1、 侵袭性肺真菌病（侵袭性肺真菌病（IPFDIPFD）1讲讲述内容述内容 基本概念 病因及流行病学 IPFD的病原检测 IPFD的诊断与“整合”治疗 肺念珠菌病 肺曲霉菌病 肺隐球菌病 肺毛霉病 肺孢子菌病 真菌抗原检测的优势与不足2概念概念 肺真菌病：由真菌引起的肺部疾病；包括真菌性肺炎、真菌隐匿性感染 侵袭性肺真菌感染（IPFI）：指真菌直接侵犯（非寄生、过敏或毒素中毒）肺或支气管引起的急、慢性组织病理损坏所导致的疾病。 侵袭性肺真菌感染扩散或累及肺外组织，或发生真菌血症，称之为播散性肺真菌病；真菌侵入内脏、血液、黏膜或表皮角质层一下深部皮肤结构引起的感染称为深部真菌感染。3概述概述侵袭性肺
2、真菌病（IPFD）分类： 原发性IPFD是指免疫功能正常、有或无临床症状的肺部真菌感染； 继发性IPFD是伴有宿主因素和（或）免疫功能受损的肺部真菌感染，再临床上比较常见。4病因及流行病学病因及流行病学侵袭性肺真菌病（IPFD）常见致病菌： 曲霉菌、念珠菌、隐球菌、肺孢子菌、接合菌（主要指毛霉）等 排名前7的肺真菌病依次是：曲霉菌、念珠菌、隐球菌、肺包子菌、接合菌、肺马内非青霉病、组织胞浆菌病。5IPFDIPFD的病原学检测的病原学检测 直接真菌检测法：确诊IPFD主要依靠肺活组织的病理学检查，有真菌侵袭和相应炎症反应与肺损害的证据（如HE、PAS、嗜银染色等），以及正常无菌腔液( 如血液、胸
3、腔积液、肺穿刺抽吸液等)真菌培养阳性； 间接真菌检测法：主要有真菌抗原检测及DNA检测。真菌抗原检测包括GM实验、G实验、隐球菌抗原检测。6IPFDIPFD的诊断的诊断 诊断依据： 宿主因素：外周血中性粒细胞减少(0.5109 /L，且持续 10d) ，或体温38，或36，伴有近期内中性粒细胞减少、曾接受或正在接受免疫抑制药治疗、有免疫缺陷病或应用免疫抑制药病史。 临床特征: 主要为侵袭性肺曲霉感染的特征性胸部影像学改变，肺孢子菌肺炎两肺出现毛玻璃样肺间质病变征象，伴有低氧血症; 次要特征为肺部感染的症状和体征、新出现肺部浸润影、积极抗菌治疗无效的发热等。 微生物学检查：微生物学检查: 如合格
4、痰液、支气管肺泡灌洗液直接镜检发现菌丝，真菌培养 2 次阳性，发现肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体; 血液标本 GM 和 G 试验检测连续 2次阳性; 血液、胸腔积液标本隐球菌抗原阳性等7IPFDIPFD的诊断的诊断 诊断标准： 确诊: 至少符合 1 项宿主因素，肺部感染的 1 项主要或 2 项次要临床特征，血培养或无菌腔液真菌培养阳性，或组织病理学改变。 临床诊断: 至少符合 1 项宿主因素，肺部感染的 1项主要或 2 项次要临床特征，1 项微生物学检查改变。 拟诊: 至少符合 1 项宿主因素，肺部感染的 1项主要或 2 项次要临床特征。8IPFDIPFD的的“整合整合”治疗治疗 预防和治疗的
