1、糖尿病及其并发症的发病机制糖尿病及其并发症的发病机制 糖尿病已成为一种全球性的流行病,被称为继肿瘤和心血管疾病后威胁人类生命的第三杀手。 2002年,全球DM患者已有1.7 1.7 亿左右亿左右,中中国有国有20002000多万多万,约占人口的约占人口的1/501/50,其中97%是2型DM。估计到估计到20102010年,全球达年,全球达2 2亿左右亿左右,20502050年将达年将达3 3亿亿。第一节第一节 概概 述述 一、一、 概概 念念 DM是一种以糖代谢异常为主要表现的慢性、复杂性的代谢性疾病,系胰岛素相对或绝对不足,或利用缺陷而引起。糖尿病的临床特征是血糖浓度持续血糖浓度持续升高升
2、高,甚至出现糖尿,还可出现多尿、多饮、多食、疲乏、消瘦等症群。 重症病人常伴有脂类、蛋白质代谢紊乱和水、电解质、酸碱平衡紊乱,甚至出现一系列并发症,包括DM性肾病、视网膜病变、大血管病变和神经病变,重者可致死亡。 胰岛素缺乏可轻可重,所导致的代谢胰岛素缺乏可轻可重,所导致的代谢紊乱也呈现由轻到重的变化过程紊乱也呈现由轻到重的变化过程: 轻度缺乏轻度缺乏,代谢轻度紊乱,能量储存下降,糖耐量降低,病人可无症状。 中度缺乏中度缺乏,代谢明显紊乱,空腹血糖增高,血中脂肪酸和氨基酸浓度也增高,临床上出现症状。 重度缺乏重度缺乏,血糖极度升高,蛋白、脂肪分解增强,可出现酮症酸中毒和各种慢性并发症。二、二、
3、DMDM的诊断的诊断 完全依赖血糖浓度完全依赖血糖浓度 糖尿病:糖尿病: FPG 7.0 mmol/L7.0 mmol/L( 126mg/dl126mg/dl) 75gOGTT,2hPG11.1mmol/L11.1mmol/L(200mg/dl200mg/dl) 随机静脉血浆葡萄糖随机静脉血浆葡萄糖11.1mmol/L11.1mmol/L,伴有伴有DMDM症状症状 糖耐量减退(糖耐量减退(IGT)FPG FPG 6.1-7.0mmol/L (110-126mg/dl110-126mg/dl)2h2hPG PG 7.8-11.0 mmol/L( 140-199mg/dl140-199mg/dl)
4、 空腹血糖损害(空腹血糖损害(IFGIFG)FPG FPG 6.1-7.0mmol/L 三、三、 分型分型 由1997年美国ADA提出、WHO继之确认。 1 1型型DMDM:胰岛细胞破坏导致胰岛素绝对缺乏 2 2型型DMDM:胰岛素抵抗与胰岛素分泌不足 特殊类型特殊类型DMDM:病因已明确的糖尿病和各种继发 性糖尿病 妊娠妊娠DMDM:妊娠期间首次发生或发现的DM 相当于原相当于原I I型和型和IIII型糖尿病。型糖尿病。 但原但原 IDDM IDDM 和和 NIDDM NIDDM 不再用。现基本上不再用。现基本上按病因分型,按病因分型,IGTIGT、NIDDM NIDDM 和和 IDDM I
5、DDM 是任何类是任何类型在其自然病程中会经过的阶段。型在其自然病程中会经过的阶段。(一)(一)1型和型和2型糖尿病型糖尿病1型和型和2型型DM的特点和区别的特点和区别 1 1 型型 2 2型型起病起病 较急 较慢年龄年龄 小儿 . 青少年多.也可各年龄 常成人、中年人,偶幼儿INS.CPINS.CP 低. 服糖.餐后仍低平曲线 相对较低.部分正常或偏高INSINS治疗治疗 依赖 疗效差.降糖药可控制酮症酸中毒酮症酸中毒 易发生 少病因病因 遗传易感性,HLA基因变异 遗传因素也有 HLA属阴性ICAICA抗体抗体 阳性 阴性 考虑到妊娠DM者母亲的风险因素和胎儿的风险因素,诊断标准较宽诊断标
6、准较宽。要求在产后6周以上重新按常规诊断标准再行确定其归属。 (二)妊娠(二)妊娠DM1. 1. 定义定义 妊娠期间首次发现或发生妊娠期间首次发现或发生的糖尿病或糖耐量异常(IGT),妊娠前正常或已有糖代谢异常但未发现。 2.2.诊断诊断标准标准 WHO糖尿病专家组:其诊断标准与其他成人相同。 美国:空腹血糖为5.8mmol/L,口服100g葡萄糖后1小时血糖为10.6mmol/L,2小时为9.2 mmol/L,3小时为8.1mmol/L。上述四个数据中,若有两个或两个以上数值等于或超过上述数值即可确诊为糖尿病。目前国内一些医院如北京协和医院亦沿用此标准。 由于研究人群和诊断标准的差异,GDM
