1、乳腺癌辅助化疗规范化中乳腺癌辅助化疗规范化中的几个问题的几个问题广东省中医院大学城医院乳腺科陈前军乳腺癌化疗的历史乳腺癌化疗的历史N Engl J Med 2005;353:1784-922011EBCTCG荟萃分析：蒽环与紫杉辅助化疗对乳腺癌预后的影响Lancet.2012Feb4;379(9814):432-44“4AC” vs 不化疗不化疗“4AC” vs 4AC+T5年复发年复发5年乳腺癌死亡年乳腺癌死亡绝对降低绝对降低9.5%绝对降低绝对降低5.1%绝对降低绝对降低3.6%绝对降低绝对降低2.1%国际各大指南、共识对乳腺癌辅助化疗的推荐-含蒽环、紫杉类药物的方案是主流方案含蒽环、紫杉
2、类药物的方案是主流方案2013ESMO2014NCCN2013St Gallen临床辅助化疗方案设计中的常见问题临床辅助化疗方案设计中的常见问题n淋巴结状态：淋巴结状态：决定蒽环基础上是否+紫杉（T）？n辅助化疗：辅助化疗：紫杉类基础上，蒽环类是否需要？n辅助化疗方案：辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（如AT方案）临床辅助化疗方案设计中的常见问题临床辅助化疗方案设计中的常见问题n淋巴结状态：淋巴结状态：决定蒽环基础上是否+紫杉（T）？n辅助化疗：辅助化疗：紫杉类基础上，蒽环类是否需要？n辅助化疗方案：辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（AT方案）2008/20
3、09年年NCCN指南中国版指南中国版为什么会出现这样的观点？为什么会出现这样的观点？联合策略：T/D+A/E+(C)BCIRG 001CALGB 9741PACS 04E2197序贯策略：(F)+(F)+A/E+C-TA/E+C-TCALGB 9344NSABP-28CALGB 9741PACS 01TACTADEBARB2000MA. 21假如这一观点正确假如这一观点正确.n淋巴结状态越高危，+紫杉获益越大n淋巴结阴性，+紫杉无获益n一个诧异的推论假如这一观点正确假如这一观点正确.n淋巴结状态越高危，+紫杉获益越大n淋巴结阴性，+紫杉无获益n一个诧异的推论BCIRG001:6TAC vs6F
4、AC10年随访数据年随访数据Lancet Oncol 2013; 14: 7280l研究时间和人群2001-2009年期间N=1502例，3个阳性腋淋巴结l研究方案Arm l : CEF*6 4wArm ll : EC*4-T*4CTX 75mg/m2 po d1-14 EPI 60mg/m2 iv d1/85-Fu 500mg/m2 iv d1/8 EPI 90mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1TAX 100mg/m2 iv d1 BreastCare2012;7:289295德国ADEBAR研究研究结果中位随访60月主要研究终点：DFSEC-T CEF无显著差异（
5、HR=0.88，P=0.22)观察时间（月）观察时间（月）德国ADEBAR研究：4EC-4T=6CEFBreastCare2012;7:289295l研究时间和人群1999.4 至 2005.10年期间N=750例，腋淋巴结阳性l研究方案Arm l : EC*4 3wArm ll : T*4- EC*4 3wCTX 600mg/m2 iv d1EPI 120mg/m2 iv d1 TAX 100mg/m2 iv d1 EPI 120mg/m2 iv d1 CTX 600mg/m2 iv d1 意大利GOIM9902研究（III期RCT）AnnalsofOncology23:11211129,2
6、012研究结果：中位随访64月主要研究终点：DFS4EC=4T-4EC无差异； 5年DFS 两组均为73.4%；且与淋巴结数目无关GOIM9902研究：4EC=4T-4ECAnnalsofOncology23:11211129,2012假如这一观点正确假如这一观点正确.n淋巴结状态越高危，+紫杉获益越大n淋巴结阴性，+紫杉无获益n一个诧异的推论GEICAM9805试验试验:中位随访中位随访5年的数据年的数据npT1-T3/N0n具有以下1个或1个以上高风险因素(35岁,T2cm,HR-,组织学2或3级)NEnglJMed2010;363:2200-2210F500mg/m2 ;A50 mg/m
