1、2022-7-121慢性粒细胞白血病治疗进展慢性粒细胞白血病治疗进展CML治疗专家共识治疗专家共识2010版版血液科血液科 2022-7-122前言n慢性髓性白血病慢性髓性白血病(CML)是骨髓造是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的肿瘤，占成人白血病的15，全，全球年发病率为球年发病率为16210万人。万人。我国我国1986至至1988年在全国年在全国22个个省、市、自治区省、市、自治区46个调查点进行个调查点进行全国白血病发病情况调查显示全国白血病发病情况调查显示CML的年发病率为的年发病率为03610万万人人。 2022-7-123前言 中国
2、中国 CML患者较西方更为年轻患者较西方更为年轻化，国内几个地区的流行病学化，国内几个地区的流行病学调查显示调查显示CML中位发病年龄中位发病年龄4550岁，而西方国家岁，而西方国家CML的的中位发病年龄中位发病年龄65岁。岁。2022-7-124前言nCML治疗的主要目标是达到细胞治疗的主要目标是达到细胞遗传学甚至分子学反应、预防疾遗传学甚至分子学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。目前，异基因质量和治愈疾病。目前，异基因造血干细胞移植造血干细胞移植(allo-HSCT)是是唯一有望治愈唯一有望治愈CML的方法，但伊的方法，但伊马替尼的出现使移
3、植的一线治疗马替尼的出现使移植的一线治疗地位受到挑战。地位受到挑战。 2022-7-125前言n在在CML的治疗中应该详细评估患者的治疗中应该详细评估患者的全面情况后，向其推荐优势治疗的全面情况后，向其推荐优势治疗选择，参考患者治疗的选择意愿，选择，参考患者治疗的选择意愿，进行下一步治疗。进行下一步治疗。2022-7-126前言n现参照现参照2010年年慢性髓性白血病慢性髓性白血病NCCN肿瘤学临床实践指南肿瘤学临床实践指南第第2版和版和2009年欧洲白血病网年欧洲白血病网(ELN)专家组的治疗推荐，并结合中国的专家组的治疗推荐，并结合中国的实际情况，经过实际情况，经过30位血液学专家位血液学
4、专家研究讨论后制订了研究讨论后制订了慢性髓性白血慢性髓性白血病治疗专家共识病治疗专家共识(2010版版)。2022-7-127首选一线治疗首选一线治疗n病史病史/ /体检体检n血常规血常规n生化检查生化检查n考虑考虑HLAHLA检测检测n骨髓穿刺骨髓穿刺 + + 活检活检形态学形态学 原始细胞原始细胞% 嗜碱细胞嗜碱细胞%细胞遗传学细胞遗传学 FISH PCRPh-且且BCR/ABL -Ph+或或BCR/ABL+评价其他疾病评价其他疾病非非CML伊马替尼伊马替尼400mg 每日一次每日一次 成人慢性髓性白血病慢性期CML治疗推荐策略治疗推荐策略-1初诊初诊CML-CP治疗治疗2022-7-12
5、83个月监测和治疗个月监测和治疗CML治疗推荐策略治疗推荐策略2CHR, CHR, 无任何无任何CyRCyR血液学未缓解血液学未缓解或血液学复发或血液学复发如能耐受增加伊马替尼剂量如能耐受增加伊马替尼剂量至至600mg600mg最高为最高为800mg800mg尼洛替尼尼洛替尼评估是否进行评估是否进行HSCT临床试验临床试验继续原剂量伊马继续原剂量伊马替尼治疗替尼治疗CHRCHR，且有，且有CyRCyR3个月评估包括骨髓细胞遗传学和包括骨髓细胞遗传学和血液学监测血液学监测评估依从性和药评估依从性和药物间相互作用物间相互作用考虑突变检测考虑突变检测2022-7-1296个月监测和治疗个月监测和治疗
6、CML治疗推荐策略治疗推荐策略3微小细胞遗传学缓解微小细胞遗传学缓解无细胞遗传无细胞遗传学缓解学缓解/ /细胞细胞遗传学复发遗传学复发 继续原剂量伊马替尼治疗继续原剂量伊马替尼治疗 或如能耐受增加伊马替尼剂或如能耐受增加伊马替尼剂量至量至600mg600mg最高为最高为800mg800mg 尼洛替尼尼洛替尼 评估是否进行评估是否进行HSCTHSCT 临床试验临床试验继续原剂量伊马替尼治疗继续原剂量伊马替尼治疗完全完全/ /部分细胞遗传学缓解部分细胞遗传学缓解6个月评估骨髓细胞遗传学监测评估依从性和药评估依从性和药物间相互作用物间相互作用考虑突变分析考虑突变分析2022-7-121012个月监测
