1、早老综合征（早老综合征（PROGERIA SYNDROME） （HUTCHINSON-GILFORD综合征）综合征）1PPT课件内容内容v概念概念v病因及发病机制病因及发病机制v临床表现临床表现v自然病史自然病史v诊断及治疗诊断及治疗v预后及预防预后及预防2PPT课件v早老症早老症(progeria)是发生在儿童中由基因突变引起是发生在儿童中由基因突变引起的致命的基因病，是一种少见的代谢异常、发育障的致命的基因病，是一种少见的代谢异常、发育障碍和侏儒状态，伴有骨骼、牙齿、指趾甲、毛发及碍和侏儒状态，伴有骨骼、牙齿、指趾甲、毛发及脂肪等发育不全，以童年表现老人面貌和动脉硬化脂肪等发育不全，以童年
2、表现老人面貌和动脉硬化为其特征。曾经由为其特征。曾经由Hutchinson-Gilford(1886) 早先早先描述，故又名描述，故又名Hutchinson-Gilford 早老综合征。早老综合征。vOMIM（ #176670 ）常染色体显性遗传，部分为嵌）常染色体显性遗传，部分为嵌合型合型概念概念3PPT课件vHUTCHINSON-GILFORD综合征（综合征（HGPS）vWerner综合征（沃纳综合征）综合征（沃纳综合征）vCockayne氏综合征（科凯恩氏综合征）氏综合征（科凯恩氏综合征）概念概念4PPT课件概念概念v1754年，年，St.James Gazette首次报道：首次报道：“
3、1754年年3月月19日一个名叫日一个名叫Glamorganshire去世，他的实际去世，他的实际年龄仅有十七岁零两个月，但看上去却像位老人，年龄仅有十七岁零两个月，但看上去却像位老人， v 他的尸体陈列在伦敦，体重从未超他的尸体陈列在伦敦，体重从未超 v 过过7711g（17磅），最后磅），最后3年还不年还不v 到到5443g（12磅）磅）”。5PPT课件v1886年，年，Dr. Jonathan Hutchinson又描述又描述了一例患者，了一例患者，1904年年Dr. Hastings Gilford研究了这个病例和另外一名患者，并将该病研究了这个病例和另外一名患者，并将该病命名为早老综
4、合征。命名为早老综合征。概念概念6PPT课件早老综合征，早老综合征，GilfordGilford的原始患者的原始患者7PPT课件早老综合征，早老综合征，GilfordGilford的原始患者的原始患者8PPT课件病因病因v现有病例都是位于现有病例都是位于1号染色体长臂上号染色体长臂上LMNA基因的基因的父源拷贝突变所致，结果产生缺陷的父源拷贝突变所致，结果产生缺陷的LaminA蛋白，蛋白，此蛋白是细胞核膜的组成成分之一，正常父母生育此蛋白是细胞核膜的组成成分之一，正常父母生育患病后代可能是生殖腺嵌合的结果患病后代可能是生殖腺嵌合的结果v多为散发，不分种族及地区，发病率多为散发，不分种族及地区，
5、发病率:美国（美国（1/800万），荷兰（万），荷兰（1/400万）万） 基因突变是导致儿童患上早衰症的根本原因基因突变是导致儿童患上早衰症的根本原因9PPT课件The LMNA gene is located on the long (q) arm of chromosome 1 between positions 21.2 and 21.3病因病因10PPT课件vlamin A gene 编码两种蛋白编码两种蛋白lamin A和和laminC ,它们的氨基酸序列基本一致它们的氨基酸序列基本一致vlamin A和和laminC 存在于体内各种类型的细存在于体内各种类型的细胞中，是支持和稳定细
6、胞的连接纤丝胞中，是支持和稳定细胞的连接纤丝v编码编码LMNA（Lamin A）蛋白的基因突变导）蛋白的基因突变导致致C替换为替换为T：GGC GGTLamin A gene11PPT课件发病机制发病机制v进一步发现在同一密码子中替换不同的碱基，都会进一步发现在同一密码子中替换不同的碱基，都会导致外显子导致外显子1111的隐蔽性剪接位点失活，使蛋白质产的隐蔽性剪接位点失活，使蛋白质产物物C C端的端的5050个氨基酸被剔除个氨基酸被剔除vLamin A 蛋白的突变体（蛋白的突变体（ progerin ）整合到核纤）整合到核纤层，明显破坏核纤层的完整性、改变核被膜的形状。层，明显破坏核纤层的完整
