存（月）194352Feinleib2

28、383.51960Osgood6007.11964KorstCTX 2mg/kg/day165321968Alexanian melphalan 1mg/kg 4 1/6w82341980MRCmelphalan1mg/kg/g7 1/3w + predCTX 600mg/mgI.V. 1/3w174261977CaseM248481979BergsageL MCBP83311981SalmonVmcp-VBAP(VCAP) d5235-38联合化疗与MP方案比较优劣多发性骨髓瘤患者6633例，来自27个随机试验比较 CCT与MP之优劣： 结论 * 反应率 CCT 60.0% Mp53.2%

29、(p0.0001) * 死亡率 CCT 组降低1.5%的死亡率（p=0.6） * 二组方案不同但从剂量强度比较未显示优劣 * 未能证实高危病人能从CCT中受益 最初MM的诱导方案 大剂量Dex 优点：门诊使用简单，有效 缺点：皮质素的作用 Thalidomide-Dex 优点：门诊用药，Dex可减量 可能比Dex反应率高 做为移植前诱导安全（早期报告） 缺点：抗凝问题 其他相关并发症、便秘、嗜睡、末梢神经病变 肾静脉血栓VAD or DVd 优点：1.可门诊使用尤其DVd 2.比MP作用快，尤其需要快速减少负荷时 3.移植前诱导方法安全 缺陷：1.脂质体Adm诱导心毒性低，但心功差者 仍需避免

30、 2.生存期不优于MPMp 优点：门诊方便使用 缺陷：1.损伤干细胞，有自体移植者不用 2.干细胞损伤，增加了骨髓抑制和续发 白血病之可能 3.比VAD作用慢干扰素治疗多发性骨髓瘤疗效 IFN-2b:单药 2mu/d ORR 14-36% IFN-2b诱导治疗 1400例随机分二组：IFN2b+化疗组比单一化疗组无病存 活延长4.5月，总生存期延长5.8月 1518例随机分二组：A:IFN+化疗组 B：化疗组 反应率A：58.8% B：49.3% 无病进展 A22月.B18月. 总生存：A37月.B31月. IFN-2b 维持治疗 923例随机分二组：A：IFN2b. B ：对照. 无病进展期

31、：A：19月. B：12月. 整体生存期：A：40月. B：34月. 干扰素治疗：疗程36月 高危、耐药者合并使用， 有条件可常规合 并化疗用。 有复发倾向者化疗间歇期使用，适长平台 期（Plateau Phase）。大剂量化疗与自体造血干细胞移植 法国200例初治骨髓瘤患者，年龄46岁 Allo-BMT：不存在肿瘤细胞污染；有移植物抗骨髓瘤效应。但MM患者年龄大，供者10%；治疗相关死亡率达2050%目前动态 不清除骨髓移植（non-myeloablative trasplant）：足够的免疫抑制保证供体植入，继之是移植物抗肿瘤效应。 单次或二次移植之比较：意、德、法、芬兰。Thalidom

32、ide（酞胺哌啶酮，反应仃）治疗多发性骨髓瘤 药物开发： 20世纪50年代上市的镇静药，因致畸毒性停用。 1994年发现致畸原因：抑制胎儿发育过程肢芽的血管生成。 期临床12例激素耐药的前列腺癌PSA下降，1例Kaposi肉瘤用药后明显消退，外周血病毒DNA消失，11例结直肠癌CPT11 300-350mg/m2+反应仃400mg/d3程 10例有效 CR 2 PR 2。 机理： 通过自由基介导的DNA氧化损伤直接抑制MM细胞。 调节细胞粘附分子（纤维连接素、血管粘附分子）等抑制肿瘤细胞生长。 下调IL-6、IL-1、TNF、IL-10、Gm-CSF等 抑制血管内皮生长因子，碱性成纤维细胞生长

33、因子的活性，抑制新生血管生成。 调节免疫促进IL-2、TNFr分泌，增强CD8+T细胞，NK细胞活性。 用法 Thalidomide 200mg qN 4W评价，有效、稳定、继服，进展加量200mg/周，第8周再评价，有效继服或减到最小副作用的量观察，稳定继服，进展加服地塞米松或停药。 疗效 作者 病期 剂量 例数 反应率Weber 惰性MM 200-600mg/d 26例 35%Rajkumar 惰性MM 200-800mg/d 16例 38%Barlogie 进展期 200-800mg/d 169例 14%（CR+PR） 36%M蛋白 25%以上Rajkumar 干细胞移植 200-800

34、mg/d 84例 32% 失败者 不良反应： 镇静、嗜睡、皮疹、脱屑、皮肤干燥、瘙痒、末梢神经炎、便秘、乏力、口干、头痛、头昏、直立性低血压、震颤、心率缓慢、甲低、深静脉血栓、皮肤坏死溶解、高血糖、低血糖、肝酶高、月经不规律等。蛋白酶体抑制物（Velcode ,ps-341,Bortezomib)作用： 直接抑制MM细胞 诱发耐药的MM细胞凋亡 克服IL-6对MM细胞的保护 减少MM细胞和骨髓基质细胞的粘附 加强地塞米松的抗肿瘤作用 提高抗肿瘤药物（5Fu Taxol, Dop, ADM, CPT-11)的效果蛋白酶体抑制物（Proteosome inhibitor,ps-341,Bortez