7、和治疗个月监测和治疗CML治疗推荐策略治疗推荐策略4 尼洛替尼 评估是否进行HSCT 临床试验部分细胞遗传学缓解无/微小细胞遗传学缓解/遗传学复发 继续原剂量伊马替尼治疗 或如能耐受增加伊马替尼剂量至600mg最高为800mg完全细胞遗传学缓解12个月评估骨髓细胞遗传学监测评估依从性和药物间相互作用考虑突变分析继续原剂量伊马替尼治疗2022-7-121118 个月监测和治疗个月监测和治疗CML治疗推荐策略治疗推荐策略518个月评估骨髓细胞遗传学监测微小/无细胞遗传学缓解/细胞遗传学复发 尼洛替尼 轻中度不敏感耐药：增加伊马替尼剂量最高800mg 临床试验 尼洛替尼 评估HSCT 临床试验继续原
8、剂量伊马替尼治疗完全细胞遗传学缓解并达到主要分子学反应部分细胞遗传学缓解或达到CCyR但未达到MMR评估依从性和药物间相互作用考虑突变分析2022-7-1212HSCT的后续治疗的后续治疗CML治疗推荐策略治疗推荐策略6细胞遗传学缓解未缓解或复发撤除免疫抑制剂（监测）阳性异基因造血干细胞移植阴性 伊马替尼或尼洛替尼 DLI IFN 停用免疫抑制剂 临床试验 伊马替尼或尼洛替尼伊马替尼或尼洛替尼 DLI IFN 临床试验临床试验PCRPCR监测（外周血）监测（外周血）前前2 2年每年每3 3月月1 1次次此后此后3 3年每年每6 6月月1 1次次2022-7-1213CML治疗推荐策略治疗推荐策
9、略 7nSokal高危而移植风险较低年青患者CML-CP患者：可选择一线allo-HSCT治疗（在移植前建议给予伊马替尼治疗，且在移植前伊马替尼停药至少2周 )n加速期或急变期：伊马替尼600800mg/d初始治疗，如果回复到慢性期，可继续应用伊马替尼治疗，如果有合适的造血干细胞供者来源，及早进行allo-HSCT。有T315I突变或二代TKI不敏感者及早进行allo-HSCTn既往干扰素治疗患者评估见后表2022-7-1214Sokal评分n意大利Sokal等1984年国际慢粒预后研究组提出相对危险公式，可供参考。n相对危险=exp0.0116(年龄-43.4)+0.0345(脾大小-7.1
10、5)+0.118(血小板数/700)-0.0563+0.087(原始细胞百分数-2.10)n低危组(1.2)。 2022-7-1215伊马替尼治疗中出现疾病进展治疗伊马替尼治疗中出现疾病进展治疗CML治疗推荐策略治疗推荐策略8骨髓细胞学流式细胞检测细胞化学过氧化物酶 TdT细胞遗传学ALL诱导化疗髓系伊马替尼治疗中疾病进展加速期尼洛替尼或HSCT(如果可行)急变期淋系临床试验临床试验HSCT(如可行) HSCT(如可行)临床试验AML诱导化疗后参考NCCN AML治疗指南2022-7-1216 干扰素治疗患者的后续监测和治疗干扰素治疗患者的后续监测和治疗CML治疗推荐策略治疗推荐策略96个月评
11、估血液学监测未达到血液学缓解/复发/不能耐受 伊马替尼 评估HSCT血液学缓解继续原方案治疗2022-7-121712个月评估骨髓细胞遗传学监测未达到部分细胞遗传学缓解/遗传学复发 伊马替尼 继续原方案，每6个月进行疾病评价，直到完全细胞遗传学缓解伊马替尼评估HSCT继续原方案，3年后考虑停药完全细胞遗传学缓解部分细胞遗传学缓解CML治疗推荐策略治疗推荐策略10 干扰素治疗患者的后续监测和治疗干扰素治疗患者的后续监测和治疗2022-7-1218CML-CP治疗反应的定义* *根据国际评分中根据国际评分中BCR-ABL/对照基因的比率对照基因的比率血液学反应（血液学反应（HR）细胞遗传学反应（细
12、胞遗传学反应（CyR）分子学反应（分子学反应（MR）*完全完全（CHR）血小板计数：血小板计数：450109/L白细胞计数白细胞计数:10109/L外周血中无髓性不成熟外周血中无髓性不成熟细 胞 ， 嗜 碱 性 粒 细 胞细 胞 ， 嗜 碱 性 粒 细 胞5%骨髓中原始细胞骨髓中原始细胞90%2022-7-1219血液学不良反应处理 1 慢性期：（1）3/43/4级中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计级中性粒细胞减少（中性粒细胞绝对计数数ANC1.0ANC1.010109 9/L/L）：暂停用药，直至）：暂停用药，直至ANC1.5ANC1.510109 9/L/L。 i. i.如在如在2 2周内周
