1、糖尿病基础知识糖尿病基础知识胰岛素的基础知识胰岛素制剂的发展史胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用胰岛素疗法糖尿病定义糖尿病定义 糖尿病是胰岛素分泌缺陷或糖尿病是胰岛素分泌缺陷或和胰岛素作和胰岛素作用障碍导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢用障碍导致的一组以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是性疾病。慢性高血糖可导致多种组织，特别是眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺眼、肾脏、神经、心血管的长期损伤、功能缺陷和衰竭。陷和衰竭。ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2
2、007,30(Suppl1):s42-471 1型糖尿病（型糖尿病（T1DMT1DM）：由于）：由于 细胞受到破坏导致胰岛素绝对细胞受到破坏导致胰岛素绝对缺乏缺乏2 2型糖尿病（型糖尿病（T2DMT2DM）：由于胰岛素抵抗背景下进行性的胰）：由于胰岛素抵抗背景下进行性的胰岛素分泌缺陷岛素分泌缺陷其他特殊类型糖尿病：即由其他原因，如其他特殊类型糖尿病：即由其他原因，如 细胞功能的遗细胞功能的遗传缺陷，胰岛素作用的遗传缺陷，胰腺外分泌疾病以及药传缺陷，胰岛素作用的遗传缺陷，胰腺外分泌疾病以及药物或化学等原因引起的糖尿病物或化学等原因引起的糖尿病妊娠糖尿病（妊娠糖尿病（GDMGDM）：妊娠期间诊断的
3、糖尿病）：妊娠期间诊断的糖尿病ADA, Standards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47特点特点1型型2型型患病率(占DM%) 约0.5 %( 10）2-5%(90)发病年龄多30岁,高峰12-14岁多 40岁,高峰60-65岁起病体重正常或消瘦60%80%超重或肥胖起病情况多数起病急，症状典型起病缓，可长时间无自觉症状急性代谢紊乱并发症酮症倾向大，易发生酮症酸中毒酮症倾向小，50岁以上易发生高糖高渗综合征胰岛素/C肽低下或缺乏正常或升高，释放峰值延迟治疗依赖胰岛素治疗饮食+运动+
4、OAD 胰岛素刘新民主编.实用内分泌学（第3版）.人民军医出版社.P1254内分泌疾病内分泌疾病Cushing综合征肢端肥大症嗜鉻细胞瘤胰高血糖素瘤甲状腺功能亢进症生长抑素瘤其他胰腺外分泌疾病胰腺外分泌疾病胰腺炎创伤/胰腺切除肿瘤囊性纤维化血色沉积病纤维钙化性胰腺病其他特殊类型糖尿病中国糖尿病防治指南2004版妊娠糖尿病（GDM）ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s42-47糖尿病诊断标准糖尿病诊断标准l有糖尿病症状并且随机血浆葡萄糖浓度有糖尿病症状并且随
5、机血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/L) 200mg/dl(11.1mmol/L) 或或 者者l空腹血浆葡萄糖浓度空腹血浆葡萄糖浓度 126mg/dl126mg/dl（7.0mmol/L)7.0mmol/L) 或或 者者lOGTTOGTT试验试验2 2小时血浆葡萄糖浓度小时血浆葡萄糖浓度200mg/dl(11.1mmol/L)200mg/dl(11.1mmol/L)需要在另一天对上述结果进行核实需要在另一天对上述结果进行核实 ADA, Diagnosis and classification of diabetes mellitus. diabetes care, 2007,3