35、omib) 用法 PS-34 1.3mg/m2 静脉d1, d4, d8, d11每3周重复 不良反应：恶心、疲劳、腹泻、周围神经病变，血小板减少PS-341与DEX治疗复发性骨髓瘤期随机研究 ASCO.2004 A. Bortezomib（327例）1.3mg/m2 I .V d1, 4, 8, 11 1/3w8Cyc1.3mg/m2 I .V d1, 8, 15, 22， 1/5w 3Cyc B. Dxm（330例）40mg po d1-4, 9-12, 17-20 1/5w 4Cyc 40mg po ,d1-4/28天 3CycPS-341与DEX治疗复发性骨髓瘤期随机研究 ASCO.2

36、004A组B组TTP5.7月3.6月死亡13例24例感染发病率6.7%10.6%砷剂：As2O3 美国FDA已批准As2O3治疗APL同时对MM、淋巴瘤、肝癌等实体瘤做期临床 作用： * As2O3诱导骨髓瘤细胞凋亡 * 作用于骨髓瘤微环境，抑制由MM细胞黏附 所诱导的IL-6和VEGF分泌，阻断MM细胞黏 附于BMSLs后的增值作用砷剂：As2O3 用法： As2O3 0.15mg/kg.d. 静脉输注 持续2小时 治疗3060天 观察疗效 现于临床观察中 不良反应：白细胞下降、高白细胞血症、胃肠不适、疲劳、高血糖、神经病变、QT延长、肝损伤多发性骨髓瘤预后不良因素 2m 高令 原浆细胞形态

37、 浆细胞标记指数 浆细胞内RNA 临床并贫血 血小板下降血钙高 白蛋白低 LDH IL-6 胸苷激酶 亚二倍体细胞多 对治疗反应快 原发耐药SWOG分期系统分期标准中数生存（一月）一年死亡%长期无事件%2m2.5mg/L558242m2.5mg/L30g/L2427112m5.5mg/L Alb30g/L16404多发性骨髓瘤疗效评定指标及标准（国内）多发性骨髓瘤疗效判定指标及标准（国内） 判定指标： * 直接指标： 血清或尿中M蛋白比治前减少50%以上 浆细胞肿瘤二个最大直径之积缩小50%以上 溶骨损害再钙化 间接指标： * BM中浆细胞减少80%以上或降至2.982mmol/L)降到正常

38、* 血尿素氮（10.71mmol/L)降到正常 * 日常生活自理状态改善二级以上疗效标准： * 部分缓介：具如下二个条件直接指标一项达到要求。间接指标有二项达到要求。 * 进步：下列各项至少有一项合乎条件只有一项直接指标达到要求，而无间接指标合乎要求血或尿中M蛋白减少20-50%。浆细胞肿瘤缩小20-50%。至少有二项间接指标达到要求。 * 无效：附合以下二个条件者异常值均末达到要求。只有一顶间接指标达到要求。疗效评定疗效评定 治疗结果治疗结果 定义定义 治愈治愈 无疾病证据（未达到）无疾病证据（未达到）完全缓解完全缓解(CR) 骨髓中浆细胞正常百分比；无瘤骨髓中浆细胞正常百分比；无瘤 细胞；

39、血清中未检出细胞；血清中未检出M蛋白蛋白接近完全缓解接近完全缓解 M蛋白下降蛋白下降90%部分缓解部分缓解(PR) M蛋自下降蛋自下降50%微效微效(MR) M蛋自下降蛋自下降25%,新骨损，或新新骨损，或新 浆细胞瘤浆细胞瘤 限局性浆细胞瘤的治疗 病人表现软组织或骨病变。 活检：细胞学、细胞化学、免疫荧光。 诊断完成，排除MM。 局部治疗手术、放疗。 残余病变：化疗。 严密追踪。 孤立性骨髓瘤（SPB）男：女=3：1发病年龄比MM轻10岁临床表现：骨损-脊柱多于周缘骨（53.3%:46.5%) 25%造成神经损伤（脊髓或神经根）。 某些表现为末梢多神经病变，皮肤及器官肿 大（特别是淋巴结）。

40、 25%血清学改变单克隆成份。预后：85%患者追踪10年，局部复发，远处播散发展或 骨髓瘤新损害发生后不久75%变成MM。 58%患者变成MM，但预后优于MM。 髓外浆细胞瘤男：女=1.5:1发病年龄轻于MM10岁表现：上呼吸道、口腔、鼻咽、个别肺、皮肤、 淋巴结、胃肠道、卵巢、子宫。 25%可能检出“M”蛋白，4%尿轻链。预后：650%局部复发（五年内）。 16%播散成MM。青年骨髓瘤病人的临床表现 Mayo clinic 3278Mayo clinic 3278例例MMMM clinic 4081 clinic 4081例例MM MM NCI 3815NCI 3815例例MM MM 年龄年龄4040岁占岁占0.18%0.18% 临床特征：临床特征： * * 1/3 1/3年龄年龄4040岁者为轻链或岁者为轻链或IgDIgD，而，而3030岁者更以轻链及岁者更以轻链及 IgDIgD为特征。为特征。 * * 多伴骨破坏及骨外播散，骨外播散在多伴骨破坏及骨外播散，骨外播散在3030岁者占岁者占80%80%。 * * 骨疼乏力、感染、贫血、肾衰、高血钙等与其他年龄组骨疼乏力、感染、贫血、肾衰、高血钙等与其他年龄组 同，化疗反应也相似，同，化疗反应也相似，5 5年、年、1010年生存率高于其他。年生存率高于其他。Mayo年龄40岁分别占0.3%及3%精品课件精品课件！精品课件精品课件！