1、晚期乳腺癌内分泌治疗的策略转移性乳腺癌 (MBC)：概述在所有乳腺癌患者中，尽管大部分会接受辅助治疗，但是仍有30%-40%会发展为转移性乳腺癌转移性乳腺癌通常不可治愈，是临床医师面临的一大挑战 转移性乳腺癌中位生存期2-3年，仅5%-10%能存活5年.转移部位占晚期乳腺癌的比例中位生存骨59 73%2+年软组织19 30%3+年肺实质62 71%6 12个月胸膜46 51%2年肝35 65%4个月脑16 30%1 4个月Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.Jackisch C, presented at 2010 ES
2、MO.转移性乳腺癌的治疗 过去十年，中位生存期有所改善 1991年：14个月；2001年：22个月 与生存改善相关的可能因素有： 新的全身治疗方法 对肿瘤生物学、靶向治疗更好的理解 支持治疗的进步 尽管有新发展，但长期生存依然是一大挑战Rugo H, presented in 2011.转移性乳腺癌的治疗目标 转移性乳腺癌是不可治愈的 治疗目标： 延缓疾病进展 缓解症状 改善生活质量 延长生存Huober J and Thurlimann B. Breast Care 2009; 4:367-372.晚期乳腺癌治疗选择依据晚期乳腺癌治疗选择依据疾病因素患者因素l DFSl 既往治疗和疗效既往治
3、疗和疗效l 分子分子marker：ER/PR,HER2l 肿瘤负荷肿瘤负荷l 需要快速控制的疾病需要快速控制的疾病/症状症状l 患者意愿l 年龄l 月经状态l 一般状况和合并症l 社会经济和心理因素l 所在国家的医保状况晚期HR+乳腺癌治疗： 化疗Versus内分泌治疗MBC患者一线治疗选择的现状患者一线治疗选择的现状一线化疗 vs. 一线内分泌治疗中国vs韩国激素受体阳性乳腺癌单纯骨转移患者中国的回顾性分析中国的回顾性分析139例激素受体阳性乳腺癌单纯骨转移患者的临床资料，一例激素受体阳性乳腺癌单纯骨转移患者的临床资料，一线化疗者线化疗者99例，一线内分泌治疗者例，一线内分泌治疗者40例例,
4、一线化疗比例一线化疗比例71.2%，一线内分泌比，一线内分泌比例例28.8%， 139例患者中位例患者中位OS为为61个月个月1同期韩国学者报道同期韩国学者报道146例乳腺癌单纯骨转移患者例乳腺癌单纯骨转移患者(85%HR+，8.2%HER2+，6.8%TN)，一线化疗比例为，一线化疗比例为32.9%，一线内分泌比例，一线内分泌比例45.9%，HR+亚组患者中位亚组患者中位OS为为65个月个月21.徐兵河等. 中华医学杂志 2012;92(46):3279-3282.2. Lee SJ , et al. Cancer Res Treat.2011,43(2):89-95.一线化疗一线内分泌治疗
5、接受治疗的患者比例，%欧洲晚期乳腺癌一线治疗选择比例Andre F, et al. 2012 ISPOR 15th Annual European Congress. PCN 59.队列与平均治疗时间(一线三线)诊断为ABC时的乳腺癌病史辅助治疗一线治疗二线治疗三线治疗x62%(n=218)20.9个月Y7%(n=26)22.9个月任何(或无)(n=102 Tx,116 无)任何(或无)(n=17 Tx,9 无)内分泌治疗TT(n=218)化疗HTTT(n=218)任何(或无)(n=69 Tx,149 无)39周24周28周内分泌治疗TT(n=26)内分泌治疗TT(n=26)化疗HTTT(n=
6、26)46周31周23周Z31%(n=111)19.7个月任何(或无)(n=86 Tx,25 无)化疗HTTT(n=111)任何治疗(n=111)任何(或无)(n=38 Tx,73 无)28周34周25周激素难治性乳腺癌复发乳腺癌(辅助治疗期间复发)复发乳腺癌(辅助治疗后1年内复发)复发乳腺癌 (1年复发)初始ABC新确诊ABC为主辅助治疗后超过1年复发的ABC为主辅助治疗期间或治疗后1年内复发的ABC为主两组所有患者均接受内分泌一线治疗，占总人群的69%回顾性分析比利时、法国、德国、瑞典和荷兰355例HR+HER2- ABC患者的临床资料内分泌 vs. 细胞毒治疗绝经后晚期乳腺癌的RCT：O