6、0(Suppl1):s42-47葡萄糖调节受损（IGR）包括空腹血糖受损（IFG）和糖耐量受损（IGT）将IFG与IGT命名为“糖尿病”前期，两者都是糖尿病与心血管病的危险因素IFG=FPG 100125mg/dl（5.66.9mmol/L）IGT=2hPG 140199mg/dl（7.811.0mmol/L）糖调解受损诊断标准糖调解受损诊断标准ADA, Standards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s4-41糖尿病糖尿病IGR空腹血糖空腹血糖 ( () )OGTT2OGTT2小时血糖小时血
7、糖(mg/dl)(mg/dl)7.05.67.811.1正常糖耐量IFGIGTIGR=IFG+IGT除非有高血糖危象，否则应在另除非有高血糖危象，否则应在另1 1日重复试验以确认符合日重复试验以确认符合诊断标准诊断标准血糖为静脉血浆葡萄糖血糖为静脉血浆葡萄糖随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系随机是指任何时候，无须考虑与进餐的关系空腹指无能量摄入至少空腹指无能量摄入至少8-148-14小时小时随机血糖不能用于诊断随机血糖不能用于诊断IGT IGT 和和IFGIFG诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进诊断标准应在非应激状态（感染、创伤、手术等）下进行行尿糖测定不能用于诊断尿糖测定不
8、能用于诊断中国糖尿病防治指南2004版当有以下情况时，易患糖尿病，请注意监测血糖当有以下情况时，易患糖尿病，请注意监测血糖年龄45岁，特别是BMI 25kg/m2者必须筛查，如正常则每3年复查年轻超重（ BMI 25kg/m2 ）并有其他危险因素者 缺乏体力活动者 1级亲属为糖尿病者 高危种族（ （如非裔美国人、拉丁美洲人、土著美国人、亚裔美国人、太平洋岛民）) 分娩9磅胎儿或诊断GDM 高血压（140/90mmHg） HDL-C35mg/dl及或TG250mg/dl 有多囊卵巢综合征（PCOS） 有过IGT或IFG 伴有其他胰岛素抵抗临床表现（如PCOS或黑棘皮病） 有血管病病史ADA, S
9、tandards of medical care in diabetes-2007. diabetes care, 2007,30(Suppl1):s4-41糖尿病的鉴别诊断糖尿病的鉴别诊断糖类吸收过快所致的高血糖肝源性糖尿病应激性高血糖妊娠期葡萄糖尿肾糖阈降低所致的糖尿药物所致的尿糖假阳性反应非葡萄糖性糖尿胡绍文主编.实用糖尿病学(第二版).人民军医出版社.P74糖尿病基础知识胰岛素的基础知识胰岛素的基础知识胰岛素制剂的发展史胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用胰岛素疗法正常胰岛结构模式图正常胰岛结构胰腺解剖位置胰岛中的細胞(綠色和橘色) 胰岛素的分泌时相胰岛素的分泌时相第一时相：快速分泌相第
10、一时相：快速分泌相l细胞接受葡萄糖刺激,在0.5-1.0分钟的潜伏期后,出现快速分泌峰,持续5-10分钟后下降第二时相：延迟分泌相第二时相：延迟分泌相l快速分泌相后出现的缓慢但持久的分泌峰,位于刺激后30分钟左右0204060801000306090Time (mins)第一时相第二时相时间 (分钟)血浆胰岛素 mU/L静脉注射葡萄糖后胰岛素的分泌 糖尿病学许曼音, 2004；646524h24h追加分泌追加分泌基础分泌基础分泌 糖尿病学许曼音, 2004；6465胰岛素的代谢与分解胰岛素的代谢与分解结合结合胰岛素不与血浆蛋白结合，但同胰岛素抗体结合，这种结合使血浆胰岛素的作用时间延长。半衰期