7、2;C500 mg/m2RQ3w 6 Q3w 6D75mg/m2;A50mg/m2;C500mg/m281.8%87.8%GEICAM/2003-02试验试验中位随访中位随访63.3 月的数据月的数据npT1-T3/N0n具有以下1个或1个以上高风险因素(35岁,T2cm,HR-,组织学2或3级)J Clin Oncol 2013，31:2593-2599A 50 mg/m2;C 600 mg/m2 P100mg/m2 F500mg/m2 ;A50 mg/m2;C500 mg/m2RQ3w 6 Q3w 4Q1w 893%90.3%假如这一观点正确假如这一观点正确.n淋巴结状态越高危，+紫杉获益
8、越大n淋巴结阴性，+紫杉无获益n一个诧异的推论是否是否 “肿瘤大小肿瘤大小”（T）也应该是是否加紫杉应该考虑的因素？）也应该是是否加紫杉应该考虑的因素？临床辅助化疗方案设计中的常见问题临床辅助化疗方案设计中的常见问题n并不应该基于并不应该基于淋巴结状态淋巴结状态来决定蒽环基础上是来决定蒽环基础上是否否+紫杉（紫杉（T）。n辅助化疗：紫杉类基础上，蒽环类是否需要？n辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（AT方案）什么才是否什么才是否+紫杉（紫杉（T）的决定因素？）的决定因素？-肿瘤分子生物学行为肿瘤分子生物学行为nHayes乳腺癌辅助治疗得基本理念1：1）如果患者预后好，即使有效的
9、治疗也抵不过治疗风险；2）如果治疗无效，即使患者预后再差也不应实施治疗1.Journal of Clinical Oncology, 2012,30(20):1264-1267绝对获益绝对获益淋巴结状态肿瘤生物学行为药物或方案复发风险复发风险治治疗敏感性疗敏感性=举例1：luminalA型，即使高淋巴结状态（LN4）化疗方案也可不用紫杉“亚型亚型”治疗类型治疗类型治疗备注治疗备注“luminal A-like”内分泌治疗是最重要的干预方法，往往单独使用。经过选择的患者可以加化疗。大多数专家可以接受的增加化疗的相对适应症包括：1.高21-基因RS评分（即25分），如果可用2.70-基因高风险状态
10、，如果可用3.组织学分级3级4. 4枚淋巴结转移（少数专家认为只枚淋巴结转移（少数专家认为只要要1枚淋巴结转移）枚淋巴结转移）专家组在年轻（35岁）本身是否是一个化疗指征上，反对与认同的几乎一样多。研究表明，在luminal型乳腺癌患者化疗指征把握上存在广泛的地域上分歧 96。如果考虑如果考虑对对Luminal A型患者化疗型患者化疗，运用较弱的方案如，运用较弱的方案如 AC4 或或CMF6 或或TC4 足够吗足够吗?AnnalsofOncology00:118,2013举例2：三阴型即使LN-，紫杉仍是化疗方案设计的主要选择-加拿大医生调查数据加拿大医生调查数据n=46临床专家CurrOnc
11、ol.2011Aug;18(4):180-90即使即使LN-，更多的医生也选择含紫杉方案！，更多的医生也选择含紫杉方案！临床辅助化疗方案设计中的常见问题临床辅助化疗方案设计中的常见问题n并不应该基于并不应该基于淋巴结状态淋巴结状态来决定蒽环基础上是来决定蒽环基础上是否否+紫杉（紫杉（T）。）。n辅助化疗：紫杉类基础上，蒽环类是否需要？n辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（AT方案）USON9735试验试验:4AC vs 4TCn1997.6 - 1999.12nN= 1,016n18 -75 岁岁nKPS: 80%n1.0 cm ，但，但 7.0 cm5年年DFS，绝对获益，绝