7、S由于毒性较小，生存相似，初始内分泌治疗是绝经后MBC患者是更为合适的治疗选择ANZBCTG. J Clin Oncol 1986; 4:186-193.TAM vs. AC vs. TAM+AC中位OS：21个月 vs. 18个月 vs. 20个月P0.0501224364860720.00.20.40.60.81.0TAM+ACACTAM生存时间 (月)根据初始治疗方法的OS (%)The response rate to initial TAM (22.1%) was inferior to that for AC (45.1%), and for TAM plus AC (51.3%)
8、. However, patients randomized to the sequence TAM followed by AC showed a 42.5% overall tumor response to sequential protocol therapy, similar to the 46.9% for those randomized to AC followed by TAMA randomized trial in postmenopausal patients with advanced breast cancer comparing endocrine and cyt
9、otoxic therapy given sequentially or in combination. The Australian and New Zealand Breast Cancer Trials Group, Clinical Oncological Society of Australia.2013年年CSCO年会厦门年会厦门 治疗方法治疗方法CSCO发起的47家研究中心MBC 调研项目N=200 （1:1）ER+和/或PR+、Her-2-一线解救化疗(N=100)内分泌治疗(N=100)直到疾病进展或出现严重不良反应直到疾病进展或出现严重不良反应一线化疗组与内分泌治疗组的有效
10、率一线化疗组与内分泌治疗组的有效率2013年年CSCO年会厦门年会厦门 CBR（%）NCBR（%）P化疗组100670.333内分泌治疗组10069一线化疗组与内分泌组治疗的临床获益率2013年年CSCO年会厦门年会厦门 EventEvent（% %）TTPTTP（周）（周）P P内分泌治疗组(A组)82480.589化疗组(B组)3652一线化疗组与内分泌组治疗的疾病进展时间晚期乳腺癌一线化疗与内分泌治疗对比的晚期乳腺癌一线化疗与内分泌治疗对比的Meta分析分析RCT荟萃分析：化疗 vs. 内分泌治疗MBC肿瘤缓解率较高Wilcken N, et al. The Cochrane Libra
11、ry 2011;(7):CD002747.内分泌(n/N)化疗(n/N)Clavel 1982Taylor 1986Tashiro 1990Dixon 1992ANZBCTG 1986Priestman 1978总体 (95% CI)总事件：131内分泌；110化疗异质性: Chi2=22.66, df=6(P=0.00092): I2=74%总效应检验: Z=2.06(P=0.040)8.8%39.3%8.7%3.7%23.4%9.1%100.0%0.45 0.16, 1.300.80 0.56, 1.141.62 0.87, 3.001.75 0.57, 5.362.04 1.37, 3.
