1、血管靶向治疗在肺癌术血管靶向治疗在肺癌术后辅助治疗中的应用研后辅助治疗中的应用研究究提提 纲纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展提提 纲纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展1995年荟萃分析年荟萃分析: 含顺铂辅助治疗能获益含顺铂辅助治疗能获益NSCLC collaborative group. BMJ 1995; 311:899-909.NSCLC CG荟萃分析荟萃分析 (
2、8项研究项研究, 1394例患者例患者 )100806040200时间时间 (月月)生存概率生存概率 (%)01224364860手术+顺铂为基础的辅助化疗单纯手术HR=0.8795%CI 0.74-1.02P=0.082年绝对获益：+3%5年绝对获益：+5%辅助治疗总结辅助治疗总结 (1995年后年后)Scagliotti ,et al. J Natl Cancer Inst 2003; Waller, et al. Eur J Cardiothorac Surg 2004; The International Adjuvant Lung Cancer Trial Collaborative
3、 Group. N Engl J Med 2004; Winton, et al. N Engl J Med 2005; Douillard, et al. Lancet Oncol 2006;Strauss, et al. J Clin Oncol 2008; Goss, et al. ASCO 2010*statistically significant; a estimated from graph; NR, not reached; NA, not availableOSDFSStudynStageChemotherapy regimen5-yrbenefitMedian5-yr ra
4、teMedianALPI1209IIIIaMitomycin + vindesine + cisplatin(+1%)55.2 mosNANABLT381IIIICisplatin-basedNone33.9 mosNANAIALT1867IIIIaCisplatin + etoposide/vinorelbine/vindesine/vinblastine+4.1%*4.5 yrsa39%3.5 yrsaJBR.10482IbIICisplatin + vinorelbine+15%*94 mos61%NRANITA840IIIIaCisplatin + vinorelbine+8.6%*6
5、6 mos46%a36 mosCALGB 9633344IbCarboplatin + paclitaxel(+2%)95 mos52%89 mosBR.19503IbIIIaGefitinib(-6%)a5.1 yrs50%a4.2 yrs研究研究n入组标准入组标准化疗方案化疗方案放疗情况放疗情况JBR10482pT2pN0或pT1-2pN14周期，顺铂502mg/m2长春瑞滨25mg/m216不放疗ALCPI1088I/II/IIIA期3周期，顺铂100mg/m2丝裂霉素8mg/m23长春地辛3mg/m26化疗后可选择放疗ANITA840I/II/IIIA期4周期，顺铂100mg/m2长春
6、瑞滨30mg/m216pN+者化疗后可选择放疗IALT1867I/II/III期3周期，顺铂100或120mg/m2或4周期，顺铂80或100mg/m2长春地辛 3mg/m26-8 或长春碱4mg/m26-8 或长春瑞滨30mg/m2/w13 或依托泊苷100mg/m29-12根据pN情况，化疗后可选择放疗BLT307I/II/III期3周期，顺铂80mg/m2 (生物治疗)或50mg/m2 (三药方案)长春地辛 3mg/m26 或长春瑞滨30mg/m2/w6 或丝裂霉素6mg/m23+异环磷酰胺3g/m23或+长春碱6mg/m23化疗后可选择放疗Pignon JP, et al. J Cli
7、n Oncol 2008; 26:3552-3559.辅助化疗组辅助化疗组(n=2281)对照组对照组(n=2303)男性男性 (%)8081中位年龄中位年龄 (岁岁)5960病理分期病理分期 (%) IA/IB/II/III/未知未知8/29/35/28/17/30/36/27/1组织学类型组织学类型 (%) 腺癌腺癌/鳞癌鳞癌/其其他他40/49/1139/49/12ECOG PS (%) 0/1/2/未知未知39/33/4/2439/34/3/24LACE荟萃分析荟萃分析LACE荟萃分析：辅助化疗荟萃分析：辅助化疗显著延长总生存期与无病生存期显著延长总生存期与无病生存期OSDFSPign