5、系统化和有机结合治疗： 一般预防: 包括医院感染控制技术措施和化学预防，如移植的围手术期预防用药； 靶向预防：在高危患者预防某种特定的真菌感染及其所致病原菌； 拟诊治疗：即经验性治疗，在高位患者临床症状和影像学征象提示真菌性肺炎； 临床诊断治疗：即先发治疗，已经具备微生物学阳性证据； 确诊治疗: 即靶向治疗，按不同真菌选择用药。9肺念珠菌病肺念珠菌病肺念珠菌中白色念珠菌较为常见，致病力强；目前白色念珠菌比例在减少，免疫功能低下者感染非白色念珠菌比例增加。 早产儿、新生儿、营养不良及虚弱患儿； 慢性消耗性疾病如恶性肿瘤等； 影响免疫功能的疾病； 长期使用肾上腺皮质激素及免疫抑制剂导致免疫功能低下
6、者； 先天性免疫功能缺陷者或继发性免疫缺陷者； 长期广泛应用抗生素及抗真菌药物预防使用者； 院内导管感染；10肺念珠菌病肺念珠菌病 临床症状：咳嗽、咳痰、低热、气促、紫绀、精神萎靡等； 肺部体征：无明显特异性体征，一般可闻及干湿性啰音； 影像学表现：支气管炎型表现为肺纹理增粗而模糊，可以伴淋巴结肿大；肺炎型可见两肺中及下叶斑点状、不规则片状、融合而广泛的实变影，可以伴肺门淋巴结增大；继发性念珠菌肺炎X线可阴性。CT检查可以提高敏感性，但同样没有特异性。11肺念珠菌病肺念珠菌病 临床症状：咳嗽、咳痰、低热、气促、紫绀、精神萎靡等； 肺部体征：无明显特异性体征，一般可闻及干湿性啰音； 影像学表现：
7、支气管炎型表现为肺纹理增粗而模糊，可以伴淋巴结肿大；肺炎型可见两肺中及下叶斑点状、不规则片状、融合而广泛的实变影，可以伴肺门淋巴结增大；继发性念珠菌肺炎X线可阴性。CT检查可以提高敏感性，但同样没有特异性。12肺念珠菌病肺念珠菌病 诊断标准： 具有发病相关危险因素； 符合临床表现； 合格痰或下呼吸道分泌物多次（2次）分离到同一种念珠菌，且镜检同时见到多量假菌丝和孢子； 如果G实验阳性则更加支持诊断。13肺念珠菌病肺念珠菌病 治疗： 支气管念珠菌病：氟康唑400mg/天，必要时静脉；症状改善后可改为200mg/天，疗程持续至症状或合格痰标本真菌培养连续两次阴性。 原发性念珠菌肺炎：病情稳定者同支
8、气管念珠菌病；病情不稳定者：氟康唑400mg/天 静脉滴注，联合5-氟胞嘧啶100-150mg/kg/d 分3-4次 静脉滴注；或单用伊曲康唑静脉给药。14肺念珠菌病肺念珠菌病 治疗： 继发性念珠菌肺炎（包括播散型）： 病情稳定者 氟康唑400mg/天；若接受真菌预防治疗，选择卡泊芬净或米卡芬净静脉用药，50mg（白念）-100mg（非白念）/d ；或两性霉素0.6mg/kg/d，总剂量5-7mg/kg。病情不稳定者：两性霉素B 0.8-1mg/kg/d，或联合5-氟胞嘧啶25-37.5mg/kg/d 1次/6h 口服或静脉给药；在血培养转阴、症状体征改善或消失、中性粒细胞恢复正常水平改为氟康
9、唑400mg/天，口服14天。伏立康唑常规剂量。15肺曲霉病肺曲霉病 侵袭性曲霉病（IPA）的危险因素： 高危：急性白血病、异基因造血干细胞移植、实体器官移植； 中危：急慢性淋巴细胞白血病、淋巴瘤、COPD、AIDS、MDS等； 低危：自体造血干细胞移植、骨髓瘤、肾移植、慢性免疫性疾病、SLE等。16肺曲霉病肺曲霉病 临床类型 寄生型； 过敏型； 侵袭型：侵袭性曲霉病（IPA） 急性IPA，可进一步分为血管侵袭性和起到侵袭性，多见于非粒缺者； 急性播散性肺曲霉病； 慢性坏死性曲霉病和坏死性曲霉性支气管炎 肺曲霉菌病是我国最常见的肺真菌病，IPA是其中最常见类型！17肺曲霉病肺曲霉病临床表现与体