12、052.09 1.10, 3.961.25 1.01, 1.540.1 0.2 0.512510Goldenberg 197525/11310/3443/9910/304/3010/473938/404/3033/9514/267/3051/11320/453742/357.0%0.29 0.06, 1.26研究或亚组RRM-H,Fixed, 95%CI权重Risk RatioM-H,Fixed, 95%CI支持内分泌支持化疗RCT荟萃分析：化疗 vs. 内分泌治疗MBC24个月死亡率无显著差异Wilcken N, et al. The Cochrane Library 2011;(7):CD
13、002747.支持内分泌支持化疗Dixon 1992Tashiro 1990ANZBCTG 1986Taylor 1986Clavel 1982Priestman 1978总体 (95% CI)总事件：193内分泌；190化疗异质性: Chi2=9.94, df=5(P=0.08): I2=50%总效应检验: Z=0.54(P=0.59)18/3013/3060/11349/9516/3437/4714/3015/2673/11350/869/3029/456.5%10.6%39.9%29.6%5.9%7.4%100.0%1.71 0.62, 4.770.56 0.19, 1.620.62 0
14、.36, 1.060.77 0.43, 1.382.07 0.74, 5.822.04 0.81, 5.160.92 0.68, 1.250.1 0.2 0.512510349330内分泌(n/N)化疗(n/N)研究或亚组权重大样本研究Odds RatioM-H,Fixed, 95%CIOdds RatioM-H,Fixed, 95%CIRCT荟萃分析：化疗 vs. 内分泌治疗MBC总死亡率风险比无显著差异Wilcken N, et al. The Cochrane Library 2011;(7):CD002747.0.1 0.2 0.512510Dixon 1992Tashiro 1990
15、ANZBCTG 1986Taylor 1986Clavel 1982Priestman 1978总体 (95% CI)异质性: Chi2=9.22, df=5(P=0.10): I2=46%总效应检验: Z=0.66(P=0.51)18/3023/3095/11368/9917/3440/4714/3024/26100/11369/9516/3033/454.8%8.7%39.1%29.0%3.6%14.9%100.0%0.76 0.34, 1.660.76 0.42, 1.360.85 0.65, 1.120.84 0.61, 1.161.61 0.65, 4.001.65 1.06, 2.
16、570.94 0.79, 1.12内分泌(n/N)化疗(n/N)研究或亚组Hazard RatioExp(O-E/V),fixed,95%CI权重支持内分泌支持化疗Hazard RatioExp(O-E/V),fixed,95%CI大样本研究荟萃分析中，化疗vs.内分泌 较高的缓解率并没有转化为生存获益Wilcken N, et al. The Cochrane Library 2011;(7):CD002747.结局结局/亚组名称亚组名称研究数研究数患者数患者数统计学方法统计学方法效应大小效应大小肿瘤缓解率肿瘤缓解率 (包括包括Rosner的研究的研究)9874Peto OR (Peto,
17、Fixed, 95%CI)1.42 (1.06, 1.90)肿瘤缓解率肿瘤缓解率7767RR (M-H, Fixed, 95%CI)1.25 (1.01, 1.54)12个月死亡率个月死亡率6679OR (M-H, Fixed, 95%CI)1.03 (0.74, 1.43)24个月死亡率个月死亡率6679OR (M-H, Fixed, 95%CI)0.92 (0.68, 1.25)总死亡率的总死亡率的HR6692HR (95%CI)0.94 (0.79, 1.12)总死亡率的总死亡率的HR (不包括不包括Priestman的研究的研究)5600HR(95%CI)0.84 (0.70-1.02
18、)RR: Risk Ratio; OR: Odds Ratio; HR : Hazard ratio 各大指南均建议HR+MBC首选内分泌治疗，除非疾病需快速控制或存在内分泌耐药顾虑1. NCCN Guideline version 1. 2013. Breast Cancer: BINV-18.2. Cardoso F, et al. Ann Oncol. 2012;23 Suppl 7:vii11-9. 3. Cardoso F, et al. Breast 2012;21:242-52.lER和/或PR阳性复发性或转移性乳腺癌患者适用初始内分泌治疗除非肿瘤为临床进展性疾病必须得到快速缓解