13、内ANCANC恢复，以原用药剂量重新开始恢复，以原用药剂量重新开始治疗；治疗； ii. ii.如停药后如停药后ANC 1.0ANC 1.010109 9持续超过持续超过2 2周，剂周，剂量需减少量需减少25%-33%25%-33%（不低于（不低于300mg/d300mg/d）重新开始）重新开始治疗。如持续中性粒细胞减少，可用生长因子治疗。如持续中性粒细胞减少，可用生长因子联合伊马替尼治疗联合伊马替尼治疗2022-7-1220血液学不良反应处理 1（ 2 2 ） 3 / 43 / 4 级 血 小 板 减 少 （ 血 小 板 计 数级 血 小 板 减 少 （ 血 小 板 计 数505010109
14、9/L/L）：暂停用药，直至血小板计数）：暂停用药，直至血小板计数757510109 9/L/L。血小板计数。血小板计数303010109 9/L/L应输血应输血小板小板 i.i.如在如在2 2周内血小板计数恢复，以原用药剂周内血小板计数恢复，以原用药剂量重新开始治疗；量重新开始治疗； ii. ii.如停药后血小板计数如停药后血小板计数505010109 9/L/L持续超持续超过过2 2周，剂量需减少周，剂量需减少25%-33%25%-33%（不低于（不低于300mg/d300mg/d）重新开始治疗。重新开始治疗。2022-7-1221血液学不良反应处理 1（3 3）3/43/4级贫血：尽管促
15、红细胞级贫血：尽管促红细胞生成素（生成素（EPOEPO）治疗有效，但）治疗有效，但近来近来CMSCMS（联邦（联邦 医疗保险及医医疗保险及医疗补助中心）和疗补助中心）和FDAFDA指南均不指南均不支持在髓系恶性肿瘤中使用红支持在髓系恶性肿瘤中使用红系刺激因子。建议输注红细胞。系刺激因子。建议输注红细胞。2022-7-12222. 加速期和急变期：发生加速期和急变期：发生3/4级血级血细胞减少时应行骨髓检查，鉴别细胞减少时应行骨髓检查，鉴别疾病进展和药物相关性骨髓抑制疾病进展和药物相关性骨髓抑制 血液学不良反应处理 22022-7-1223血液学不良反应处理 2（1 1）如果全血细胞减少与疾病本
16、身无关：）如果全血细胞减少与疾病本身无关： i. i.且全血细胞减少持续且全血细胞减少持续2 2周，将伊马替尼减周，将伊马替尼减量至量至400mg/d400mg/d或或300mg/d300mg/d； ii. ii.如全血细胞减少持续如全血细胞减少持续4 4周，暂停伊马替尼，周，暂停伊马替尼，直至直至ANCANC 1.01.010109 9/L/L，且血小板计数，且血小板计数 202010109 9/L/L，然后重新以，然后重新以300300 mg/dmg/d开始伊马替开始伊马替尼治疗。加用细胞生长因子尼治疗。加用细胞生长因子2022-7-1224血液学不良反应处理 2n2 2）如果患者存在顽固
17、性中性）如果患者存在顽固性中性粒细胞减少和血小板减少，可粒细胞减少和血小板减少，可以采用生长因子和伊马替尼联以采用生长因子和伊马替尼联合使用合使用。2022-7-1225血液学不良反应处理 其他 建议第一个月内尽量不要停建议第一个月内尽量不要停伊马替尼，至少伊马替尼，至少300mg/d300mg/d，同时加强输注红细胞、血小同时加强输注红细胞、血小板和细胞因子等支持治疗）板和细胞因子等支持治疗）2022-7-1226非血液学不良反应处理 13/43/4级非血液学不良反应处理：级非血液学不良反应处理：（1 1）3 3级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施，如级非血液学不良反应采取相应具体治疗措施