11、半衰期4-5分钟清除清除主要在肝脏和肾脏清除流经肝脏的胰岛素约40%被提取并被代谢分解。肝脏、肾脏和周围组织对胰岛素的代谢清除率比约为6:3:2 糖尿病学许曼音, 2004；56胰岛素的生物活性胰岛素的生物活性 胰岛素是一种促进合成代谢的激素胰岛素是一种促进合成代谢的激素 促进：促进：l葡萄糖氧化，葡萄糖代谢，降低血糖l氨基酸、脂肪酸、K+、Mg+进入细胞l肝和肌糖原合成、脂肪合成、蛋白质合成 抑制抑制l糖原分解l糖异生l脂肪或蛋白质分解l酮体产生 糖尿病学许曼音, 2004；5457糖尿病基础知识胰岛素的基础知识胰岛素制剂的发展史胰岛素制剂的发展史胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用胰岛素疗法
12、不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别不同物种胰岛素氨基酸组成上的差别B30B30A8A8A10A10人胰岛素人胰岛素苏氨酸苏氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸猪胰岛素猪胰岛素丙氨酸丙氨酸苏氨酸苏氨酸异亮氨酸异亮氨酸牛胰岛素牛胰岛素丙氨酸丙氨酸丙氨酸丙氨酸缬氨酸缬氨酸GLyGLyLIeLIeValValGluGluGLnGLnCysCysThrThrSerSerLleLleCysCysSerSerLeuLeuTyrTyrGlnGlnLeuLeuGluGluAsnAsnTyrTyrCysCysAsnAsn1 15 5101015152121PhePheValValAsnAsnGlnGlnHisHisLe
13、uLeuCysCysGlyGlySerSerHisHisLeuLeuValValGluGluAlaAlaLauLauTyrTyrCysCysLeuLeuValValCysCysGlyGlyGluGluArgArgGlyGlyPhePhePhePheTyrTyrThrThrProProLysLysThrThr1 15 510101515202025253030S SS SS SS SS SS S 免疫反应 胰岛素耐药 血糖不稳定 注射部位皮下脂肪萎缩或增生 胰岛素过敏反应 水肿（水钠潴留）8080年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯年代人类基因重组技术出现，制造出大量高纯度的合成人胰岛素，动
14、物胰岛素时代因此结束。度的合成人胰岛素，动物胰岛素时代因此结束。与人体自身分泌的胰岛素结构完全一致 以酵母细胞为宿主进行基因合成免疫原性低副反应低使用剂量少：由动物胰岛素转换为诺和灵人胰岛素，平均剂量减少1530安全，不具有动物传媒感染的危险性中国糖尿病杂志, 1997；5（2）：127餐时餐时短效人胰岛素短效人胰岛素 例如诺和灵例如诺和灵 R R餐时餐时短效人胰岛素短效人胰岛素 例如诺和灵例如诺和灵 R R预混制剂预混制剂 例如诺和灵例如诺和灵30R30R、50 R50 R诺和灵诺和灵 系列基因重组人胰岛素系列基因重组人胰岛素短效诺和灵R 黄色中效诺和灵N 绿色预混诺和灵30R 红棕色预混诺
15、和灵50R 灰色- 短效胰岛素短效胰岛素 作用时间与生理性胰岛素分泌曲线不匹配5004003000100200血浆胰岛素浓度（pmol/L）10234时间（小时）吸收缓慢吸收缓慢 较长的作用时间较长的作用时间 注射时间依从性差注射时间依从性差餐后血糖控制不佳餐后血糖控制不佳增加低血糖的危险增加低血糖的危险中效胰岛素中效胰岛素为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定为结晶体，注射前需要重悬，吸收不稳定有峰值，易发生低血糖有峰值，易发生低血糖 NPH NPH的吸收变异性导致的吸收变异性导致GIRGIR的不稳定的不稳定 葡萄糖输注率葡萄糖输注率mg/(kg.min)中效人胰岛素葡萄糖钳夹试验中效人胰岛素