7、的发生率为1-14%。 胰岛素抵抗是人类疾病中普遍存在的一种现象。 妇产科尤其是妇产科尤其是产科产科研究领域中许多病理生理状态研究领域中许多病理生理状态都与都与IR有关有关。正常妊娠本身即为一种正常妊娠本身即为一种IR状态,状态,怀孕期间由于种种激素因素而产生抵抗胰岛素的作用。3. GDM3. GDM对母儿的影响对母儿的影响 空腹高血糖(5.8mmo/L)可能与分娩前分娩前4-84-8周宫内死胎周宫内死胎的危险性升高有关。 新生儿疾病新生儿疾病包括先天性畸形、巨大胎儿、新生儿低血糖、高胆红素血症、红细胞增多症及低钙血症等的危险性增加 母亲剖宫产率母亲剖宫产率增加、慢性高血压、慢性高血压的危险性
8、增加。4.4. 转转 归归 GDM妇女在分娩后有发展为DM(其发生率为5-50%)、IGT和IFG的危险,且通常为2型DM。 GDM者的后代在青少年后期和成人早期,患肥胖、IGT和DM的危险性增加。(三)特殊类型(三)特殊类型DM包括八类包括八类1.1.胰岛胰岛细胞功能遗传缺陷细胞功能遗传缺陷 单基因缺陷单基因缺陷所致胰岛细胞分泌胰岛素不足。本类糖尿病有以下共同特点: A 明显家族发病倾向 B 有不同程度胰岛细胞分泌胰岛素不足 C 起病年龄在25岁以下,并常常在儿童和青少年中发生。 这类糖尿病称为青年人成年型青年人成年型DMDM,即,即 MODYMODY(Moderate Diabetes i
9、n Youth)。 缺陷基因有:缺陷基因有: MODY1 MODY2 MODY3等 线粒体DNA 其它 MODY和1型DM的遗传性有差异。 MODY个体胰岛素敏感性正常,但其胰岛素释放缺陷,而不是胰岛素抵抗。MODY与1型和2型DM均不相同 随着基因定位克隆技术、侯选基因克隆和基因组扫描等技术的发展,已将数个MODY的突变基因分别给予定位,其遗传缺陷已明者在增多。各种各种MODYMODY的染色体定位和突变基因的染色体定位和突变基因 染色体定位染色体定位 突变基因突变基因 MODY1MODY1 20q12-q13.1 HNF-4基因 MODY2MODY2 7p13-15 GK基因 MODY3MO
10、DY3 12q24.2 HNF-1基因 MODY4MODY4 13 IPF-1 MODY5MODY5 HNF-1基因 HNF:肝细胞核因子 IPF-1 :胰岛素启动子因子 (1)MODY1MODY1基因基因 HNF-4基因为腺苷酸脱氨酶(ADA)基因 AMP IMP ADA,则DNA复制受阻,在未成熟动物的细胞最明显。 还可出现能量代谢障碍,蛋白合成减少,细胞得不到代谢所需的能量和营养物质,导致细胞死亡。 随着年龄的增长,临床体征出现,最终导致MODY1发生。腺苷酸脱氨酶腺苷酸脱氨酶 (ADAADA) (2) MODY2MODY2与与GKGK基因基因 MODY2患者中的GK基因上存在着大量无意
11、义突变和错意突变,前者使该酶缺乏,后者使该酶功能改变。是一种高外显率高外显率的常染色体显性遗传性疾病,在不同MODY基因突变中最常见。MODY2基因可在人的细胞和肝细胞中表达。 (3)MODY3(3)MODY3基因基因 HNF-1在代谢过程中是一种转录因子转录因子,帮助某些肝细胞基因调节组织特异性表达。 (4) MODY4 (4) MODY4基因基因 胰岛素启动子因子胰岛素启动子因子(IPF-1),IPF-1主要作用是支配早期的胰腺发育,以及对胰岛素表达和细胞特定基因(包括GLUT2、GK等基因)表达的调控。 (5) MODY5(5) MODY5基因基因 HNF-1基因,编码蛋白质的基因序列与
12、HNF-1具有高度的同源性,功能相似。Hidekazu证实,HNF-1发生移码突变与糖尿病肾病有关。 (6)(6)线粒体基因突变线粒体基因突变 最多见的是线粒体亮氨酸转运核糖核酸基因亮氨酸转运核糖核酸基因A3243G突变糖尿病。起病年龄早,呈母系遗传,疾病初期呈2型DM表现,久后细胞功能日渐减退,最后常会发展至需用INS才能控制高血糖症。 A A型胰岛素抵抗型胰岛素抵抗 LeprechaunismLeprechaunism(矮妖精样貌综合症)(矮妖精样貌综合症) Robson-MendenhallRobson-Mendenhall综合症综合症 以上有INSR基因不同类型缺陷,多为复合杂合子或纯