12、对获益6%,17年年OS，绝对获益，绝对获益5%22.JClinOncol2009，27:1177-1183.1.JClinOncol2006，24:5381-5387.USON9735亚组分析亚组分析-各亚组均显示各亚组均显示TC优于优于ACJClinOncol2009，27:1177-1183.如若证明如若证明TA+T，我们需要什么样的试验证据？，我们需要什么样的试验证据？A：蒽环类T：紫杉类不用不用A+T而单用而单用T的可能性：的可能性：1.A（蒽环类）:无效（）（EBCTCG荟萃分析）2.A有效的细胞，但完全被T覆盖3.A有效细胞，但同时使部分对T有效的细胞失效+A-AR需要这样的试验
13、：需要这样的试验：TA+TTvsnHER2+乳腺癌领域nHER2-乳腺癌领域+A-AR需要这样的试验：需要这样的试验：TA+TTvsnHER2+乳腺癌领域nHER2-乳腺癌领域+A-AR需要这样的试验：需要这样的试验：TA+TTvsHER2+乳腺癌辅助-BCIRG006试验NEnglJMed2011;365:1273-83.BCIRG 006：多西他赛联合曲妥珠单抗：多西他赛联合曲妥珠单抗含蒽环类含蒽环类 vs 不含蒽环不含蒽环NEnglJMed2011;365:1273-83.A+T组（组（AC-TH）： 5年年DFS 84%单单T组（组（TCH）： 5年年DFS 81%两组间无统计学差异两
14、组间无统计学差异HER2+乳腺癌新辅助-TRYPHAENA试验（期）AnnalsofOncology24:22782284,2013.TRYPHAENA试验（期）-pCR率率(ypT0/is)61.6%57.3%66.2%pCR (ypT0/is)NEnglJMed2011;365:1273-83.HER2阳性乳腺癌对化疗的影响：阳性乳腺癌对化疗的影响：蒽环类方案蒽环类方案NSABP B-15：4AC vs 6CMF vs 4AC-3CMFJ Natl Cancer Inst 2000;92: 19918HER2阳性乳腺癌对化疗的影响：阳性乳腺癌对化疗的影响：蒽环类方案蒽环类方案Meta分析分
15、析蒽环蒽环 vs 非蒽环与非蒽环与HER2状态（状态（OS)(8个临床研究，个临床研究，N=6465)JNatlCancerInst2008;100:1420如何解读如何解读BCIRG 006：含蒽环类 vs 不含蒽环?NEnglJMed2011;365:1273-83.新辅助治疗新辅助治疗MDACC回顾性非随机对照研究：回顾性非随机对照研究：PH-FECH vs TCHPH-FECH ： P80 mg/m2 q1w 12 或或者者 225 mg/m2 q3w 4 FEC-75 q3w 4 ； H 4 mg/kg IV - 2 mg/kg 每周疗每周疗TCH: D 75 mg/m2, 铂铂(A
16、UC=6) q3w 6 H 8 mg/kg IV - 6 mg/kg 3周疗周疗Cancer,2012,(1):2385-2393nHER2+乳腺癌领域q辅助领域：证据力量不足辅助领域：证据力量不足q新辅助领域：证据有限，数据矛盾新辅助领域：证据有限，数据矛盾q均基于抗均基于抗-HER2治疗基础上讨论治疗基础上讨论nHER2-乳腺癌领域+A-AR需要这样的试验：需要这样的试验：TA+TTvsnHER2+乳腺癌领域q辅助领域：证据力量不足辅助领域：证据力量不足q新辅助领域：证据有限，数据矛盾新辅助领域：证据有限，数据矛盾q均基于抗均基于抗-HER2治疗基础上讨论治疗基础上讨论nHER2-乳腺癌领
17、域+A-AR需要这样的试验：需要这样的试验：TA+TTvsHER2-乳腺癌领域需要这样的证据.R 6TCUSON06090/NSABP-B46trialHER2-Negative Operable Early-Stage Breast Cancer6TACWSG-PlanBtrialHER2-Negative Operable Early-Stage Breast CancerR6TC4EC 4T1）绝大多数乳腺癌辅助化疗方案推荐蒽环类蒽环类+紫杉类紫杉类2）TC，CMF，PH方案评价3）对TCH方案评价蒽环蒽环 VS 紫杉紫杉n现有的非蒽环辅助化疗方案均存在不同程度的缺陷。n目前缺乏证据证实