8、on JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.100806040200随机入组后时间随机入组后时间 (年年)无病生存无病生存 (%)012345 6HR=0.8495%CI=0.78-0.91P 21 212血管靶向术后有效治疗模式血管靶向术后有效治疗模式Jain RK，et a1Nat Clin Pract Oncol.2006,3(1):24-40Jain RK. Science. 2005, 307:58-62.1、提前给药：使肿瘤血管趋于正常化血浆渗漏血浆渗漏 组织间压组织间压 乏氧改善、药物递送乏氧改善、药物递送放化疗协同增效放化疗协同增
9、效2、长周期持续维持（尤其术后辅助治疗）、长周期持续维持（尤其术后辅助治疗） 抑制新生和再生血管的生长，抑制新生和再生血管的生长， 不成熟血不成熟血管的退化管的退化 长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营长期高效抗血管生成的结果是最终切断肿瘤细胞营养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠养供给，长时间压制肿瘤，使肿瘤休眠n通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管通过重新建立抗血管生成的平衡，阻断肿瘤新生血管生成，推迟及抑制残余肿瘤的复发生成，推迟及抑制残余肿瘤的复发n阻止处于阻止处于“休眠期休眠期”微转移灶的生长，使之长期处于微转移灶的生长，使之长期处于”休眠休眠”中中 n抗血管生成治疗
10、还可增敏化疗药物的细胞毒作用，提抗血管生成治疗还可增敏化疗药物的细胞毒作用，提高辅助化疗的疗效高辅助化疗的疗效n抗血管生成治疗联合辅助化疗将可能进一步推迟术后抗血管生成治疗联合辅助化疗将可能进一步推迟术后肿瘤的复发转移时间，降低肿瘤的复发转移率，延长肿瘤的复发转移时间，降低肿瘤的复发转移率，延长生存期生存期抗血管生成联合术后辅助化疗的作用机制抗血管生成联合术后辅助化疗的作用机制Trends Mol Med. 2010 Mar;16(3):122-32.提提 纲纲抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾抗血管生成及术后辅助治疗作用机制回顾恩度在肺癌术后辅助治疗中的研究与进展恩度在肺癌术后辅助治疗中的
11、研究与进展恩度联合恩度联合TP方案术后辅助治疗方案术后辅助治疗NSCLC 资料与方法资料与方法36例例完全性手术切除完全性手术切除病理确诊病理确诊IbIIIa期期NSCLC患者患者化疗由术后化疗由术后4周开始周开始,每每21d为为1个周期个周期多西紫杉醇多西紫杉醇75mg/m2，d1卡铂卡铂350 mg/m2，d2恩度恩度15 mg第第114天天恩度组恩度组18例例对照组对照组18例例化疗由术后化疗由术后4周开始周开始,每每21d为为1个周期个周期多西紫杉醇多西紫杉醇75mg/m2，d1卡铂卡铂350 mg/m2，d2齐大亮齐大亮,杨彦卓杨彦卓.刘竹君刘竹君,等等.中华医学杂志中华医学杂志,2
12、009,89(15):1057.恩度组复发率为对照组的恩度组复发率为对照组的1/3术后术后16个月个月出现心包转移、骨转移出现心包转移、骨转移术后术后3个月个月骨转移骨转移术后术后4个月个月肺复发、转移死亡肺复发、转移死亡术后术后6个月个月胸壁转移胸壁转移在仅有少量的促血管生成因子在仅有少量的促血管生成因子时开始抗血管生成治疗，能取时开始抗血管生成治疗，能取得最好效果。得最好效果。CEC可能成为预测抗血管生成疗效的指标可能成为预测抗血管生成疗效的指标非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度非小细胞肺癌术后单纯辅助化疗与联合恩度进行术后辅助化疗的疗效比较进行术后辅助化疗的疗效比较 IIB-IIIA
13、 NSCLC 术后术后患者患者 PS 0-1 n=121 DP/NP/GP 恩度恩度 7.5mg/m2 d1-14；每；每21d为为1周期周期 DP/NP/GP 每每21d为为1周期周期1:1u 主要研究终点：36912M RFSu 次要研究终点： 治疗毒性 Totally 4 cycles are neededTranslational Medicine Journal，2014,3(1):19-21.主要试验结果主要试验结果“十一五十一五”国家科技支撑计划课题（恩度国家科技支撑计划课题（恩度CN115 ） B- A NSCLCB- A NSCLC术后辅助恩度联合NPNP方案与单纯NPNP方