13、合子。 脂肪萎缩性糖尿病:遗传缺陷未明 其它2. 胰岛素作用的遗传缺陷胰岛素作用的遗传缺陷 本类型的共同特征: A 明显高胰岛素血症。 B 所伴糖尿病程度不重,但呈明显胰岛素抵抗。 C 常伴黑棘皮病:颈、腋、股等皮肤皱折处的 皮损,色黑、细点状、略高出皮面,有绒毛感。3.3.外分泌疾病外分泌疾病:胰腺广泛破坏所致 纤维钙化胰腺病:13%糖耐量异常 胰腺炎:51%糖尿病(日本3257例慢性胰腺炎) 外伤或胰腺切除 肿瘤:55%糖尿病(日本14598例) 胰腺囊性纤维化:40-70%糖尿病 遗传性血色病:60%糖尿病(及皮肤色素沉着、肝硬化等) 其它4. 4. 内分泌疾病内分泌疾病 柯兴氏病 肢端
14、肥大症 嗜铬细胞瘤 胰高血糖素瘤 甲状腺机能亢进 生长抑素瘤:抑制胰岛素、胰高血糖素、胃泌素、胆囊收缩素、肠促胰素和生长激素的分泌。 其它 引起糖耐量异常或糖代谢控制恶化的药物名单在日渐增长: 烟草酸、肾上腺皮质激素、甲状腺素、a-肾上腺能兴奋剂、 -肾上腺能拮抗剂、噻嗪类利尿剂、苯妥英钠、戊双眯、Vacor、干扰素a等治疗,其它。 5. 药物或化学试剂药物或化学试剂 6. 感染感染 致胰岛细胞破坏,与1型糖尿病有关。 先天性风疹 巨细胞病毒 其他 7. 7. 免疫介导的罕见类型糖尿病免疫介导的罕见类型糖尿病 僵人(Stiff Man)综合症 抗胰岛素受体抗体病(B型胰岛素抵抗)8.8.其它遗
15、传病有时伴有糖尿病其它遗传病有时伴有糖尿病 Down氏综合症 Friedreich综合症 Huntington氏舞蹈症 Klinefeltor氏综合症 Lawrence Moon Beidel综合症 肌强直性萎缩 扑啉病 Prader willi综合症 Turner氏综合症 Wolfram综合症第二节第二节 1型糖尿病的发病机理型糖尿病的发病机理一、分类一、分类 免疫介导免疫介导1型型DM和特发性和特发性1型型DM 1.免疫介导免疫介导1型型DM 任何机制参与证据的1型DM: HLA-DQA、DQB、DR 的某些等位基因频率增高或减少 ; 体液中存在针对胰岛细胞的抗体; 伴随其他自身免疫病。免
16、疫介导免疫介导1型型DM 又分为又分为急发型急发型:儿童,明显高血糖症状或酮症,多有胰岛细胞分泌不足缓发型缓发型:成人,症状隐匿,多无酮症,胰岛功能逐渐减退。 有些看起来象缓慢起病的象缓慢起病的2 2型糖尿病型糖尿病,用口服降糖药有效,经过一段时间后即较早地需要胰岛素治疗,检测抗体阳性,称为成人缓发型自身免疫性糖尿病,就是。 2. 特发性特发性:原因未明。 起病早,初发时可有酮症,需胰岛素治疗。即使在发病初亦无任何自身免疫机制参与的证据,尤其是各种胰岛细胞自身抗体始终阴性。 特发性1型糖尿病是否存在其他的非常见的自身抗体或细胞免疫异常,即自身免疫因素或其他因素,目前不清楚。 资料提示中国人的特
17、发性1型糖尿病比较普遍。 总之,急性起病的1型糖尿病,检测抗体阳性抗体阳性可诊断为自身免疫性1型糖尿病; 如果抗体阴性抗体阴性,可诊断为特发性(非自身免疫性)1型糖尿病。 1型糖尿病是一种特异性针对胰岛细胞的自身免疫性疾病,患者需终生依赖外源性胰岛素替代治疗。 近年来研究表明 ,1型糖尿病 (DM1 )发病呈增加趋势。 二、发病机制二、发病机制(一)(一)遗传因素遗传因素 从家系调查来看,单卵双生1型DM发生一致率,各家报道在40-50之间,双卵双生1型DM一致率为0。 德国Rosenbauer等研究发现,与母亲或祖父母有DM1相比,父亲或同胞患父亲或同胞患DM1DM1的学龄前儿童,其患病危险
18、性增加3倍。 发病基因可能达数十个发病基因可能达数十个 复杂病的易感基因只能赋予个体对该病的易感性,其发病往往有赖于多个基因的共同参与和的影响,不同患者间其易感基因的种类可有不同。非糖尿病患者中亦可有致病易感基因,仅较少而已。遗传方式遗传方式 1. 经经人类1型DM易感基因的全基因组筛查再次确认, HLA为1型DM的主效基因主效基因,参与发病程度为35%-42%。 2.2.胰岛素相关基因胰岛素相关基因参与发病程度仅占10% 3.非非HLAHLA基因基因 综合作用相当于甚至超过HLA基因。在10个染色体上至少已发现1717个非个非HLAHLA位点位点与1型DM易感性有关。 HLA-A、B、C:I