16、葡萄糖钳夹试验皮下组织皮下组织Mol/lMol/l扩散扩散毛细血管膜毛细血管膜103104105108Brange J, et al. Diabetes Care 1990;13:923六聚体六聚体双体双体单体单体速效胰岛素类似物在单体相互作用区引入突变速效胰岛素类似物在单体相互作用区引入突变 氨基酸B28B29T50% 人胰岛素ProLys2 hour诺和锐AspLys1 hour赖脯胰岛素LysPro1 hour120 28128 20 诺诺 和和 锐锐 商品名：诺和锐商品名：诺和锐 通用名通用名: : 门冬胰岛素注射液门冬胰岛素注射液 活性成份活性成份: :生物合成的人胰岛素类似物生物合
17、成的人胰岛素类似物（insulin aspart） 由门冬氨酸替代人胰岛素由门冬氨酸替代人胰岛素B28的脯氨酸而成的脯氨酸而成 ProThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B28B30A1AsnTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerLieSerThrCysGlnGluValLieCysCysCysCysThrLysPro-Asp诺和锐诺和锐Brange J, et al. Diabetes Care. 1990;13:923-954.峰时峰时 = 40
18、-50 min峰时峰时 = 80-120 min常规人胰岛常规人胰岛素素门冬胰岛素门冬胰岛素 (诺和锐诺和锐)毛细血管膜毛细血管膜诺和锐诺和锐与人胰岛素作用时间对比与人胰岛素作用时间对比0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 血浆胰岛素浓度血浆胰岛素浓度诺和锐诺和锐常规人胰岛素常规人胰岛素NPHNPH胰岛素胰岛素时间（小时）时间（小时）Mudaliar SR et al. Diabetes Care 1999;22:1501-650040030001002005004003000100200小时小时 血浆胰岛素（pmol/L）葡萄糖输注率（mg/min）门冬胰岛素门
19、冬胰岛素人胰岛素人胰岛素10234102340102030405060700600 0900 1200 1500 1800 2100 2400 0300 0600胰岛素胰岛素 (mU/l)正常人胰岛素正常人胰岛素 皮下注射门冬胰岛素皮下注射门冬胰岛素 +NPH+NPH 进餐进餐Time of day晚餐晚餐NPH早餐早餐午餐午餐组成组成预混胰岛素类似物预混胰岛素类似物-诺和锐诺和锐 303030%诺和锐诺和锐 3030精蛋白结合结晶门冬胰岛素精蛋白结合结晶门冬胰岛素门冬胰岛素门冬胰岛素30%人胰岛素人胰岛素30R30R可溶性人胰岛素可溶性人胰岛素中效胰岛素中效胰岛素 ( (NPH)NPH)双相
20、混悬双相混悬: :Weyer C et al. Diabetes Care 1997;10:16121614葡萄糖输注率葡萄糖输注率 (mg/kg/min)128642010时间时间 ( (分分) )024048072096012001400诺和锐诺和锐 30人胰岛素人胰岛素30R速效部分回落快速效部分回落快与中效部分叠加更少与中效部分叠加更少低低血糖血糖发生率更低发生率更低峰值更高，模拟第一时相分泌峰值更高，模拟第一时相分泌更好控制更好控制餐后血糖餐后血糖起效更快起效更快紧邻餐时注射紧邻餐时注射诺和平（诺和平（DetemirDetemir）来得时（来得时（GlargineGlargine）诺