14、案对比的期临床研究J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e18013)Update of a Phase Trial of Adjuvant Vinorelbine Plus Cisplatin (NP) Versus NP Plus Endostar (NPE) in Patients with Completely Resected Stage B- A Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC)B- A NSCLC术后辅助恩度联合术后辅助恩度联合NP方案方案期临期临床研究试验方案床研究试验方案 IB-IIIA NSCLC 术后患
15、者术后患者 PS 0-2 n=1037 长春瑞滨长春瑞滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂；顺铂 80mg/m2 d2-4 恩度恩度 7.5mg/m2 d1-14；每；每21d为为1周期周期 n=520例例 长春瑞滨长春瑞滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂；顺铂80mg/m2 d2-4 每每21d为为1周期周期 n=517例例1:1随机分随机分组组u首要终点：OSu次要终点：RFS、安全性J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr e18013)01中国医学科学院肿瘤医院02卫生部北京医院03首都医科大学附属北京朝阳医院04中国医学科学院北京协和医院05山东省肿瘤
16、医院06上海交通大学附属胸科医院07哈尔滨医科大学附属肿瘤医院08北京肿瘤医院09山东大学齐鲁医院10复旦大学附属中山医院11吉林省肿瘤医院12苏州大学附属第一医院13北京胸科医院14南昌大学第一附属医院15上海中医药大学附属曙光医院16福建医科大附属学第一医院17广州医学院附属肿瘤医院18浙江省肿瘤医院19山东省胸科医院20四川省肿瘤医院21云南省第一人民医院22江西省肿瘤医院23福建医科大学附属协和医院24辽宁省肿瘤医院25温州医学院附属第一医院26新疆医科大学附属肿瘤医院新疆医科大学附属肿瘤医院27天津医科大学附属肿瘤医院28青岛大学医学院附属医院29云南省肿瘤医院30上海市第一人民医院
17、31四川大学华西医院32天津医科大学总医院33浙江大学医学院附属邵逸夫医院34上海华东医院35哈尔滨医科大学附属第二医院36上海市第十人民医院37上海市长海医院38上海交通大学附属新华医院39中国医科大学附属第一医院40华中科技大学同济医学院附属同济医院41大连医科大学附属第一医院42浙江大学第一附属医院43唐都医院总计总计43个中心个中心试验名称试验名称试验日期试验日期例数例数入组时间入组时间 月入组数月入组数JBR101994.7-2001.448281个月个月6例例ANITA(101个中心个中心)1994.11-2000.1184072个月个月12例例CALGB96331996.9-20
18、03.1134486个月个月4例例CN11(5)2007.6-2010.12110742个月个月26例例入组速度与国际大型多中心临床试验的对比入组速度与国际大型多中心临床试验的对比恩度恩度CN115的阶段性小结的阶段性小结（随访数据截止（随访数据截止2013年年2月）月）基线资料基线资料变量变量A组组B组组组间比较组间比较统计量统计量P 值值年龄年龄例数例数520(0)520(0)517(0)517(0)0.66700.66700.50490.5049平均值平均值标准差标准差56568.48.456567.97.9中位数中位数(Min(MinMax)Max) 57(2857(2871)71)
19、57(3157(3171)71)性别性别1.00001.0000女性女性163(31.35%)163(31.35%) 162(31.33%)162(31.33%)男性男性357(68.65%)357(68.65%) 355(68.67%)355(68.67%)基线资料基线资料变量变量A组组B组组组间比较组间比较统计量统计量P 值值天数天数（手术（手术-分组）分组）例数例数520(0)520(0)517(0)517(0)1.71081.71080.08710.0871平均值平均值标准差标准差35358.38.335358.88.8中位数中位数(MinMax)34(834(876)76)35(83