19、类抗原,其基因可在所有的有核细胞(包括胰岛细胞)表面表达。 HLA-DR、DQ、DP:,正常时,只在B淋巴细胞、激活的T淋巴细胞、巨噬细胞、内皮细胞表面表达。 主要作用是结合抗原并将抗原递呈给免疫系统的淋巴细胞。 位于人类染色体第6号短臂上,编码HLAI类抗原和II类抗原。 目前认为与1型DM有关的HLA基因主要成 分为HLAIIHLAII类分子类分子DQDQ和和DRDR的编码基因的编码基因。 B()链,即轻链 ,氨基端称。 A()链,即重链 ,氨基端称。 和为其为其基因频率高变区基因频率高变区。其中其中DQBDQB1 1位点有位点有5050个以上个以上DNADNA序列已确定的序列已确定的。在
20、不同种族及群体中等位基因的在不同种族及群体中等位基因的分布频率存在差异分布频率存在差异。 与具有各自独立的作用可能对1型DM的发生起促进作用则可能影响1型DM的进展速度。与的危险性 DQB1*0302-DQA1*0301 DQB1*0302 DQB1*0401 DQB1*0404 故提示是1型DM的主要遗传危险因素。 较为次要,HLAII类抗原的也与1型DM具有相关性。 明确的1型DM易感基因位点易感基因位点: 编码HLA-DQ B B1 1链链5757位非位非AspAsp(如缬、Ala、Ser)。 编码HLA-DQ A A1 1链链5252位位ArgArg。 1型DM保护基因位点: 编码B
21、B1 1 57 Asp 57 Asp , A A1 1 52 52 非非ArgArg。HLA-DQHLA-DQ Trippenbach-Dulska对波兰人群研究提示,DM1发病发病的家族聚集性与HLA-DQB1的的保护性等位基因保护性等位基因的低频低频率率相关。 Ylli对阿尔巴尼亚0-14岁儿童DM1发病率的研究发现,阿尔巴尼亚DM1低发病率低发病率可部分用DQB1的的易感性易感性等等位基因位基因的低频率低频率来解释。 (二)(二)环境因素环境因素 包括包括、 1. 有关病毒:风疹病毒 巨细胞病毒 柯萨基病毒 腮腺炎病毒 等 发病方式:发病方式: (1)病毒直接侵及直接侵及细胞细胞,大量破
22、坏致INS分泌缺乏。 (2)在在基础上起作用基础上起作用, ,病毒在胰在胰岛中岛中不断抑制细胞生长,使细胞数逐渐减少。 病毒侵入细胞 若为HLA-DQ保护性基因,极少得DM1。 若为HLA-DQ易感基因 细胞成为抗原递呈细胞 细胞自身免疫性炎症。 2. 苯并噻二嗪、噻唑利尿酮等 抑制细胞合成INS。 四氧嘧啶、链脲佐菌素、戊双咪 损伤细胞。 Vacor(误服后) 侵入细胞 细胞破坏。 3. 新生儿早期用牛奶喂养,不吃母乳,可能引发DM1。 Karjalainen J等测定新发病的DM1 DM1 142142例儿童血清中例儿童血清中抗牛血清白蛋白抗牛血清白蛋白(BSA)抗体抗体。具有的患者引发胰
23、岛细胞抗原-抗体反应 细胞受损。资资 料料 Virtanen等调查了725名1型糖尿病患者的一级亲属,阳性者为556人,其中33人发展为1型糖尿病型糖尿病。与对照组相比,1型糖尿病的发生与喝牛奶的早晚没有明显的关系,而与喝奶的量与喝奶的量有关。 Hypponen等研究了435名1型糖尿病患者的体重、开始进食牛奶的年龄与糖尿病的关系,指出出生后3个月内个月内进食牛奶者发生1型糖尿病型糖尿病的危险性增加,体重快速增加是1型糖尿病的独立危险因子。 1 1型型DMDM的的 绝大多数1型DM是由免疫介导的胰岛细胞破坏造成。这种选择性破坏与细胞免疫和体液免疫有关。除巨噬细胞、淋巴细胞浸润外,还有以下自身免
24、疫性抗体。 1. ():包括IA-2IA-2/ICA512ICA512抗体、IA-2IA-2/PhogrinPhogrin抗体、ICA69ICA69抗体,以及多株多株ICAICA抗体。 2. ()。 3. ():GAD65GAD65抗体。 IA-2IA-2(insulinoma ssociated protein 2)和IA-2IA-2均是I型跨膜糖蛋白,其胞内结构域中具有蛋白质酪氨酸磷酸酶催化功能域高度同源的保守区域。 在新诊1型DM患者中,IA-2 AbIA-2 Ab出现率60-80%,IA-2 AbIA-2 Ab为45-60%,两者水平显著相关。ICA512ICA512相对于IA-2较小
