1、牛奶蛋白过敏（CMPA)的诊断及营养管理CMPA的诊断CMPA的营养管理全球儿童食物过敏发生率Milk：牛奶Egg：鸡蛋Peanut：花生Tree nut：坚果Sesame：芝麻Fish：鱼Mustard：芥末Hu Y, Li H Chin. J. Pediatr 2000,38:431(CHINA)Hill DJ et al. Env Tox Pharma 1997;4:101.(AUS)Eggesbo M et al J.Paed 2001,139:583 (NOR)Du Toit G et al. JACI 2008; 122: 984-91 (UK)Sampson H.A. JACI
2、2004;13:806. (USA)Rance F et al CEA 2005;35:167.(FRA) Du Toit G et al. JACI 2008; 122: 984-91 (ISR) Hu Y et al. Pediatrics International (2010) 52, 820824 至少90%严重的食物过敏反应由8种食物引起- 牛奶鸡蛋花生鱼贝壳类大豆坚果类（胡桃、杏仁）小麦牛奶蛋白过敏常见原因Hill DJ,Sporik R,Thorburn J,et al.The association of atopic dermatitis in infancy with i
3、mmunoglobulin E food sensitization.J Pediatr,2000;137(4):475-9.食物过敏诊治的挑战和误区 临床表现多样，缺乏特异性 缺乏特异性诊断方法n sIgE/SPT阴性，不能排除CMPA，可能是非IgE介导n SPT的假阳性（皮肤划痕症） 父母报告的儿童CMPA发生率比实际发生率高4倍n 家长报告的学龄前儿童CMPA发病率为1%17.5%，而据流行病学统计结果为2%6%什么时候怀疑牛奶蛋白过敏摄入牛奶或含奶制品后一系列症状n胃肠道（口周瘙痒、腹泻、呕吐、腹痛）n皮肤（皮疹、湿疹、荨麻疹、水肿）n呼吸系统（鼻塞、咳嗽、喘鸣、气促）n全身性（低血
4、压、休克）症状发生在数分钟-数小时内再次摄入该食物后症状再发牛奶蛋白过敏的诊断病史所提供的线索=+CMPA诊断饮食中含牛奶和奶制品+症状与牛奶及奶制品摄入的关系中华儿科杂志., 2013, 51(3):187-188病史实验室方法经典方法: 食物回避-激发试验（1岁的婴儿）必要时内镜和组织学检查牛奶蛋白过敏的诊断方法Diagnostic Approach and Management of Cows-Milk Protein Allergy in Infants and Children: ESPGHAN GI Committee Practical Guidelines. J Pediatr
5、 Gastroenterol Nutr. 2012 Aug;55(2):221-9n皮肤点刺（SPT)n血清特异性IgE 水平检测n斑贴试验(APT） 症状多样，通常无特异性，最常累及消化道、皮肤黏膜和呼吸道 病史询问重点： 牛奶摄入与临床表现的关系 症状出现的年龄 进食后症状出现的时间 症状是否均与进食牛奶有关 停食牛奶后症状是否有改善 最近一次出现症状的时间 2周内饮食日记，可提供更为可靠的病史资料病史50%病人可以通过详细病史做出基本诊断（经双盲激发试验证实） 对于高风险的儿童应重点关注：特应质，过敏性疾病，过敏家族史，湿疹，哮喘，变应性鼻炎要注意非特异性的临床表现n临床症状体征不典型：
6、营养不良，烦躁不安，睡眠不安，小婴儿腹痛无法表述n发病时间不典型：部分病例临床症状可在接触牛奶蛋白后数日出现实验室方法 血清sIgE水平检测（sIgE） 皮肤点刺试验（SPT） 特异性斑贴试验（APT）血清特异性sIgE水平检测 为体外筛查试验，目前多用UniCAP系统定量检测 以0.35KU/L为阳性界值点（2倍以上）, sIgE 5KU/L的阳性预测值可达95% （2岁儿童） 临床意义 特异性强，敏感性差 阳性，表明可能为IgE介导的CMPA 阴性结果不能排除CMPA，可能是非IgE介导 对照剂对照剂丘疹平均直径丘疹平均直径d结果结果阳性对照组胺10mg/ml3mm均符合诊断阳性阴性对照生