18、，如果对症处理无效，按果对症处理无效，按4 4 级不良反应处理级不良反应处理（2 2）4 4级非血液学不良反应：暂停用药直至症状恢复至级非血液学不良反应：暂停用药直至症状恢复至1 1级或更好，然后考虑减量级或更好，然后考虑减量25%-33%25%-33%（不少于（不少于300mg/d300mg/d）重新开始治疗。可以考虑换用尼洛替尼或者参加新）重新开始治疗。可以考虑换用尼洛替尼或者参加新药临床试验药临床试验2022-7-1227血液学不良反应处理 2（3 3）具体措施）具体措施：i 2 2级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至级肝脏不良反应：暂停用药直至症状恢复至1 1级级 减量减量25%-3
19、3%25%-33%（不少于（不少于300mg300mg）重新开始治疗）重新开始治疗. . 评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚评价其他可能具有肝毒性的药物，包括对乙酰氨基酚 可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验可以考虑换用尼洛替尼或者参加临床试验. .ii. 腹泻：对症支持治疗腹泻：对症支持治疗. .iii. 水肿：利尿剂，支持治疗水肿：利尿剂，支持治疗. .2022-7-1228血液学不良反应处理 2niv. 体液潴留：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药体液潴留：利尿剂，支持治疗，药物减量、中断用药或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数（或停药。考虑超声心动图检测左室射血分数（L
20、VEFLVEF）. .nv. 胃肠道反应：餐中服药并引一大杯水送下胃肠道反应：餐中服药并引一大杯水送下. .nvi. 肌肉痉挛：补钙，运动饮料肌肉痉挛：补钙，运动饮料. .nvii. 皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药皮疹：局部或全身应用类固醇激素，药物减量、药物减量、中断用药或停药物减量、中断用药或停药. .2022-7-1229ABL 激酶域突变检测推荐CML CML 慢性期：对伊马替尼初始治疗失败者，除外患者的慢性期：对伊马替尼初始治疗失败者，除外患者的依从性外依从性外, ,应检测应检测BCR-ABLBCR-ABL区点突变区点突变( (可根据患者的检测结果可根据患者的检测结果)
21、 )，如果无突变或突变是伊马替尼低度耐药的患者可增加伊，如果无突变或突变是伊马替尼低度耐药的患者可增加伊马替尼治疗剂量，如果突变是伊马替尼高度耐药的患者可马替尼治疗剂量，如果突变是伊马替尼高度耐药的患者可选用第二代选用第二代TKI,TKI,如尼洛替尼。如果是如尼洛替尼。如果是T315IT315I突变应考虑突变应考虑allo-HSCTallo-HSCT2022-7-1230ABL 激酶域突变检测推荐CML加速期或急变期：建议当加速期或急变期：建议当持续未获得完全血液学反应以持续未获得完全血液学反应以及疾病进展或丧失曾获得的疗及疾病进展或丧失曾获得的疗效时，除外患者依从性问题后效时，除外患者依从性
22、问题后应（考虑）检测应（考虑）检测2022-7-1231伊马替尼伊马替尼耐药机制nBCR-ABL依赖性耐药（即所谓“继发性耐药”，主要是BCR-ABL激酶区突变，约占耐药患者的50%-90%nBCR-ABL过表达，约占耐药患者的10%）nBCR-ABL非依赖性耐药（即所谓“原发性耐药”，慢性期患者发生率约为5%，急变期患者为30%-50%）。 2022-7-1232克服伊马替尼伊马替尼耐药的主要策略n加大用药剂量（800mg/d）n使用新的ABL抑制剂（如BMS-354825，AMN107）n使用下调BCR-ABL蛋白的药物（如Geldanamycin，17-AAG以及联合使用其他信号转导抑制剂（如法尼基抑制剂）等。 2022-7-1233n原发耐药 起始治疗剂量300mg/d,3个月内无血液学疗效n获得性耐药 血液学疗效消失 完全细胞遗传学缓解消失 疗剂量400mg/d，治疗3 个月后没有获得轻度细胞遗传学缓解 间隔3 个月以上检查Ph 阳性骨髓细胞数增高30% 治疗剂量400mg/d，治疗6 个月后 Ph 阳性克隆出现新的细胞遗传学异常
