1、Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company糖尿病和痴呆症艾隽 乌鲁木齐市友谊医院 Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company概述痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company认知障碍认知障碍的分类感知觉障碍思维障碍注意障碍记忆障碍智能障碍自知障碍精神发育迟缓痴呆可逆性痴呆不可逆性痴呆
2、阿尔茨海默病是最常见的不可逆性痴呆类型多发梗死性痴呆是第二常见的不可逆性痴呆类型Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company什么是痴呆症定义超过60-70种疾病引起的症状是指人的智力功能逐渐下降，并严重到足以干扰人们正常的日常活动和社会关系的综合征National Institute on Aging-1995 No. 95-3782.Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company痴呆症的临床表现表现为如下功能的下降 记忆视觉空间关系日常表现
3、行为语言与交流能力抽象思考学习及进行数学计算Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company痴呆症的分类两种类型：可逆性痴呆不可逆性痴呆必须加强诊疗来排除可逆的痴呆类型Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company可逆性痴呆症的发病原因导致可逆性痴呆的原因：D = 药物、神志不清E = 情绪(如抑郁)、内分泌失调M = 代谢紊乱E = 眼损伤、耳损伤N = 营养失调T = 头部肿瘤、中毒、头部创伤I = 传染性疾病A = 酒精，动脉硬化Lilly
4、 DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company不可逆性痴呆的发病原因阿尔茨海默病（Alzheimers disease, AD）是最常见的不可逆性痴呆类型多发梗死性痴呆是第二常见的不可逆性痴呆类型脑细胞死亡较大的脑血管和动脉的堵塞突然发病与以往的中风和高血压有关可以通过诊断过程查出Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company阿尔茨海默病根据估计 在美国4,000,000人患有阿尔茨海默病25-35% 的85岁以上老人患有一段时间的痴呆65岁以上患者人数
5、所占比例是其它所有年龄区间患者人数总和的两倍照顾患阿尔茨海默氏病患者的费用每年高达 47,000美元 (NIH)Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company阿尔茨海默病患病率的全球预测Brookmeyer R, et al. Alzheimers and Dementia. 2007; 3: 186-191.8060402002010 2020 2030 2040 20508060402002010 2020 2030 2040 2050年年男性女性早期晚期早期晚期患病率 (百万)患病率 (百万)Lilly Diab
6、etesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company正常的大脑与阿尔茨海默病患者的大脑对比正常大脑阿尔茨海默氏病患者的大脑Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company阿尔茨海默病患者与正常的81岁女性中央沟的比较From Whole Brain Atlas at http:/www.med.harvard.edu/AANLIB/home.htmlLilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company阿
7、尔茨海默病带来的变化血流量减少神经原纤维缠结 神经炎斑海马、大脑皮层、下丘脑和脑干的变性Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company影响认知功能的情况认知功能降低与随老龄化发生的痴呆症：贡献因子年龄性别遗传疾病状态药物治疗抑郁社会经济环境社会参与度体力活动认知活动营养状况Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company假设代谢综合征是更好的痴呆症风险预测因子增加的风险归因于多种损害大脑功能并增加痴呆症风险的合并症q高皮质醇血症q高血糖或明显的T
8、2DMq炎症反应q高血压q高脂血症q中年的向心性肥胖可独立于糖尿病和心血管合并症而增加痴呆症的风险q在向心性肥胖最严重的患者，其痴呆症的风险可增加3倍Whitmer RA, et al. Neurology. 2008;71:1057-1064. 影响认知功能的情况Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company用体质指数BMI进行的研究1BMI是一个较差的来研究代谢机制的指标向心性肥胖2内脏脂肪含量随年龄而增长由痴呆导致的体重减轻降低了BMI可作为疾病发生风险的预测指标的能力1. Walton C, et al. J
9、Clin Endocrinol Metab. 1992;75:170-175 2. Luchsinger JA, et al. J Nutr Health Aging. 2008;12:127-1313. Keller HH, stbye T. J Nutr Health Aging. 2005;9:316-320生物标记物：肥胖和腹部脂肪Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and CompanyBMI作为痴呆症的一种预测指标1. Whitmer RA, et al. BMJ. 2005;330:1360-1364. 2. Gus