25、,被认为是IA-2蛋白分子的一个片段。PhogrinPhogrin与IA-2IA-2很可能是不同组织来源的相同分子。 GADGAD(谷氨酸脱羧酶)是将谷氨酸转化成神经递质-氨基丁酸的限速酶。GAD有两种异构体即GAD65GAD65和GAD67GAD67,在人胰岛中只表达GAD65GAD65,且主要在细胞。 1型糖尿病患者中,胰岛自身抗体的阳性率常因种族、发病年龄、病程和临床亚型不同而不同。一般认为西方患者抗体阳性率较东方人为高,高加索人中新发病者ICA和GADA阳性率为70-80,IA-2A约为60,而Thai等报道中国人中国人1型糖尿病患者GADA和ICA阳性率仅分别为39.6和20.1。
26、随病程延长这些抗体的阳性率下降。 1 1型型DMDM发病总结发病总结( + + ) 遗传 + 环境因素中、 胰岛细胞自身免疫性炎症 细胞破坏、功能损害 INS分泌缺乏第三节第三节 2型型DM病因和发病机制病因和发病机制 2 2型糖尿病病因有明显型糖尿病病因有明显异质性异质性,定义最不,定义最不明确,仍可能从其中分出归入他类。一般分明确,仍可能从其中分出归入他类。一般分为两类:为两类: (1 1) INSINS抵抗为主伴抵抗为主伴INSINS分泌不足分泌不足 (2 2) INSINS分泌不足伴有或不伴有分泌不足伴有或不伴有INSINS抵抗抵抗 DeFronzo R.A. et al., Diab
27、etes Care (1998)资料显示,在资料显示,在2型糖尿病诊断时,型糖尿病诊断时,胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在胰岛素抵抗和胰岛素不足已同时存在糖尿病糖尿病进程进程正常正常代偿期代偿期糖尿病糖尿病胰岛素胰岛素抵抗抵抗空腹血糖空腹血糖胰岛素胰岛素分泌分泌2型糖尿病型糖尿病2型糖尿病型糖尿病 一、一、2型型DM的病因的病因 (一)遗传因素(一)遗传因素 2型DM是多基因遗传,遗传易感性比1型DM强,且较复杂。 家系调查家系调查 单卵双生DM2一致率57%,若包括亚临床型、轻微高血糖,则达100%。 双卵双生DM2一致率17%。 父母皆为DM2,子女DM2 50%,IGT12%。 HLAH
28、LA基因基因 近年研究认为HLA基因也与DM2有关联。2型糖尿病的遗传模式型糖尿病的遗传模式 推论可能有两种多基因遗传易感模式:推论可能有两种多基因遗传易感模式: 1.主效基因作用模式主效基因作用模式 即即1-2个主效基因对疾病易感性起主要作用,且基因在群个主效基因对疾病易感性起主要作用,且基因在群体中的发生率较高,其余的次要基因风险贡献率很小。体中的发生率较高,其余的次要基因风险贡献率很小。 这一模式在这一模式在T2DM研究中研究中尚未见有肯定的证据尚未见有肯定的证据 据推测,这一模式可能存在于据推测,这一模式可能存在于30岁前发病的患者之中岁前发病的患者之中 2. 微效基因作用模式微效基因
29、作用模式 来自多个位点的大多数风险等位基因大多数风险等位基因在群体中的发生频率都很低,它们之间有相互作用,通过数量性状的剂量效应关系,达到疾病发生的临界域值,而共同决定了T2DM的遗传易感性。 这一模式在大部分患者中已经得到了证明。 (二)环境因素(二)环境因素 1.1.肥胖:重要的危险因素肥胖:重要的危险因素(1)组织对胰岛素的敏感性下降30-40%(体重超出理想体重的35-40%时),最多达50% INS抵抗 分泌更多INS (2)肥胖者患病率明显高于非肥胖者,特别是腹型肥胖腹型肥胖。 2. 2.饮食饮食(1)高脂肪、低碳水化合物、热量摄入过量高脂肪、低碳水化合物、热量摄入过量 肥胖 低脂
30、肪 、 高碳水化合、 高纤维素食物 周围组织对INS敏感性增加。 -3脂肪酸鱼油可改善INS抵抗。(2)果糖果糖加重DM2的高INS血症和高TG血症。(3)锌、铬缺乏锌、铬缺乏 糖耐量 DM2发病率(4)大量饮酒大量饮酒、慢性酒精中毒慢性酒精中毒 胰腺损害。 铬可能具有促进胰岛素与受体结合和增强胰岛素功能的作用,从而促进葡萄糖的代谢。 已有人开始研究铬缺乏在糖尿病发病中的作用和饮食中补充铬是否可以改善糖尿病症状。 据报道,蛋白质热能营养不良儿童、老人、II型糖尿病患者、葡萄糖耐量降低者补充铬后其血糖、血脂可以改善。 3.3.体力活动不足体力活动不足体力活动可增加组织对INS的敏感性等。4.4.