18、紫杉完全可以覆盖蒽环类药物的疗效。n缺乏证据证实蒽环可以削弱紫杉类药物的疗效。A：蒽环类T：紫杉类临床辅助化疗方案设计中的常见问题临床辅助化疗方案设计中的常见问题n并不应该基于并不应该基于淋巴结状态淋巴结状态来决定蒽环基础上是来决定蒽环基础上是否否+紫杉（紫杉（T）。）。n辅助化疗：辅助化疗：蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类仍是方案设计基仍是方案设计基础。础。n辅助化疗方案：是否可以“借用”解救化疗药物或方案？（AT方案）Swain et al. Submitted to NEJM. 2010.BIG 02-98：研究设计：研究设计Di Leo A, et al. SABCS 2009. Abst
19、ract 601.A75x4CMFx3A组(n=481)24 周AC60/600 x4CMFx3A75x3T100 x3CMFx3AC组(n=487)24 周A-T组组 (n=960)30 周周AT组组 (n=959)24 周周AT50/75x4CMFx3对照组对照组可手术可手术 N+ BC分层：分层：淋巴结淋巴结 (1-3；4)年龄年龄 (50) RBIG 2-98：DFS研究结果研究结果2008 JNCI2009 SABCS3A3T4AT vs 4A4ACHR=0.8695%CI: 0.741.00P=0. 05149HR=0.9195%CI: 0.801.05P=0.1873A3T （=
20、6）vs 4AT（=4）HR=0.8395%CI: 0.691.00P not plannedHR=0.8495%CI: 0.720.99P=0.0353A3T vs 4A HR=0.7995%CI: 0.640.98P=0.035HR=0.8195%CI: 0.670.99P=0.0364AT vs 4AC HR=0.9395%CI: 0.751.14)P=0.48HR=1.0295%CI: 0.841.23P=0.85Francis P, et al. J Natl Cancer Inst 2008;100:121133.Di Leo A, et al. SABCS 2009. Abstr
21、act 601.E 2197试验试验4AC vs 4AT(中位随访中位随访79.5 月）月）T1-3N0-1J Clin Oncol26:4092-4099,20084AC（A60mg/m2；C600mg/m24TA(A60mg/m2；D60mg/m2）RPACS 04试验试验6FEC vs 6EDRoche H, et al. SABCS 2009.化疗剂量单位均为mg/m2手术FEC100 q3w6ED75 q3w6R1HER2+RTRTHTHTR2HCO分层因素研究中心N (1-3 vs. 4)F 500E 100 (FEC)C 500E 75 (ED)D 75CO=空白对照H=曲妥珠单
22、抗入组标准：第一次随机 组织学确诊接受完全切除的单侧乳腺癌 (T1-3, M0) N+ (切除5个腋窝淋巴结) 年龄18-65岁间 心肝肾、血液学功能良好 既往未接受治疗6ED75的的DFS与与6FEC100相似相似Roche H, et al. SABCS 2009.无病生存概率 (%)时间 (年)012345025507510066ED75 vs. 6FEC100HR=0.8995%CI=0.75-1.05P=0.17581.879.6临床辅助化疗方案设计中的常见问题临床辅助化疗方案设计中的常见问题n并不应该基于并不应该基于淋巴结状态淋巴结状态来决定蒽环基础上是来决定蒽环基础上是否否+紫杉（紫杉（T）。）。n辅助化疗：辅助化疗：蒽环类与紫杉类蒽环类与紫杉类仍是方案设计基仍是方案设计基础。础。n辅助化疗方案设计：应基于在辅助化疗方案设计：应基于在辅助治疗辅助治疗RCT研究研究中有效方案。中有效方案。乳腺癌辅助化疗规范化乳腺癌辅助化疗规范化n基于循证医学证据设计n循证医学的内核：临床医生使用的方案应该是“有证据证实使患者获益的方案”可以用，而不是“没有证据证实不能使患者获益的方案”。谢谢！