10、tafson D, et al. Arch Intern Med. 2003;163:1524-1528. 00.511.522.5肥胖 (30)超重 (2530) 体重过轻 (18.6)男性女性中年BMI 与痴呆的风险危害比00.20.40.60.811.21.41.670岁时BMI 75岁时BMI 79岁时BMI危害比AD血管性痴呆7988岁女性：BMI 与 AD 及 血管性痴呆Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and CompanyAdapted from: Carlsson. J Alzheimers Dis. 2010
11、;20:711-722.2型糖尿病高血糖高胰岛素血症伴发疾病高血压肥胖血脂紊乱低 HDL-C高TG微小，致密的LDL微粒淀粉样蛋白-b 代谢淀粉样蛋白-b 生成淀粉样蛋白-b 清除减少脑血管功能失调内皮功能障碍平滑肌细胞增殖微梗死白质改变局部脑缺血炎症加速阿尔兹海默病的神经病变糖尿病与阿尔兹海默病的病理学Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company阿尔茨海默病的发病风险与性别和代谢综合征的关系p .001p 3.0 mg/L 血管转归的危险性增加，与其他心血管危险因素如LDL-C、IL-6和同型半胱氨酸相比，相对危险
12、性更大需要为CRP的监测提供临床指导很少有研究涉及痴呆症和CRP1 ：Rotterdam 研究发现HR 1.12 (0.99-1.25)ApoE4 等位基因和CRP之间的关系2与有载脂蛋白E4(-)等位基因相比，有载脂蛋白E4(+)等位基因的个体CRP水平较低1. Van Dijk EJ, et al. Circulation. 2005;112:900-905; 2. Judson R, et al. Atherosclerosis. 2004;177:345-351多种可能增加痴呆症发病风险的机制炎症反应Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli
13、 Lilly and Company2型糖尿病和痴呆症的遗传学：由PPAR调节的炎症标志物PPARC反应蛋白内皮素-1纤维蛋白原IL-6PPARC反应蛋白基质金属蛋白酶9纤溶酶原激活抑制物1TNF-多种可能增加痴呆症发病风险的机制炎症反应和遗传学Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company并发痴呆症的2型糖尿病患者发生变化的顺序图早期因素老化晚期高血压/中风肌肉含量胰岛素向心性肥胖B族维生素/同型半胱氨酸脂类环境与社会因素遗传学运动糖尿病痴呆/AD饮食炎症大脑变化Lilly DiabetesCompany Confi
14、dential 2012 Eli Lilly and Company结论12型糖尿病增加痴呆症和无痴呆型认知功能障碍的发病率(cognitive impairment no dementia ，CIND)多种可能增加痴呆症发病风险的机制高胰岛素血症向心性肥胖炎症：c-反应蛋白 遗传易感性Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company结论2基于人口的研究发现了痴呆和T2DM的相关性以及他们的共同作用因子T2DM患者中发现海马萎缩可能的通路“IDE-A ”可被外周和CNS系统的胰岛素水平所影响C反应蛋白与E4+等位基因缺失
15、导致的临床合并结局升高的风险相关胰岛素也许是T2DM和痴呆/CIND相互作用的通路MR 分析显示后海马组织的萎缩和增强的白质信号= 提示大脑的改变与T2DM和中风相关Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company概述痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系认知功能影响心血管疾病和血糖控制De Galan BE, et al. D
16、iabetologia. 2009; 52: 2328-2336 目的：参与ADVANCE研究的11140名T2DM患者，检测是否认知水平会影响CVD及血糖控制 方法：使用简易精神状态调查问卷(Mini Mental State Examination，MMSE)检测受试者基线时、2年随访期、研究结束时的认知功能，并以得分分类：1. 得分为28-30 (正常, n = 8,689),2.得分为24-27 (轻度认知功能障碍, n = 2,231)3. 得分24 (严重认知功能障碍, n = 212). Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Li
17、lly and Company认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系结果1临床结局校正了多元因素（HR，95%CI）P 值轻度认知功能障碍 vs 正常认知功能主要心血管事件1.27 (1.111.46)0.0006心血管死亡1.41 (1.161.71)0.0006全因死亡1.33 (1.161.54)0.0001严重认知功能障碍 vs 正常认知功能主要心血管事件1.42 (1.011.99)0.0426心血管死亡1.56 (0.992.46)0.0552全因死亡1.50 (1.062.12)0.0225与正常认知功能相比，轻度和严重认知障碍可显著增加多元校正后的主要心血管事件的风险、心血管死亡风险
18、及全因死亡风险De Galan BE, et al. Diabetologia. 2009; 52: 2328-2336Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系结果2患者比例（%）主要心血管事件心血管死亡全部死亡任意低血糖事件严重低血糖事件正常认知功能轻度认知功能障碍严重认知功能障碍*p for trend 7.5%,具有高CVD风险。在基线、20个月、40个月时使用DSST（ Digit Symbol Substitution Test 数字符号替换测试）调查患者的认识功能，并使