31、吸烟吸烟前瞻性研究发现吸烟量大者DM2风险增加。2003年年WHO/FAO“膳食、营养与慢性病预防膳食、营养与慢性病预防”专家报告专家报告膳食和生活方式因素与疾病危险性关系膳食和生活方式因素与疾病危险性关系 生活方式因素与2型糖尿病危险性的证据强度 证据强度分级 增加危险性的因素令人信服的证据 体重超重和肥胖,腹型肥胖 不进行体力活动 母亲患糖尿病很可能的证据 饱和脂肪 宫内发育迟缓可能的证据 总脂肪摄入量 反式脂肪酸不充足的证据 过度饮酒生活方式因素与2型糖尿病危险性的证据强度证据强度分级 降低危险性的因素令人信服的证据 超重和肥胖者自愿减肥 体力活动很可能的证据 NSP可能的证据 -3脂肪
32、酸 低血糖指数食物 完全母乳喂养不充足的证据 维生素E,铬,镁,适量饮酒二、发病机制二、发病机制(一)胰岛功能缺陷(一)胰岛功能缺陷 1.胰岛素分泌缺陷胰岛素分泌缺陷(1)遗传性,系“细胞基因程控”异常所致。最有力的证据为糖尿病前期在血糖正常时,甚至在血糖正常的糖尿病一级亲属中胰岛素分泌缺陷已经存在。(2)获得性,系由于高血糖或胰岛素抵抗所致,是对胰岛素抵抗的失代偿。 2.胰淀素分泌异常胰淀素分泌异常 细胞IAPP/INS比例增加时,则胰淀素的纤维可沉积于B细胞内质网或高尔基体引起细胞凋亡,导致糖尿病发生。但在人体试验中,此假说未被完全证明。(二)胰岛素抵抗(二)胰岛素抵抗 INS抵抗(骨骼肌
33、、脂肪、肝脏)是DM2最主要的发病因素。INS抵抗以胰岛素受体后信号传导障碍为主。 DM2者均有程度不同的INS抵抗,且在疾病早期即有,在肥胖者中更明显。 正常体重的DM2患者与肥胖的非DM个体有同样严重的INS抵抗,其INS。(三)(三)2型糖尿病的炎症假说型糖尿病的炎症假说 目前有假设认为2型糖尿病可能是细胞因子介导的炎症反应,是一种先天的免疫性疾病,炎症在2型糖尿病的发病机制中起媒介作用。 其中来源于巨噬细胞、脂肪细胞和内皮细胞分泌的IL-6、TNF、IL-1等炎性因子,由于长期过度分泌,导致胰岛细胞分泌胰岛素功能受损及产生胰岛素抵抗,同时这些因子均可导致CRP合成增加,进一步发挥免疫调
34、节作用。 2 2型糖尿病与型糖尿病与CRPCRP 2型糖尿病患者血中多种急性时相反应蛋白浓度急性时相反应蛋白浓度显著升高显著升高,包括CRP、纤维蛋白原(FIB)、血浆淀粉样蛋白A(SAA)、唾液酸1和酸性糖蛋白等。 Pradhan AD等对27628例空腹血糖正常的妇女进行了4年的追踪观察,发现其中188例妇女患了2型糖尿病,其血浆血浆CRPCRP的基础水平较未患的基础水平较未患2 2型糖尿病者明型糖尿病者明显升高显升高。 2 2型型DMDM发病机制总结发病机制总结 基因易感性 营养过剩 INS抵抗 体力活动 大量饮酒 IGT 药物 高血糖 DM 高血压 血脂紊乱 DM并发症 2 2型型DM
35、DM远比一般想象的要早,糖尿病只是远比一般想象的要早,糖尿病只是“冰山的一冰山的一角角”,糖尿病患者在诊断时往往已经出现微血管和大,糖尿病患者在诊断时往往已经出现微血管和大血管并发症。血管并发症。 胰岛素抵抗和高胰岛素血症的出现可以提示我们早期胰岛素抵抗和高胰岛素血症的出现可以提示我们早期诊断诊断2 2型型DMDM。高血糖阶段很可能早于糖尿病临床症状。高血糖阶段很可能早于糖尿病临床症状1010年。年。第三章第三章DMDM慢性并发症发病机制慢性并发症发病机制在被诊断为2型DM的患者中: 40%存在大血管并发症 40%存在微量白蛋白尿 15%存在视网膜病变 50%有高血压 50%有高TG血症 糖尿