10、征： 寄生型：程度不一的咯血、慢性咳嗽等；体征取决于基础疾病及其空洞大小和部位； 过敏型：顽固性喘息、发热、咳嗽、咳粘痰或带血；体征支气管扩张或肺纤维化表现； 侵袭型：多见于粒缺或其他高危因素患者，可呈急性肺炎症状，可迅速进展至呼吸衰竭，伴咯血；约30%患者可见肺外器官受累。18肺曲霉病肺曲霉病影像学表现： 寄生型：空洞中致密团块状影；团块状影可随体位而移动如“钟摆样”。 过敏型：同一部位反复出现或游走性片状浸润阴影；中央支气管扩张表现；弥漫性毛玻璃状间质性病变等；慢性期呈纤维化或伴蜂窝组织形成。 侵袭型：CT检查早期（0-5天）周围出现薄雾状渗出（晕影或称晕轮征，病灶周围出血所致）；（5-1
11、0天）出现气腔实变，可见支气管充气征；（10-20天）出现病灶呈半月形透光区。19肺曲霉病肺曲霉病病原学和组织学检查： 涂片镜检和培养：合格痰涂片、新鲜胸腔积液、BALF等； GM实验：对粒缺宿主的侵袭性曲霉菌感染敏感性和特异性均较高，特别是浓度为1.0-1.5g/L，或随访进行性升高；对非粒缺者或其他类型曲霉菌感染诊断意义不大。 组织学检查：经支气管或经皮肺活检标本送检，组织学上除见到炎症、坏死、脓肿、肉芽肿等病理改变外，能见到菌丝，通常HE染色即可。20肺曲霉病肺曲霉病治疗： 寄生型：林临床用药效果不显著，推荐肺曲霉菌球频繁或大量咯血手术切除治疗。 过敏型：首选激素治疗；急性期 泼尼松0.
12、5mg/kg/d（最高可至40-60mg/d），2周后改隔日给药，疗程3月（可适当延长）。期间根据症状、X线、总IgE水平酌定。随访一年。 侵袭型：上述方案有效者均可改为伏立康唑、伊曲康唑口服。治疗最短疗程6-12周，应根据治疗反应决定。21肺曲霉病肺曲霉病停药指征： 停止抗真菌治疗的前提是影像学吸收、曲霉清除以及免疫功能恢复。值得指出的是，血清 GM试验结果降至正常，并不足以作为停止抗真菌治疗的唯一标准。 对于免疫缺陷患者，应在免疫缺陷时期持续治疗直至病灶消散。 对于已治疗成功的 IPA患者，若预期将发生免疫抑制，重新应用抗真菌治疗能预防感染复发。22肺隐球菌病肺隐球菌病临床类型： 无症状型
13、：仅在X线检查时偶然发现，见于免疫机制健全者； 慢性型：起病隐匿，症状类似肺结核，很少有阳性体征； 急性型：表现为急性肺炎，病情可迅速建进展，导致呼吸衰竭。多见于AIDS和其他原因导致的严重免疫功能抑制患者。临床症状和体征： 从无症状到急性肺炎表现差异甚大，无特异性。23肺隐球菌病肺隐球菌病影像学表现型： 结节状或团块伴光滑的低密度坏死胡空洞，对肺隐球菌病诊断有重要的参考价值； 当呈多发性时，多见于免疫机制健全的患者。 肺实质浸润占20-40%，单侧或双侧，难以与其他病原体肺炎相区别，多见于免疫功能低下者； 弥漫性粟粒样状阴影或间质性病变比较少见，可发生在AIDS患者。24肺隐球菌病肺隐球菌病