20、5(869)69)手术方法手术方法肺切除肺切除323229290.24530.2453肺叶切除肺叶切除466466454454 袖状肺叶切除袖状肺叶切除22223434分期分期(术后术后)IB 1801801941940.96870.96870.33270.3327IIA 27272727IIB 111111104104IIIA 202202191191变量变量A组组 B组组组间比较组间比较统计量统计量P 值值淋巴结转移淋巴结转移例数例数520520517517N02032032252251.52750.1266N1133133128128N2184184164164病理类型病理类型 腺细胞癌
21、腺细胞癌5205205175170.7308鳞状细胞癌鳞状细胞癌291291304304肺泡细胞癌肺泡细胞癌175175173173大细胞癌大细胞癌13138 8腺鳞癌腺鳞癌7 77 7混合癌混合癌23231717体力状况体力状况(ECOG）0分分1781781931930.30081分分342342324324基线资料基线资料 化疗暴露时间化疗暴露时间变变 量量统计量统计量A A组组B B组组接受术后化疗接受术后化疗总随机数总随机数550(0) 556(0) 未接受未接受30(5.45%) 39(7.01%) 接受接受520(94.55%) 517(92.99%) 注：未接受化疗的病例，即为
22、随机化后随即出组、未用药的病例化疗暴露时间化疗暴露时间统计量统计量A组组B组组完成完成1个周期个周期43(8.27%) 43(8.32%) 完成完成2个周期个周期41(7.88%) 39(7.54%) 完成完成3个周期个周期25(4.81%) 42(8.12%) 完成完成4个周期个周期411(79.04%) 393(76.02%) 注：注：13例随机化进入例随机化进入A组的病例，因没有使用组的病例，因没有使用“恩度恩度”，进入，进入B组的分析只要完组的分析只要完成其中一个药的用药，即算完成该周期的用药成其中一个药的用药，即算完成该周期的用药早期早期NSCLC术后辅助术后辅助NP联合恩度：联合恩
23、度：推迟转移复发接近推迟转移复发接近12个月个月因为大部分患者随访时间未达到因为大部分患者随访时间未达到5 5年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的年，多数病人存活，所以尚不能比较二组的OSOS。（NP+NP+恩度）组的中位恩度）组的中位RFSRFS为为45.9945.99个月，个月，NPNP组为组为34.0834.08个月，延长了个月，延长了11.911.9个月。接近统计学意义。个月。接近统计学意义。（截止（截止20132013年年2 2月）月）中位中位RFS(月月)Median(95% CI): 46(3652) VS 34(2940) N2+放疗：恩度放疗：恩度+NP组同样延长中位组同样
24、延长中位RFS 11个月个月N2+放疗亚组：放疗亚组：(NP+恩度恩度)组的中位组的中位RFS为为30 (13.)个月，个月，NP组的中位组的中位RFS为为19(1228)个月，相差个月，相差11个月，差异接近有统计学意义。个月，差异接近有统计学意义。30个月个月19个月个月恩度恩度CN115-阶段性小结阶段性小结这一阶段性结果显示，采用这一阶段性结果显示，采用NP 联合恩度方案治疗的患者与接受单纯联合恩度方案治疗的患者与接受单纯NP 治疗的患者相比，前者有较长的中位无复发生存期（治疗的患者相比，前者有较长的中位无复发生存期（ 46个月对个月对34个月），尚未达到统计学差异。因为目前随访时间较
25、短，复发病个月），尚未达到统计学差异。因为目前随访时间较短，复发病例数也比较少，所以本次例数也比较少，所以本次RFS也仅为趋势性分析结果。也仅为趋势性分析结果。N2+放疗亚组，恩度联合治疗也有着更长的趋势放疗亚组，恩度联合治疗也有着更长的趋势 患者随访工作还在进行中。患者随访工作还在进行中。Research and progress of vascular targeted therapy in the Research and progress of vascular targeted therapy in the postoperative adjuvant chemotherapy fo
26、r lung cancerpostoperative adjuvant chemotherapy for lung cancer Meilin Liao, Zhiwei Chen, Zhen Zhou, Shun Lu, Qingquan Luo Shanghai Chest Hospital, Shanghai/CHINA 一项肺癌手术后辅助化疗联合血管一项肺癌手术后辅助化疗联合血管靶向治疗的研究及进展靶向治疗的研究及进展上海市胸科医院上海市胸科医院 廖美琳廖美琳 等等 Meilin Liao, J Thorac Oncol. 2013 Nov;8(suppl 2):S303 上海市科委上海