36、病并发症是指在糖尿病并发症是指在糖尿病和糖尿病状态糖尿病和糖尿病状态下发生的急性和慢性临下发生的急性和慢性临床症状和体症。床症状和体症。 所谓糖尿病和糖尿病状态是指由糖尿病所致的诸多直接和间接致病所谓糖尿病和糖尿病状态是指由糖尿病所致的诸多直接和间接致病因素,包括因素,包括高血糖症高血糖症、绝对和相对的低胰岛素血症绝对和相对的低胰岛素血症、高脂血症高脂血症等。等。定定 义义(一)(一)WHOWHO研究专家组分类研究专家组分类 糖尿病性眼病 肾脏疾病 糖尿病性神经病变 心血管系统并发症 糖尿病足一、慢性并发症分类一、慢性并发症分类糖尿病性眼病糖尿病性眼病 糖尿病性视网膜病变 白内障 眼肌麻痹 青
37、光眼等肾脏病变肾脏病变 糖尿病性肾病尿路感染神经膀胱肾盂肾炎肾纤维化肾功能不全糖尿病性神经病变糖尿病性神经病变感觉神经障碍 运动神经障碍 自主神经障碍等心血管系统并发症心血管系统并发症冠状动脉疾病糖尿病性心肌病小动脉硬化症脑梗死脑缺血等糖尿病足糖尿病足坏疽败血症(二)按微血管和大血管并发症分(二)按微血管和大血管并发症分微血管病变微血管病变主要包括主要包括糖尿病肾病糖尿病肾病糖尿病视网膜病变糖尿病视网膜病变白内障白内障糖尿病神经病变等糖尿病神经病变等大血管病变大血管病变主要包括主要包括缺血性心脏病缺血性心脏病脑血管病变脑血管病变末梢动脉病变末梢动脉病变二、慢性并发症的危险因素二、慢性并发症的危
38、险因素 (一)与高血糖状态有关的危险因素(一)与高血糖状态有关的危险因素 1.1.高血糖高血糖 2.2.蛋白质糖基化蛋白质糖基化 3.3.多元醇代谢亢进多元醇代谢亢进 4.4.生长激素和胰岛素样生长因子生长激素和胰岛素样生长因子 慢性高葡萄糖血症是引起糖尿病慢性并发症的一个重慢性高葡萄糖血症是引起糖尿病慢性并发症的一个重要基础原因。要基础原因。 (1 1)由微血管病变或神经病变引起并发症的严重程度)由微血管病变或神经病变引起并发症的严重程度 取决于取决于高血糖的程度和时间高血糖的程度和时间。(2 2)血色病、胰腺炎、胰腺全切除术后等引起的)血色病、胰腺炎、胰腺全切除术后等引起的 继发性糖尿病可
39、引起视网膜损害继发性糖尿病可引起视网膜损害(3 3)动物实验性糖尿病动物实验性糖尿病(胰腺全切或链脲霉素引起)(胰腺全切或链脲霉素引起) 可引起可引起与人类糖尿病相似的视网膜和肾脏损害与人类糖尿病相似的视网膜和肾脏损害(4 4)其他)其他1.高血糖高血糖2. 糖尿病性并发症与蛋白质糖基化糖尿病性并发症与蛋白质糖基化 糖化的蛋白慢性并发症机理糖化的蛋白慢性并发症机理 血红蛋白 组织缺氧(GHb氧合能力下降) 胶原 基膜增厚、胶原硬化(微血管硬化) 纤维蛋白原 纤溶能力下降、纤维蛋白沉积(管腔狭小) 血小板 凝集功能亢进低密度脂蛋白 高LDL血症(LDL分解能力下降) *髓磷脂 周围神经节段性脱髓
40、鞘 晶体蛋白 白内障(+山梨醇旁路亢进) 糖化血红蛋白及其测定意义糖化血红蛋白及其测定意义Hb种类HbA: 90% HbA1a : 1,6-二磷酸果糖和葡萄糖-6-磷酸 HbA1 1:约7% HbA1b:丙酮酸(糖化血红蛋白) HbA1c(糖化血红蛋白,真正葡萄糖化的(糖化血红蛋白,真正葡萄糖化的Hb) (约10%10%则严重,预后差。则严重,预后差。 妊娠糖尿病者,妊娠糖尿病者,GHbGHb对判断是否致畸、死胎和子痫前期,对判断是否致畸、死胎和子痫前期,很有意义。很有意义。 3.多元醇代谢亢进多元醇代谢亢进部分组织对葡萄糖的利用为非胰岛素依赖,部分组织对葡萄糖的利用为非胰岛素依赖,如动脉、视
41、网如动脉、视网膜、肾、晶状体、末梢神经等膜、肾、晶状体、末梢神经等,故有大量葡萄糖摄入。,故有大量葡萄糖摄入。 葡萄糖 山梨醇 果糖 细胞内山梨醇、果糖堆积 细胞内渗透压上升 细胞内水潴留、水肿 组织缺氧、营养缺乏 细胞功能低下 并发症发生发展醛糖还原酶山梨醇脱氢酶4.生长激素和胰岛素样生长因子生长激素和胰岛素样生长因子 胰岛素作用绝对或相对不足引起高血糖时胰岛素作用绝对或相对不足引起高血糖时 生长激素和胰岛素样生长因子增多生长激素和胰岛素样生长因子增多 可促进粘多糖合成可促进粘多糖合成 内皮细胞、系膜和动脉平滑肌细胞体积增加和增生内皮细胞、系膜和动脉平滑肌细胞体积增加和增生 ( (二二) )