19、或肿瘤对内分泌治疗是否敏感存有疑虑，内分泌治疗是激素受体阳性转移性乳腺癌患者的优选2013 NCCN 12011 ESMO 22012 ABC1 3l内分泌治疗是激素受体阳性疾病患者的优选，即使在伴内脏转移的患者中，除非存有对内分泌耐药的顾虑或证据或需要疾病快速缓解NCCN指南推荐：内分泌敏感型患者建议优选连续三次内分泌治疗方案NCCN Guideline version 1. 2013. Breast Cancer: BINV-18. 多项国际指南强调了内分泌一线，二线，甚至是三线治疗在基于激素受体阳性及潜在内分泌反应性选择的患者中的地位。Montemurro F, et al. Exper
20、t Opin Pharmacother 2012;13:2143-56.晚期HR+乳腺癌： 一线内分泌治疗R R 肿瘤进展或患者死亡 北美0027欧洲0030 R 肿瘤进展或患者死亡 EORTC10951 R RP025绝经后晚期乳腺癌一线内分泌治疗1Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758.2 Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18:3748.3Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:25964 Paridaens et al . J Clin Oncol 2008 ;2
21、6:4883.阿那曲唑20mg/天他莫西芬20mg/天来曲唑2.5mg/天他莫西芬20mg/天来曲唑2.5mg/天他莫西芬20mg/天进展R R 肿瘤进展或患者死亡 北美0027欧洲0030阿那曲唑1mg/天他莫西芬20mg/天依西美坦25mg/天他莫西芬20mg/天患者基本情况患者基本情况患者数目激素状态ER或/和PR转移情况仅软组织转移 仅骨转移 软组织+骨转移内脏转移治疗情况接受内分泌治疗无 来曲唑3( P025)907TAM=454LET=45366.0%25.2%15.5%14.9%12.4%18.4%68.5%（北美）阿那曲唑 1（0027 ）353 TAM=182ANA=1718
22、6.1%14.4%24.9%11.3%48.2%19.5%60.3%（欧洲）阿那曲唑 2（0030）668TAM=328ANA=34034.6%35.0%14.8%15.9%34.0%11.4%69.6% 依西美坦 4 EORTC 10951371TAM=189EXE=18286.5%17.5%11.6%23.7%47.2%21.3%58.2%25研究结果患者数目客观有效率 (%)临床受益率 (%) TTP (mo)TTF (mo) 总生存期 (mo)来曲唑3( P025)907 32 vs 21* 50 vs 38* 9.4 vs 6.0* 9.0 vs 5.7* 34 vs 30（北美）阿
23、那曲唑 1（0027 ）353 21 vs 17 59 vs 46*11.1 vs 5.6*7.6 vs 5.433 vs 32（欧洲）阿那曲唑 2（0030）66832.9 vs 32.656.2 vs 55.58.2 vs 8.36.2 vs 6.038 vs 42*Statistically significant 依西美坦 4 EORTC 1095137146 vs 3167 vs 499.9 vs 5.8N.AN.A1Nabholtz et al. J Clin Oncol. 2000;18:3758.2 Bonneterre et al. J Clin Oncol. 2000;18
24、:3748.3Mouridsen et al. J Clin Oncol. 2001;19:25964 Paridaens et al . J Clin Oncol 2008 ;26:4883.不良事件患者数目关节痛（%）骨痛（%）静脉血栓（%）便秘（%）腹泻(%)恶心(%)呕吐(%)潮热(%)阴道出血(%)来曲唑3( P025)90714vs13 20vs18 15vs16 18vs15（北美）阿那曲唑 1（0027 ）353 1.2 vs 2.217.1 vs 12.630.6vs 34.114.7vs 12.1 36.5 vs 24.21.2 vs 3.8（欧洲）阿那曲唑 2（0030）
25、6686.3 vs 6.10.6vs 3.06.3vs 8.53.3 vs 3.012.5 vs 13.43.9vs 4.319.6vs 18.11.2vs 2.4 依西美坦 4 EORTC 1095137111.5 vs 5.3 3.8 vs 5.81.6 vs 2.18.2 vs 12.28.8vs 2.917.0 vs 24.0 8.2 vs 6.935.1 vs 38.11.1vs 3.727 在转移性乳腺癌的一线治疗中，AI（依西美坦、阿那曲唑、来曲唑），比他莫西芬有更高的有效率，可获得更长的无进展生存期。 AI在疗效和毒性方面不存在统计学差异，可用于绝经后晚期一线内分泌治疗。小小