27、市科委 - 登山试验登山试验Adjuvant Vinorelbine Plus Cisplatin(NP) Versus NP Plus Endostar in Patients With Completely Resected Stage IB-IIIA Non-small Cell Lung Cancer(NSCLC) (Dengshan)Sponsor: Shanghai Jiao Tong University School of Medicine Collaborators: Shanghai Municipal Science and Technology CommissionSh
28、anghai Chest HospitalInformation provided by: Shanghai Jiao Tong University School of MedicineClinicalTrials.gov Identifier: NCT01124253Enrollment:250Study Start Date:July 2007Study Completion Date:October 2009 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 材料和方法材料和方法 2007.7-2009.62007.7-2009.6，250250例例B BA A期期NSCLC
29、NSCLC完全手术切除患者完全手术切除患者纳入本研究，随机分组为纳入本研究，随机分组为NPNP联合恩度组（联合恩度组（125125例）或例）或NPNP组组（125125例）例） 主要研究终点主要研究终点：DFSDFS 次要研究终点次要研究终点：OSOS、治疗毒性治疗毒性、分子标志物的表达、分子标志物的表达 肿瘤组织肿瘤组织分子标志物分子标志物检测检测（ tubulintubulin、StathminStathmin、RRM1RRM1、VEGFVEGF、EGFEGF、EGFREGFR、VEGFRVEGFR、ERCC1ERCC1、MRPMRP、MDRMDR、Bcl-2Bcl-2、HER-2HER-
30、2、ERER、PRPR、P53P53、EndostatinEndostatin）：）：组织芯片、免疫组化组织芯片、免疫组化染色技术染色技术 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 入选标准与剔除标准入选标准与剔除标准 入选标准：入选标准： 经病理学证实为经病理学证实为NSCLCNSCLC 病理病理分期为分期为IB-IB-A A期，完全期，完全性性切除切除术后术后 年龄年龄18187070岁，身体状况评分岁，身体状况评分ECOG 0ECOG 01 1 手术日期后手术日期后8 8周内接受化疗周内接受化疗 辅助化疗前检查无肿瘤复发征象辅助化疗前检查无肿瘤复发征象 剔除标准病理类型
31、不符合入组标准；伴有第二恶性肿瘤剔除标准病理类型不符合入组标准；伴有第二恶性肿瘤病史；术前行新辅助放化疗；妊娠、哺乳期患者病史；术前行新辅助放化疗；妊娠、哺乳期患者 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 相关标准相关标准 TNMTNM分期分期：20022002年美国癌症联合委员会年美国癌症联合委员会(AJCC)(AJCC)和国际抗癌和国际抗癌联盟联盟(UICC)(UICC)制定的第六版肺癌分期制定的第六版肺癌分期 肺癌组织病理学评定肺癌组织病理学评定：20042004年年WHOWHO公布的肺及胸膜肿瘤公布的肺及胸膜肿瘤组织学分型标准组织学分型标准 完全性手术：完全性手术：
32、20072007年非小细胞肺癌临床实践指南年非小细胞肺癌临床实践指南（中国中国版版） Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 术后随机分组化疗术后随机分组化疗 区段随机化分组，按期别分层，试验组和对照组按区段随机化分组，按期别分层，试验组和对照组按1 1：1 1比例比例 恩度恩度+NP+NP组：顺铂组：顺铂75 mg/m +75 mg/m +长春瑞滨长春瑞滨25 mg/m 25 mg/m 第第1 1、8 8天天+ +恩度恩度7.5mg/m2 7.5mg/m2 第第1-141-14天天 NPNP组：顺铂组：顺铂75 mg/m +75 mg/m +长春瑞滨长春瑞滨25 mg/m