19、用MRI测量患者脑容量。结果：两个治疗组的DSST得分无差异。但强化降糖组的脑容量大于标准治疗组。*强化组减标准组得分的最小二乘均值（95%CI）认知障碍与血管疾病及糖尿病的关系血糖控制影响认知功能ACCORD-MIND研究研究Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company严重低血糖可增加痴呆症的发病风险Whitmer RA, et al. JAMA. 2009; 301: 1565-1572严重低血糖的发作次数危害比95% 置信区间01-11.261.10-1.4921.801.37-1.263 次以上1.941.4
20、2-2.64Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company概述痴呆症与阿尔兹海默病糖尿病增加痴呆症的发病风险血糖控制和痴呆症痴呆症的治疗和护理Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company阿尔茨海默病的预后阿尔茨海默病的患者大脑功能有一个缓慢渐进的下降。药物可以延缓、但不会停止疾病的进展时间大脑功能Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company终末期痴呆症预后 6个月：
21、需要完全依赖日常生活技能协助(穿衣，洗澡，大小便) 的严重痴呆症患者，无法行走，只能说几句话伴发疾病- 吸入性肺炎，泌尿道感染，褥疮，败血症。无法保持热量的摄入，在6个月内体重下降10以上(不经喂食管)Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company非正式治疗痴呆症的概念模型大脑病理学非正式治疗时间/成本行为问题看护人员监督非正式治疗的其他预测因子 社会人口特征 社会支持、 家庭特点 卫生系统特点 并发症合并症ALD/IALD 限制痴呆Langa KM, et al. J Gen Intern Med. 2001; 16
22、: 770778.Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company痴呆症的并发症高达50患者出现妄想，大多数伴有偏执高达25的患者出现幻觉也可能出现抑郁和社会隔离20至40的几率出现攻击行为(可能与上述问题有关)危险行为驾驶、火灾、迷路、不安全使用枪支、疏忽夜间谵妄夜间发作的混乱与情绪激动，烦躁不安Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company并发症的治疗幻觉，妄想，情绪激动，情绪低落等可用抗精神病药物如氟哌啶醇，利培酮， 硫利达嗪等改善焦虑可用
23、苯二氮卓类药物治疗行为矫正强化好的行为，不要对极端行为做回应使患者保持对其周围环境的熟悉（环境的变化会使患者情况恶化）安全感注意患者住处：上安全锁，关好炉灶、拿走其车钥匙/香烟，注意灯光和楼梯避免患者有受限制感：利用人际接触/音乐/宠物/其他分散患者注意的东西Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company痴呆症的人工营养许多高质量的综述表明人工营养不能改善患者生活质量人工营养过程本身存在5%的合并症和死亡率存在感染的风险但这并未减少对人工营养的期望不使用人工营养，也可使患者感到舒适Lilly DiabetesCompa
24、ny Confidential 2012 Eli Lilly and Company痴呆症患者对另外的不便非常敏感生病疼痛药物听力障碍视觉障碍Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company焦虑也许是对外界情况的正常反应恐惧，不确定，对生理状况的反应，社会或精神需求；通常具有一个或多个下列标志：情绪激动、烦躁不安、出汗、心动过速、过度换气、失眠、过分担心、紧张；寻找下列迹象：抑郁、瞻望、酒精/毒品滥用、咖啡因滥用；约有5%的焦虑受广场恐惧症的影响Lilly DiabetesCompany Confidential 201
25、2 Eli Lilly and Company与焦虑相关的情况惊恐发作 急性心悸发作，出汗，热，颤抖，胸痛，恶心，头晕，现实感丧失，恐惧，麻木，通常是短暂的恐惧回避型恐惧、被困住感、被暴露感创伤后应激障碍综合征对于严重创伤的反应，更强烈的恐惧，恐怖，做梦，无助感，随后可出现分离感等Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company痴呆症患者的临终关怀患者卧床时要进行监护并防止发生褥疮遵守给患者喂食的建议，以防止误吸 头部抬高，下巴后缩，尤其注意服用浓稠的食物如布丁、果冻、冰激淋看护者的压力难以护理、睡眠不佳、接受防止出现过
26、激行为的教育、亲人在在自己之前去世前过早离开的痛苦、需要得到支持/休息Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company为痴呆症患者提供的糖尿病治疗痴呆症的治疗的同时需要改变传统的血糖控制目标预后差营养不良的风险功能状态和自理能力的下降症状的难确定性 实现血糖控制和生活质量维持的平衡力求避免急性高血糖的发生力求避免低血糖的发生Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company总结痴呆症会改变临床结果并增加多种并发症的风险需要注意到某些可能是正常反应的情况或可造成潜在可逆情况的原因，但在患者生命终点时可能更需要关注这些情况的急性管理需要富有同情心，对患者及患者的看护者提供支持糖尿病护理的目标和治疗需要注意痴呆症/阿尔兹海默病的诊疗Lilly DiabetesCompany Confidential 2012 Eli Lilly and Company谢谢