21、和平中性、皮下呈可溶状态，吸收稳定，无诺和平中性、皮下呈可溶状态，吸收稳定，无明显疼痛。明显疼痛。来得时酸性、皮下呈晶体状态，吸收不稳定，来得时酸性、皮下呈晶体状态，吸收不稳定，疼痛。疼痛。可溶性自聚合白蛋白结合ThrGluLysValPheAsnGluLeuGlnTyrLeuSerCysIleSerCysCysGlnGluValIleGlyTyrCysAsnLysProThrTyrPhePheArgGlyGluGlyCysValLeuTyrLeuAlaValLeuHisSerGlyCysAsnGlnLeuHisB1A21A1B29C14 fatty acid(Myristic acid)Th
22、r特异的与白蛋白结合特异的与白蛋白结合白蛋白结合延长了白蛋白结合延长了: :从皮下注射点的吸收从皮下注射点的吸收循环中诺和平的时间循环中诺和平的时间白蛋白结合缓冲了诺和平胰岛素活性的变异白蛋白结合缓冲了诺和平胰岛素活性的变异在安全性上无论诺和平分子结构的改变还是与白蛋白在安全性上无论诺和平分子结构的改变还是与白蛋白结合都不会产生顾虑结合都不会产生顾虑在皮下注射点在皮下注射点六聚体的稳定性六聚体的稳定性白蛋白结合白蛋白结合六聚体间相互作用六聚体间相互作用在循环中在循环中白蛋白结合白蛋白结合在组织间液在组织间液白蛋白结合白蛋白结合诺和平长效机理诺和平长效机理诺和平胰岛素在皮下，血液及外周的吸收延迟
23、诺和平胰岛素在皮下，血液及外周的吸收延迟糖尿病基础知识胰岛素的基础知识胰岛素制剂的发展史胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用胰岛素疗法胰岛素使用适应胰岛素使用适应证证1 1型糖尿病型糖尿病2 2型糖尿病型糖尿病l口服药无效者l急性并发症或严重慢性并发症l应激情况(感染,外伤,手术等)l严重疾病 (如结核病)l肝肾功能衰竭妊娠妊娠糖尿病糖尿病各种继发性糖尿病各种继发性糖尿病( (胰腺切除胰腺切除, ,肾上腺皮质激素增肾上腺皮质激素增多多症症, ,慢性钙化性胰腺炎等等慢性钙化性胰腺炎等等胰岛素胰岛素治疗治疗的的目的目的缓解高血糖引起的症状 防治严重代谢紊乱预防大血管
24、和微血管并发症改善生活质量，延长寿命胰岛素治疗的不良反应胰岛素治疗的不良反应低血糖反应水肿（4-6周）眼屈光不正2型糖尿病肥胖病人体重增加皮下脂肪萎缩或肥大过敏胰岛素耐药糖尿病基础知识胰岛素的基础知识胰岛素制剂的发展史胰岛素的使用指征、治疗目的及副作用胰岛素疗法胰岛素疗法高度个体化开始胰岛素剂量为0.51U/公斤（体重）/天每34天逐渐调整24单位，直到血糖满意控制诺和灵R、诺和锐诺和灵N、长效类似物诺和灵R（诺和锐 ）20-45% 早餐前30分钟（餐时立即注射）诺和灵R （诺和锐 ） 20-30% 早餐前30分钟（餐时立即注射）诺和灵R （诺和锐 ） 20-30% 早餐前30分钟（餐时立即注
25、射）诺和灵N （长效类似物）20-30% 睡前注射每天总剂量减去诺和灵N量作为100%来分配早餐前,午餐前和晚餐前胰岛素用量的百分数基础基础餐前加強疗法餐前加強疗法, ,每日注射每日注射4 4次次短期治疗短期治疗胰岛素补充治疗胰岛素补充治疗胰岛素替代治疗胰岛素替代治疗胰岛素静脉治疗胰岛素静脉治疗无论有无糖尿病史，应激条件下随机血糖随机血糖11.1mmol/l11.1mmol/l即应该开始胰岛素治疗2 2型糖尿病胰岛素治疗型糖尿病胰岛素治疗短期治疗短期治疗静脉滴注速效胰岛素类似物或短效人胰岛素起始剂量0.1 IU/Kg/h，每小时监测血糖，如果1小时内血糖无变化，下一小时的胰岛素剂量倍增血糖控制