33、 25 mg/m 第第1 1、8 8天天 每每2 2周期周期：胸部胸部CTCT、腹部腹部B B超、体格检查超、体格检查，判断有无复发判断有无复发 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 治疗后随访治疗后随访 医生、研究护士组成随访团队，医生、研究护士组成随访团队，利用复诊、电话访问的方式利用复诊、电话访问的方式对患者进行跟踪随访对患者进行跟踪随访，每，每3 3月月/ /次次 随访内容：后续随访内容：后续治疗情况、治疗情况、复发转移时间复发转移时间/ /部位、部位、生存生存/ /死亡死亡的时间的时间/ /原因原因 时间事件参数时间事件参数无病生存期（无病生存期（DFSDFS）
34、的定义是指从随机化开始至疾病复发或由于疾病）的定义是指从随机化开始至疾病复发或由于疾病进展导致患者死亡的时间，截尾为末次随访日期进展导致患者死亡的时间，截尾为末次随访日期总生存期（总生存期（OSOS）的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时）的定义是指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间，截尾为末次随访日期间，截尾为末次随访日期 统计学处理统计学处理采用采用SPSS 10.0SPSS 10.0软件包，平均值软件包，平均值标准差，标准差，Kaplan-MeierKaplan-Meier、Log-rank Log-rank 、CoxCox单、多因素分析，参数包括年龄、性别、期别、组织类型、
35、辅助单、多因素分析，参数包括年龄、性别、期别、组织类型、辅助治疗方式、分子标志物治疗方式、分子标志物 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 登山试验方案设计登山试验方案设计 IB-IIIA NSCLC 术后术后患者患者 PS 0-1 n=250 长春瑞滨长春瑞滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂；顺铂 75mg/m2 恩度恩度 7.5mg/m2 d1-14；每；每21d为为1周期周期 长春瑞滨长春瑞滨 25mg/m2 d1,d8；顺铂；顺铂75mg/m2 每每21d为为1周期周期1:1u 主要研究终点：DFSu 次要研究终点：OS、治疗毒性、分子标志物的表达 Totall
36、y 4 cycles are needed分期，手术标本行相关分期，手术标本行相关因子表达测定因子表达测定tubulin、Stathmin、RRM1、VEGF、EGFEGFR、VEGFR、ERCC1、MRP、MDR、Bcl-2、HER-2、ER、PR、P53、Endostatin、 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 两组患者基本特征两组患者基本特征病人特征病人特征NPNP（n=125n=125）NP+ENDUNP+ENDU（n=125n=125）P P年龄年龄范围36714071平均年龄56.469.0056.207.900.871年龄范围42733770平均年龄59
37、.088.0453.848.510.03年龄范围33754071平均年龄58.419.1255.987.500.19性别男3254.20%4067.80%0.186女2745.80%1932.20%男2080.0%1872.0%0.742女520.00%28.00%男3175.6%2663.4%0.337女1024.40%1536.6% Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 两组患者基本特征两组患者基本特征病人特征病人特征NPNP（n=125n=125）NP+ENDUNP+ENDU（n=125n=125）P P病理类型腺癌44(74.6%)36(61.0%)0.30鳞癌1
38、0(16.9%)14(23.7%)其他5(8.5%)9(15.3%)腺癌7(28.0%)15(60.0%)0.064鳞癌16(64.0%)8(32.0%)其他2(8.0%)2(8.0%)腺癌20(44.8%)30(73.2%)0.077鳞癌14(34.1%)8(19.5%)其他*7(17.1%)3(7.3%)切除肺叶切除一叶98（78.4%）102（81.6%）0.636切除二叶27（21.6%）23（18.4%） Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 两组患者完成化疗数两组患者完成化疗数NPNP（n=125n=125）NP+ENDUNP+ENDU（n=125n=125）