42、与高血糖状态无关的因素与高血糖状态无关的因素病程病程肥胖肥胖高血压高血压高脂血症高脂血症吸烟吸烟遗传遗传 从理论上全身各组织器官均可发病从理论上全身各组织器官均可发病 但从临床实际看,以视网膜、肾脏、神经、肌肉、皮肤但从临床实际看,以视网膜、肾脏、神经、肌肉、皮肤病变等为多见。病变等为多见。三、糖尿病性微血管病变三、糖尿病性微血管病变发病机制1.与高血糖状态密切相关的因素与高血糖状态密切相关的因素高血糖:山梨醇旁路亢进高血糖:山梨醇旁路亢进蛋白质糖基化蛋白质糖基化:GHbGHb氧合能力下降,组织缺氧氧合能力下降,组织缺氧 胶原蛋白糖化使基膜增厚、微血管硬化等胶原蛋白糖化使基膜增厚、微血管硬化等
43、高胰岛素血症:微血管内膜平滑肌细胞增生、系膜细胞肥大高胰岛素血症:微血管内膜平滑肌细胞增生、系膜细胞肥大2.与高血糖状态关系不密切的因素与高血糖状态关系不密切的因素 高甘油三酯血症高甘油三酯血症 肥胖肥胖 高血压高血压 遗传等遗传等视网膜病变 视网膜静脉扩张、静脉硬化、毛细血管瘤形成视网膜静脉扩张、静脉硬化、毛细血管瘤形成 毛细血管血液流变学异常、血管闭塞、新生血管形成毛细血管血液流变学异常、血管闭塞、新生血管形成 血管渗透性增加、皲裂而致渗出、出血血管渗透性增加、皲裂而致渗出、出血 使视网膜进入增殖期使视网膜进入增殖期 高血糖 山梨醇代谢亢进 微血管抵抗力减弱 高血压 血流增加 血管通透性增
44、加 微血管内压升高 血管增生 蛋白尿 发病数年后:肾小球基底膜增厚、系膜增生 血管壁肥厚、管腔狭窄 肾小球滤过率下降糖尿病性肾病糖尿病性肾病四、糖尿病性大血管病变的发病机制四、糖尿病性大血管病变的发病机制 糖尿病性大血管病变有动脉粥样硬化和动脉硬化。糖尿病性大血管病变有动脉粥样硬化和动脉硬化。 1. 高血糖:高血糖:对血管内膜细胞有直接损害,使内膜对血浆蛋对血管内膜细胞有直接损害,使内膜对血浆蛋 白渗透性增加。白渗透性增加。 2. 蛋白质糖基化:蛋白质糖基化:使血管壁细胞外基质的胶原纤维、弹性使血管壁细胞外基质的胶原纤维、弹性 纤维异常交联而弹性减弱,纤维蛋白原纤维异常交联而弹性减弱,纤维蛋白
45、原 溶解能力下降,血小板凝集功能亢进。溶解能力下降,血小板凝集功能亢进。 3. 血浆脂蛋白异常:血浆脂蛋白异常:LDL、VLDL升高,升高,HDL下降下降 4. 高胰岛素血症:高胰岛素血症:促进动脉肌细胞有丝分裂而增殖。促进动脉肌细胞有丝分裂而增殖。 高血压:严格血压控制能使任何糖尿病相关终点高血压:严格血压控制能使任何糖尿病相关终点 下降下降24,中风发生率下降,中风发生率下降44。 肥胖:多有胰岛素抵抗和高胰岛素血症。肥胖:多有胰岛素抵抗和高胰岛素血症。 年龄:无论男女均是大血管疾病的危险因素。年龄:无论男女均是大血管疾病的危险因素。 吸烟:吸烟糖尿病患者其大血管并发症发生率明显增加。吸烟:吸烟糖尿病患者其大血管并发症发生率明显增加。 病程:多数学者认为是大血管并发症的危险因素。病程:多数学者认为是大血管并发症的危险因素。其他危险因素与大血管并发症的关系其他危险因素与大血管并发症的关系思考题名词解释名词解释 糖化血红蛋白糖化血红蛋白 蛋白质糖基化蛋白质糖基化问答题问答题 1请述请述1型糖尿病的发病机制及其易感基因型糖尿病的发病机制及其易感基因 2试述试述2型糖尿病的病因和发病机制型糖尿病的病因和发病机制 3. 请叙述糖尿病慢性并发症的危险因素和发病机制。请叙述糖尿病慢性并发症的危险因素和发病机制。