14、病原学和组织学检查： 脑脊液涂片； 痰和下呼吸道采样培养阳性率不高，亦少特异性。 抗原检测：多糖抗原检测隐球菌荚膜特异性高，快速灵敏。提倡脑脊液、BLAF和胸腔积液送检，阳性率均高于血清抗原检测。 组织学检查：经支气管或经皮肺活检标本送检，在肉芽肿或胶东样病灶上见到典型的有荚膜、窄颈、芽生但无菌丝的酵母菌。25肺隐球菌病肺隐球菌病治疗： 无症状者：医学观察或口服氟康唑，疗程 3 6 个月； 轻-中度患者，无论免疫功能状态如何，均推荐口服氟康唑治疗（200-400mg/d）；或伊曲康唑（200-400mg/d），疗程均为 6 12 个月。不能口服者两性霉素B 0.5-1mg/kg/d（总量1-2
15、g）。 重症患者：两性霉素B 0.5-0.8mg/kg/d( 或相当剂量脂制剂) 联合5-氟胞嘧啶37.5mg，1次/6h口服，退热或培养转阴（约6周）后，改为氟康唑200mg/d口服，可持续24月； 合并隐球菌脑膜炎患者：两性霉素B 0.7-1.0mg/kg/d+5-氟胞嘧啶100mg/kg/d连续两周，然后改氟康唑400mg/d口服，维持治疗至少10周。26肺毛霉病肺毛霉病临床较为少见治疗： 临床确切有疗效的是两性霉素B 0.5-1.mg/kg/d（总量2.5-3.0g），通常联合5-氟胞嘧啶。27肺孢子菌病肺孢子菌病多见于AIDS治疗： 首选药物磺胺甲恶唑/甲氧苄啶( SMZ-TMP)
16、，其他药物有喷他脒、克林霉素、伯氨喹和氨苯砜等。28真菌抗原检测真菌抗原检测 G试验：（1,3）-葡聚糖几乎存在于所有真菌的细胞壁上，是一种真菌特异性物质，在真菌感染过程中，（1,3）葡聚糖可从胞壁中释入血液或其他液体中，因此，检测（1,3）葡聚糖可成为侵袭性真菌感染的早期诊断指标。 GM试验：半乳甘露聚糖（）是曲霉属真菌细胞壁上的一种特异性多糖成分，是曲霉菌菌丝最早释放的抗原，一般在感染的早期或发病5-8后 水平即可升高。但是，血清 检测可应用曲霉菌感染的诊断，对广谱真菌感染无诊断价值。 隐球菌抗原检测：多糖抗原检测隐球菌荚膜，乳胶凝集试验敏感且特异性高，有评估预后及疗效的作用。29G试验影
17、响G试验假阳性因素： 标本暴露在含有葡聚糖的材料上，如纱布； 败血症，其中又以链球菌导致的败血症为多见； 使用多糖类抗癌药物； 静脉输注蛋白制品、血液制品等； 使用可能诱发试验假阳性如碳青霉烯类、头孢菌素类、内酰胺酶类、磺胺类等抗菌药物； 合并其他部位真菌感染。30GM试验影响GM试验假阳性因素： 使用半合成青霉素尤其是哌拉西林他唑巴坦； 新生儿和儿童； 血液透析； 自身免疫性肝炎； 输注含有葡聚糖的蛋白制剂，食用菌类食物等。 检测结果的特异性在幼儿及新生儿中较低，可能由于 存在于多种食物中，然后从食物中移位到胃肠黏膜引起，因此降低了 检测的特异性。31隐球菌抗原检测隐球菌抗原检测影响隐球菌抗
18、原检测假阳性因素： 类风湿因子阳性； 肿瘤； 慢性脑膜炎； 红斑狼疮； 结节病； 毛孢子菌病感染。合并上述疾病时隐球菌抗原检测可出现交叉反应，故在检查时应采用保准对照。3233真菌分类真菌分类真菌真菌酵母菌双相真菌霉菌皮肤癣菌念珠菌毛孢子菌隐球菌球孢子菌芽生菌孢子丝菌组织胞浆菌地丝菌曲霉菌毛霉菌青霉菌表皮癣菌小孢子菌发癣菌34抗真菌药分类抗真菌药分类依据化学结构分为： 多烯类抗真菌药 烯丙胺类抗真菌药物 核酸抑制类抗真菌药 吡咯类抗真菌药 棘白菌素类抗真菌药 抗生素类抗真菌药35多烯类抗真菌药多烯类抗真菌药代表药物：两性霉素 B 以及制霉菌素作用机制：通过结合真菌细胞膜上的麦角固醇，形成甾醇-