26、目标：710（mmol/l）高血糖状态下机体对胰岛素往往不敏感，初始胰岛素需要量较大一旦血糖降低到10mmol/l左右，机体的胰岛素敏感型会突然增加（消除了高糖毒性），此时需要密切监测血糖，胰岛素输注量可能需要快速下降胰岛素强化治疗胰岛素强化治疗三餐前立即注射速效胰岛素类似物三餐前立即注射速效胰岛素类似物+ + 睡前睡前NPHNPH或三餐前或三餐前3030分钟注射短效人胰岛素分钟注射短效人胰岛素+ + 睡前睡前NPHNPH磺脲类磺脲类 双胍类双胍类诺和龙诺和龙 噻唑烷二酮类噻唑烷二酮类-糖苷糖苷酶抑制剂酶抑制剂 胰岛素胰岛素2 2型糖尿病胰岛素治疗型糖尿病胰岛素治疗胰岛素和口服胰岛素和口服降糖
27、药的联合治疗降糖药的联合治疗初始剂量0.2u/kg;检测空腹血糖3天后调整胰岛素剂量,每次增减2-4u目标:控制空腹血糖在48mmol/L如控制不佳,改为每日2次胰岛素强调个体化2型糖尿病实用目标和治疗.亚太地区2型糖尿病政策组 理由口服降糖药失效（原发性失效及继发性失效）,补充治疗血糖仍不能达标胰岛B细胞胰岛素分泌的进行性减退血糖控制需更严格出现口服降糖药使用的禁忌证或不能耐受口服药治疗出现严重并发症停用口服降糖 药物，改为胰岛素替代: 两次早晚餐前预混胰岛素（诺和灵30R、诺和锐30） 三次早中晚餐前预混胰岛素（诺和锐30） 四次早中晚餐前速效胰岛素+睡前基础胰岛素一.酮症时： * 持续静
28、脉滴注RI,每小时每公斤体重0.1单位 血糖下降到250mg/dl时,应输注葡萄糖+RI：糖与RI的比例约为36克 :1 单位 RI * 尿酮未转阴,RI剂量同上 * 尿酮已转阴性,可每小时静脉滴注23单位RI,夜间每小时静脉滴注12单位二.糖尿病病人需输糖(昏迷、呕吐、腹泻、术后禁食等）1.1.从小剂量开始：从小剂量开始：初始剂量每天每公斤体重0.2U2.2.避免发生低血糖避免发生低血糖：每3-4天根据血糖调整一次用量3.3.减少胰岛素的注射次数：减少胰岛素的注射次数：比如用诺和灵30R或诺和锐30早晚餐前皮下注射4.4.减少胰岛素用量：减少胰岛素用量：可加用双胍类或糖苷酶抑制剂或胰岛素增敏
29、剂2型糖尿病胰岛素治疗型糖尿病胰岛素治疗静脉给药静脉给药 内因内因 1. 1型糖尿病，对外源性胰岛素敏感， 补充生理量胰岛素即可满足需要。 有的蜜月期，所需剂量可明显减少。 2. 2型糖尿病, 在感染等应激情况时， 有胰岛素抵抗，需量较多。 3. 肥胖的2型糖尿病者，肥大脂肪细胞受体对胰岛素不敏感，需较多胰岛素。 4. 动物胰岛素可产生抗体。5. 孕妇早期，早孕反应呕吐和进食少，胰岛素需量少。中期胎盘多种激素拮抗胰岛素，需量增加。分娩要减量或停药。 6. 肝肾功能损坏，对胰岛素灭活下降，胰岛素用量减少。 7. 高血糖毒性，使开始胰岛素用量增加，以后减少。 8. 黎明现象，血皮质醇、生长激素等分
30、泌，使空腹血糖升高。 9. Somogyi现象，低血糖后反应性高血糖，胰岛素用量不增反减。 1. 精神因素：精神刺激后，T3T4升 高，肝糖输出增加，导致胰岛素用量增加。 2. 运动：下肢运动可促进胰岛素吸收，运动 促进糖利用。 3. 进食时间、数量及质量。 4. 药物：升高血糖：糖皮质激素、避孕药、利 尿剂、苯妥英钠、烟酸、消炎痛、异烟肼。 降低血糖：乙醇、他巴唑、心得安、磺胺类Zimmet P et al. Diabet Med. 2003;20:693-702.25.039.759%10.419.788%38.244.216%1.11.759%13.626.9mi98% 81.8 156.191% 18.2 35.997%20032003年年有有1 1. .8989 亿亿患者患者20252025年年预计患者人数将达预计患者人数将达3.243.24亿亿增长增长72%72%单位：百万Subheader 1Subheader 2