7、性、改变核被膜的形状。v用用lamin A 的抗体进行的抗体进行HGPS纤维原细胞的免疫荧纤维原细胞的免疫荧光实验，结果发现核膜的异常和畸形。光实验，结果发现核膜的异常和畸形。12PPT课件发病机制发病机制13PPT课件发病机制发病机制vLMNA主要负责核子之间的相互连接，一旦它发生主要负责核子之间的相互连接，一旦它发生突变，将会使核子处于不稳定状态，加快人体的发突变，将会使核子处于不稳定状态，加快人体的发育和衰老，其速度相当于正常速度的育和衰老，其速度相当于正常速度的8倍，从而导倍，从而导致早衰。致早衰。 14PPT课件v秃发秃发 出生后出生后18个月出现，伴毛囊退行性变个月出现，伴毛囊退行
8、性变v皮肤改变皮肤改变 头皮变薄，头皮静脉突出，硬皮病改变等头皮变薄，头皮静脉突出，硬皮病改变等v指（趾）甲指（趾）甲 发育不良，脆弱、卷曲、淡黄色发育不良，脆弱、卷曲、淡黄色v皮下脂肪皮下脂肪 减少、萎缩减少、萎缩v关节旁纤维化关节旁纤维化 1-2岁时关节僵硬、弯曲，骑马样姿势岁时关节僵硬、弯曲，骑马样姿势v骨骼发育不全、萎缩和退行性变骨骼发育不全、萎缩和退行性变 v牙齿牙齿 乳牙、恒牙萌发延迟，牙列不齐，发育不全乳牙、恒牙萌发延迟，牙列不齐，发育不全v粥样硬化粥样硬化 广泛性动脉粥样硬化广泛性动脉粥样硬化临床表现临床表现15PPT课件A-E描述一个患者从新生儿期开始的疾病表型的发展描述一个
9、患者从新生儿期开始的疾病表型的发展16PPT课件A-E描述一个患者从新生儿期开始的疾病表型的发展描述一个患者从新生儿期开始的疾病表型的发展17PPT课件A-CA-C是三岁患儿是三岁患儿的的X X光片，显示光片，显示锁骨外侧缺如，锁骨外侧缺如，指骨末端和平直指骨末端和平直的股骨的股骨18PPT课件偶发异常偶发异常v感觉性听力丧失；先天性或后天性白内障，感觉性听力丧失；先天性或后天性白内障，小眼畸形；乳房和乳头缺如；桡骨上部干骺小眼畸形；乳房和乳头缺如；桡骨上部干骺端改变，包括桡骨近侧干骺端腰形缺陷，踝端改变，包括桡骨近侧干骺端腰形缺陷，踝骨变形，髋关节脱臼；免疫缺陷，相对增大骨变形，髋关节脱臼；
10、免疫缺陷，相对增大的胸腺，淋巴细胞和网状细胞增生。的胸腺，淋巴细胞和网状细胞增生。19PPT课件自然病史自然病史v多在多在1-2岁时出现明显临床表现，岁时出现明显临床表现，1岁内也可岁内也可有微小改变迹象有微小改变迹象v出生体重低下，发育迟缓，易于疲劳出生体重低下，发育迟缓，易于疲劳v寿命短，通常死于突发冠心病寿命短，通常死于突发冠心病v成人患者肾缺血导致肾脏病变成人患者肾缺血导致肾脏病变v智力和脑发育正常智力和脑发育正常20PPT课件诊断诊断根据临床症状诊断此病不难。有时早期出现口鼻周围发绀，根据临床症状诊断此病不难。有时早期出现口鼻周围发绀，腹股等处有硬化样皮肤变化，似可助早诊，此外还有：
11、腹股等处有硬化样皮肤变化，似可助早诊，此外还有：实验室检查：实验室检查： 血清蛋白结合碘、胆固醇、三酰甘油及血清蛋白结合碘、胆固醇、三酰甘油及脂蛋白皆高于正脂蛋白皆高于正常值，胰岛素抗性增加，部分可能有生长激素缺乏，性腺常值，胰岛素抗性增加，部分可能有生长激素缺乏，性腺不发育或性发育明显迟缓。亦可见不发育或性发育明显迟缓。亦可见DNADNA修复降低。修复降低。辅助检查：辅助检查：vX X线检查线检查 骨骼轻度脱钙，骺端肥大及干骺愈合较早，前囟骨骼轻度脱钙，骺端肥大及干骺愈合较早，前囟持久开放，锁骨小或者由于骨分解而消失，指趾节末端有持久开放，锁骨小或者由于骨分解而消失，指趾节末端有时不显影，在
12、时不显影，在2 23 3岁时往往可见髋外翻。有时椎体呈岁时往往可见髋外翻。有时椎体呈“鱼鱼口征口征” ” 。v心电图检查心电图检查 晚期心电图显示冠状动脉供血不足。晚期心电图显示冠状动脉供血不足。21PPT课件治疗治疗v至今尚无有效治疗方法（对症治疗）至今尚无有效治疗方法（对症治疗）v治疗药物研究多是针对损伤核的修复的物质，如治疗药物研究多是针对损伤核的修复的物质，如FTI （farnesyltransferase inhibitors），使细胞核的），使细胞核的形状有很大程度的修复（减少畸形和核酸的破坏）形状有很大程度的修复（减少畸形和核酸的破坏）v抗氧化治疗，控制动脉硬化，如抗氧化治疗，控制动脉硬化，如Vit-E，降血脂药等，降血脂药等v可进行适当的理疗、按摩，并坚持体力活动可进行适当的理疗、按摩，并坚持体力活动22PPT课件预后预后v预后差，病童一般只能活到预后差，病童一般只能活到7-207-20岁，并大多岁，并大多死于心血管疾病等衰老病。死于心血管疾病等衰老病。23PPT课件预防预防v无可靠的预防措施无可靠的预防措施v避免近亲结婚，避免父母的年龄过大等避免近亲结婚，避免父母的年龄过大等24PPT课件25PPT课件