39、P P治疗1次118.80%87.60%0.411治疗2次64.80%127.20%治疗3次129.60%98.40%治疗4次9676.80%9676.80% Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 治疗毒性比较治疗毒性比较毒性类型毒性类型NPNP（n=125n=125）NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）p p总不良反应病例数3/4度%总不良反应病例数3/4度%血液系统毒性血液系统毒性中性粒细胞减少9331.210237.60.730贫血523.2675.60.090血小板减少332.4391.60.659 Meilin Liao, 2013WCLC,MO
40、08.05 治疗毒性比较治疗毒性比较毒性类型毒性类型NPNP（n=125n=125）NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）p p总不良反应病例数3/4度%总不良反应病例数3/4度%非血液系统毒性非血液系统毒性恶心、呕吐9323.28418.40.631腹胀、便秘270.8210.80.813腹痛1000黑便1000肠粘连0010肝功能异常3 0401.0心律失常，胸闷8 0500.393血栓形成0 010高血压1 010静脉炎0 010周围神经毒性1 000 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 最新随访结果（截止最新随访结果（截止2013年年3月）月） 中
41、位中位随访随访时间时间 恩度联合恩度联合NPNP组组：42.3242.3218.26m18.26m NPNP组组：40.0040.0018.52m18.52m 失访失访率率 9.6 % 9.6 %（24 24 位位） NPNP联合恩度组联合恩度组1111例，例，NPNP组组1313例例 死亡原因死亡原因 NPNP组组1 1例死于例死于急性心梗急性心梗，1 1例自杀例自杀 其他其他死亡原因均为死亡原因均为肿瘤肿瘤复发或远处转移复发或远处转移 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 最新随访结果最新随访结果 DFS Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 最
42、新随访结果最新随访结果 DFS期期 别别NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）NPNP（n=125n=125）Progress/AllProgress/AllMSTMSTProgress/AllProgress/AllMSTMSTI I15/59Nre16/59NreII II6/25Nre10/25NreIIIIII32/4119.333.7326/4117.109.68Over all Over all 53/125Nre52/125NreNre = 未达到未达到生存率生存率NP+ENDONP+ENDO（n=41n=41）NPNP（n=41n=41）1 Yr1 Yr68%67
43、%2 Yr2 Yr44%46%3 Yr3 Yr39%35%MSTMST19.333.73 m17.109.68 mIII期期 DFS Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 最新随访结果最新随访结果 OS Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 最新随访结果最新随访结果 OS期期 别别NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）NPNP（n=125n=125）Die/AllDie/AllMSTMST（mm）Die/AllDie/AllMSTMST（mm）I I14/59Nre13/59NreII II7/25Nre12/25NreIIIIII28
44、/4140.2040.206.0725/4130.4730.476.51Over allOver all49/125Nre50/125NreNre = 未达到未达到生存率生存率NP+ENDONP+ENDO（n=41n=41）NPNP（n=41n=41）1 Yr1 Yr93%85%2 Yr2 Yr71%64%3 Yr3 Yr54%45%MSTMST40.206.07 m30.476.51 mIII期期 OS延长延长10个月个月 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 NP+ENDO组组VEGF表达与表达与DFS显著相关显著相关 VEGF(+)VEGF(+)VEGF(-)VEG