19、多烯复合物，从而在细胞膜上形成亲水通道，增加阳离子通透性，致使细胞膜内外离子梯度变化，内容物外泄，造成真菌死亡。抗菌谱（两性霉素B）：对除土曲霉菌及放线菌属外的多数致病真菌敏感，包括念珠菌、新生隐球菌、曲霉菌、毛霉、荚膜组织胞浆菌、申克孢子丝菌、厌酷球孢子菌、马内菲青霉等。36烯丙胺类抗真菌药物烯丙胺类抗真菌药物代表药物：特比萘芬、萘替芬等作用机制：通过抑制鲨烯环氧合酶，导致鲨烯的堆积，同时细胞膜麦角固醇的合成也受到抑制。是广谱高效低毒抗真菌药。抗菌谱（特比萘芬）：对皮肤敏感真菌如毛癣菌、小孢子菌和表皮癣菌等具有杀菌作用，对念珠菌和酵母菌具有抑菌作用。37核酸抑制类抗真菌核酸抑制类抗真菌类类代
20、表药物：5-氟胞嘧啶（5-FC）作用机制：依靠胞嘧啶通透酶进入真菌细胞，经胞嘧啶脱氨酶转变成氟尿嘧啶，之后转变成氟尿苷三磷酸，整合到真菌 RNA 中，从而阻断蛋白质的合成；此外，5-FC 还能够转变成氟脱氧尿苷磷酸，竞争性抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，影响 DNA 的合成，从而抑制真菌细胞的生长。抗菌谱（5-FC）：对隐球菌和念珠菌包括非白色念珠菌有良好的抗菌作用；单独应用容易导致耐药，多与两性霉素B联用。38吡咯类抗真菌药吡咯类抗真菌药又称氮唑类抗真菌药物；包括咪唑类和三氮唑类。咪唑类代表药物：咪康唑和酮康唑（毒副作用大，一般仅外用）；三氮唑类代表药物：氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑等作用
21、机制：真菌细胞色素 P-450 能够催化羊毛固醇 14 位脱甲基成为真菌细胞膜上的重要成分麦角固醇，吡咯类药物通过和细胞色素 P-450 结合来抑制羊毛固醇去甲基酶（CYP51）,导致羊毛固醇不能有效合成，破坏细胞膜的渗透性，继而造成真菌死亡。伏立康唑可通过血脑屏障。抗菌谱（伏立康唑）：念珠菌、新生隐球菌、曲霉菌、镰刀菌属和荚膜组织胞浆菌等致病真菌，对接合菌无活性。39棘白菌素类抗真菌药棘白菌素类抗真菌药又称环状酯肽类抗真菌药代表药物：卡泊芬净、米卡芬净和阿尼芬净作用机制：通过破坏细胞壁发挥药效。1，3-葡聚糖是真菌细胞壁的重要组分，由 1，3-葡聚糖合成酶催化合成，棘白菌素通过非竞争抑制真菌 1，3-葡聚糖合成酶，抑制细胞壁的 1，3-葡聚糖合成，破坏真菌细胞壁的结构，达到抑制并杀灭真菌的目的。特点：由于哺乳动物细胞内并不存在该酶，因此，该类药物并不会对人体有毒性作用。抗菌谱（米卡芬净）：对白色念珠菌和大多数非白色念珠菌和曲霉敏感。对新生隐球菌无活性。40抗生素类抗真菌药抗生素类抗真菌药代表药物：灰黄霉素作用机制：深渗入皮肤角质层与角蛋白结合，干扰真菌有丝分裂及核酸形成，防止真菌继续侵入。41