26、结结晚期HR+乳腺癌： 二线内分泌治疗尽量不重复使用辅助治疗或一线治疗用过的药物非甾体类芳香化酶抑制剂（阿那曲唑和来曲唑）治疗失败可选甾体类芳香化酶抑制剂（依西美坦）RV Laffaioli et al. British Journal of Cncer.2005；92：1621-1625.依西美坦与非甾体类芳香化酶抑制剂无交叉耐药性非甾体类AI失败后换用甾体类AI临床证据探索性、开放、随机、II期研究绝经后激素受体阳性晚期乳腺癌(N=103)瑞宁得1mg/d PO(n=52)依西美坦25mg/d PO(n=51)R主要终点：ORR探索性次要终点：交叉入组后(二线) ORR、CBR、TTP治疗
27、直至疾病进展*根据研究者判断，进展后允许交叉入组Llombart-Cussac A, et al. Cancer. 2012 Jan 1;118(1):241-7.AE (n=12)：中位 4.4个月EA (n=16)：中位 2.0个月HR=4.0195%CI=1.64-9.81时间 (月)TTP0.80.60.40.20.00412161.08样本量过小非研究预设终点循证医学级别低HR阳性的阳性的MBC总生存改善不显著总生存改善不显著内分泌耐药乳腺癌信号转导通路与ER信号传导的交叉对话Villarreal-Garza C, et al. Ann Oncol 2012; 23:2526-253
28、5.n 乳腺癌内分泌治疗主要通过ER/PR起作用n ER信号通路和其他信号传导通路间的crosstalk是引起内分泌治疗耐药的重要原因n 因此，阻断和ER有crosstalk的信号传导通路是解决内分泌治疗耐药的理想方案n Pi3k- Akt mTOR是其中的一条重要通路RasRafMekErkPi3KAkTS6K14E-BP1IRS1/2PPERERPTENERERPmTOR1mTOR2Eif4E-F-GPP雌激素生长因子生长因子受体血浆细胞膜细胞浆ER靶向基因转录核非核的/非基因组的核的/基因组的晚期HR+乳腺癌：内分泌耐药后治疗BOLERO-2中有17%的患者既往接受过芙仕得治疗,提示芙仕
29、得序贯mTOR抑制剂能够获益*每组均有50%的患者接受3次治疗 绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌既往非甾体类AI治疗后进展*依西美坦 25 mg/d +依维莫司 10 mg/d(n = 485)依西美坦 25 mg/d +安慰剂(n = 239)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性R 主要终点：PFS (研究者评估)2:1Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.724例患者既往接受内分泌治疗EVE+EXE (n=485)PLB+EX
30、E (n=239) 氟维司群17%16%BOLERO-2: 联合组显著延长PFSBaselga J et al, New Engl J Med 366: 520-9, 2012依维莫司+依西美坦(中位PFS 6.9个月)安慰剂+依西美坦(中位 PFS 2.8个月)10080604020006121824303642485460667278HR 0.43(95%CI 0.35-0.54)Log rank 检验P0.001事件发生率(%)local评估时间 (周)PFS分层分析：既往接受过治疗的次数越多，获益越大Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:52
31、0-529.亚组No.HR (95% CI)EVE+EXE更好PLB+EXE更好既往治疗次数123最近的治疗AI抗雌激素其他最近治疗的目的晚期或转移性疾病的姑息性治疗辅助治疗既往氟维司群治疗是否既往化疗是仅新辅助或辅助治疗转移性疾病的治疗 (有或无新辅助或辅助治疗)否孕激素受体阳性是否118217389532122705861381196053061862325231840.10.30.51.010.0EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂依维莫司联合组不良事件发生率高于依西美坦组Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.截止
32、2011/2依维莫司+依西美坦 (n=482)安慰剂+依西美坦 (n=238)所有级别3级4级所有级别3级4级粘膜炎 (%)56801110皮疹 (%)3610600乏力 (%)33312610腹泻 (%)30211610食欲减退 (%)29101010恶心 (%)27112710高血糖 (%)1341210依维莫司联合组3/4级不良事件发生率高于依西美坦组3/4级不良事件发生率 (%)Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂依维莫司联合组因不良事件中止治疗的发生率可高达19%因不良事