45、F(-)48.4548.453.52 m3.52 m40.1840.184.54 m4.54 mP 0.05nVEGFVEGF阳性表达患者，血管内皮抑素联合NP NP 治疗可显著延长DFSDFS Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 VEGF表达对表达对OS的影响（的影响（IHC方法）方法）NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）NPNP（n=125n=125）+ +- -p p+ +- -p pNreNre0.328NreNre0.124Nre = 未达到未达到 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 VEGF-亚型表达对亚型表达对OS的
46、影响（的影响（IHC方法）方法）亚型亚型n=250n=250+ +- -p pVEGF-AVEGF-A54.6754.90.458VEGF-BVEGF-B54.9054.900.942VEGF-CVEGF-CNre54.900.954VEGF-DVEGF-D51.8354.900.347期期 别别NP+ENDONP+ENDO（n=125n=125）NPNP（n=125n=125）DFSDFSOSOSDFSDFSOSOSVEGF-AVEGF-A0.3500.4500.8610.458VEGF-BVEGF-B0.4060.5060.7570.942VEGF-CVEGF-C0.8090.8060.7
47、860.954VEGF-DVEGF-D0.8340.6660.3460.347Nre = 未达到未达到 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 可切除的可切除的NSCLC患患者者33例例单纯化疗单纯化疗18例例健康者健康者10例例化疗化疗+恩度恩度15例例采集外周血采集外周血观察组采集观察组采集点为术前和点为术前和辅助化疗后辅助化疗后方法：方法：NSCLC辅助化疗联合恩度对辅助化疗联合恩度对cEPCs研究研究（登山实验）（登山实验） Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 p=0.00NSCLC患者术前患者术前cEPCs在在PBMCs中的中的比例显著高于
48、健康者比例显著高于健康者NSCLC辅助化疗联合恩度对辅助化疗联合恩度对cEPCs研究研究 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 u化疗后cEPCs 0.35%cEPCs 0.35%的患者，TTPTTP显著长于cEPCscEPCs高的患者 ( p =0.00, log rank)( p =0.00, log rank)u术前VEGFR2 mRNAVEGFR2 mRNA水平与疾病进展显著相关NSCLC辅助化疗联合恩度对辅助化疗联合恩度对cEPCs研究研究 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 cEPCscEPCs水平：I-III-II期 III III期
49、 （p=0.027p=0.027）化疗+ +恩度组 单纯化疗组 （p=0.014)p=0.014)NSCLC辅助化疗联合恩度对辅助化疗联合恩度对cEPCs研究研究 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 恩度联合治疗能显著降低cEPCscEPCs水平 NSCLCNSCLC患者cEPCscEPCs水平高，早期抗血管生成治疗可能为NSCLCNSCLC患者带来良好收益 对无可测量病灶的患者来说，cEPCscEPCs可能是一种新的生物标记物结论：结论：NSCLC辅助化疗联合恩度对辅助化疗联合恩度对cEPCs研究研究 Meilin Liao, 2013WCLC,MO08.05 70n
50、肿瘤生长和转移是血管生成依赖的。影响术后长期生存的关键因素是肿瘤生长和转移是血管生成依赖的。影响术后长期生存的关键因素是复发与转移，而其与肿瘤新生血管的生成有密切联系！复发与转移，而其与肿瘤新生血管的生成有密切联系！n单纯辅助化疗的作用有限。单纯辅助化疗的作用有限。（LACE ：含铂方案辅助化疗：含铂方案辅助化疗5年生存绝对获益率年生存绝对获益率5.4%）n恩度广泛抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长、遏制复发转移的关键，恩度广泛抑制肿瘤血管生成是控制肿瘤生长、遏制复发转移的关键，可以可提高化疗药物的细胞毒作用，通过阻断肿瘤新生血管生成阻止可以可提高化疗药物的细胞毒作用，通过阻断肿瘤新生血管生成阻止