33、件中止治疗率 (%)Baselga J, et al. N Engl J Med 2012; 366:520-529.Hortobagyi GN, et al. SABCS 2011. Abstract S3-7.Piccart-Gebhart MJ, et al. 2012 ASCO Abstract 559.LoRusso PM. Oncology 2013; 84:43-56.EVE=依维莫司；EXE=依西美坦；PLB=安慰剂TAMRAD对照组的结果提示AI失败后使用TAM疗效不佳Bachelot T, et al. 2012; J Clin Oncol 2012; 30:2718-27
34、24.绝经后激素受体阳性、HER2阴性晚期乳腺癌既往接受AI治疗(辅助或转移性)他莫昔芬 20 mg/d +依维莫司 10 mg/d(n =54)他莫昔芬 20mg/d*(n = 57)治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性或患者决定R 主要终点：6个月临床获益率次要终点：TTP，OS，ORR1:1他莫昔芬组患者 (%)氟维司群在AI治疗失败的患者中疗效研究设计人群OS/PFS（TTP）(month)CBRCONFIRM(n=736)氟维司群500mgvs氟维司群250mg2nd line (post-AO +post-AI)PFS: 6.5 vs 5.5 OS:26.4 vs 22.345.6
35、% vs 39.6%FIRST (n=205)氟维司群500mg vs瑞宁得1st line(post-AO + post-AI)TTP: 23.4 vs 13.172.5% vs 67.0%John F.R. Robertson, et al.J Clin Oncol 27:4530-4535. 2009Angelo Di Leo, 2012 SABCS Oral Presentation氟维司群是一类新型甾体类雌激素受体拮抗剂，主要用于抗雌激素治疗无效的HR阳性绝经后晚期乳腺癌治疗。氟维司群与依西美坦治疗非甾体类AI获得性耐药MBC的荟萃分析 (EFECT & SoFEA）)EFECT：N
36、SAI治疗后进展/复发的HR+ ABC (全球138个中心/693例)SoFEA： 既往NSAI治疗有效但随后进展/复发的HR+ ABC (86个中心/723例)Johnston SRD, et al. 2012 SABCS Abstract P2-14-01.NSAI=非甾体类AI依西美坦 (n=249)(25mg/d)氟维司群(n=231)(I.m.500mg起始剂量 d1，随后250mg d15/29; 之后250mg/月)氟维司群+Anastrozole(n=243)(F=I.m.500mg起始剂量 d1，随后250mg d15/29; 之后250mg/月+A=1mg/d)部分设盲 (
37、阿那曲唑)R依西美坦 (n=342)(25mg/d)氟维司群(n=351)(I.m.500mg起始剂量 d1，随后250mg d15/29; 之后250mg/月)R双盲荟萃分析PFS & OS & ORR & CBRJohnston SRD, et al. 2012 SABCS Abstract P2-14-01.氟维司群 (n=496)依西美坦 (n=514)P值ORR (%)7.35.30.19CBR (%)32.329.60.36NSAI=非甾体类AI06121824020406080100061218240204060801003036PFSOS氟维司群 (n=582)依西美坦 (n=
38、591)中位 3.9 vs. 3.6个月HR=0.9695%CI=0.85-1.08P=0.47氟维司群 (n=582)依西美坦(n=591)中位：21.9 vs. 22.6个月时间 (月)时间 (月)PFSOSHR=1.0395%CI=0.89-1.19P=0.72荟萃分析不良事件研究结论：既往NSAI治疗进展的绝经后ER+ ABC患者中，氟维司群250mg起始负荷剂量方案的疗效和安全性与依西美坦25mg相似，氟维司群目前被FDA批准的剂量是500mg/月Johnston SRD, et al. 2012 SABCS Abstract P2-14-01.NSAI=非甾体类AI氟维司群 (N=
39、581)依西美坦 (N=587)所有3/4级所有3/4级体重增加5(0.9)-4(0.7)-食欲增加2(0.3)-1(0.2)-热潮红131(22.5)-138(23.5)-关节不适203(34.9)16(2.8)226(38.5)19(3.2)恶心和/或呕吐188(32.4)7(1.2)176(30.0)8(1.4)腹泻99(17.0)6(1.0)94(16.0)2(0.3)雄激素样作用49(8.4)-46(7.8)-注射部位反应116(20.0)-46(7.8)-46 内分泌敏感型患者建议优选连续三次内分泌治疗方案。 甾体类与非甾体类芳香化酶抑制剂无交叉耐药性。 内分泌治疗耐药后，靶向药物联合AI治疗可能成为一种新的选择。总总 结结