7、理盐水3mmSPT牛乳3mm皮肤点刺试验（SPT） 设立阳性对照（组胺10mg/ml）及阴性对照（NS) 采用新鲜牛奶或者商品化牛奶蛋白过敏原提取液进行皮肤点刺 注意事项：（采用新鲜牛奶或商品化牛奶蛋白过敏原进行） 标准化、感染 等问题(新鲜牛奶) SPT为体内试验，可能出现严重过敏反应 必须在具备急救设施的医院内，专科医生监督下操作 临床意义 阳性尚不能确诊，需排除假阳性以及致敏状态 SPT阳性预报正确率95%，是排除IgE介导CMPA的较好方法特异性斑贴试验（APT） 经典的用于检测食物激发的细胞介导的免疫反应 用标准的过敏原制成贴剂，贴于受试者皮肤表面，阳性反应为局部出现红斑样丘疹和/或
8、疱疹 临床意义考虑存在迟发型过敏反应的婴儿，SPT及sIgE检测不能确定者可采用对非IgE介导的过敏有一定诊断价值1.中华医学会儿科学分会免疫学组. 中华儿科杂志. 2009,47(11):835-838.2.中华医学会儿科学分会消化学组. 中华儿科杂志,2017,55(7):487-492经典方法: 牛奶回避-激发试验 饮食回避-激发是诊断CMPA的经典方法 疑似牛奶蛋白过敏患儿，饮食回避牛奶24周，若临床症状改善或消失，则应进行口服激发试验，包括开放性、单盲或双盲试验 完全饮食回避后症状仍然持续，牛奶可能不是引起过敏的唯一原因，或许存在其它原因*开放性食物激发试验由于存在一定的严重过敏反应
9、的风险，且操作流程复杂、只应用于条件完备的过敏诊断中心，如果sIgE检验大于95%阳性预测值，则无需进行食物开放性激发试验即可诊断临床实用的诊断方法：食物回避24周+开放性激发试验1. Vandenplas Y, et al. Archives of disease in childhood. 2007;92:902-908.2. 中华医学会儿科学分会免疫学组. 中华儿科杂志. 2009. 47(11): 835-838.3. Sampson HA, et al. The Journal of allergy and clinical immunology. 1997;100:444-451.
10、临床诊断牛奶过敏的经典方法食物回避+开放性激发试验完成激发试验的完整病例105例，在试验过程中无不良反应报告，症状出现时间20.82.4小时试验结果食物回避及开放性激发试验在0-6月CMPA患儿诊断中的意义-北京大学第三医院 儿科 李在玲教授开放性激发试验诊断结果（n=105例 氨基酸奶粉应用后症状好转情况单位：天 结论：饮食回避是诊断小婴儿CMPA最常用有效的方法。2017中国食物过敏专家共识 首次明确指出食物回避+AAF 2-4周进行诊断 2017年发表在中华儿科杂志7月刊 中华医学会儿科学分会消化学组起草 根据中国临床经验，明确AAF2-4周对于CMPA诊断的意义不建议用内镜检查来诊断牛
11、奶蛋白过敏。哪些情况需要做内镜检查：n无法解释的重症患儿n持久的消化道症状n生长发育迟缓n缺铁性贫血n蛋白丢失性肠病等内镜和组织学检查其他过敏原所致疾病其他引起类似皮肤表现的疾病: 感染性皮疹，新生儿座疮具有消化系统类似症状的疾病: 感染性疾病，乳糖不耐受具有呼吸系统类似症状的疾病: 感染所致的气道高反应性需进行鉴别诊断的疾病CMPA的诊断CMPA的营养管理婴儿期CMPA预后较差 诊断后3年内，尚有25%的CMPA患儿仍对鸡蛋或牛奶过敏王念蓉, 等, 中华儿科杂志, 2005, 43（10）: 777-780Isolauri E, et al. The Journal of pediatric
12、s. 1998;132:1004-1009.CMPA延缓婴幼儿生长发育CMPA容易导致患儿营养不良并影响患儿生长发育100例1-17月龄的CMPA婴儿，评估其生长发育情况，并与健康婴儿进行对比。结果发现，与健康婴儿相比，CMPA患儿生长发育滞后CMPA患儿需要长期营养管理需长期管理发生普遍预后差阻碍生长发育CMPA长期管理建议：同时关注治疗和营养牛奶饮食回避无过敏原的氨基酸配方粉牛奶饮食回避富含营养的氨基酸配方粉CMPA长期营养管理建议 食物回避/过敏原回避 选择适当的牛奶替代品 低敏配方应该使用多久 辅食添加 严格回避过敏原 营养管理期间，进行营养评估母乳是最佳选择 遵循WHO指南 如果可能
13、，持续母乳喂养 母亲饮食需要回避牛奶及奶制品 同时注意钙和维生素D的补充 基本上，过敏原会通过母乳转移 恶化的特应性湿疹 和或过敏性直肠结肠炎 推荐恰当的特殊配方Restani et al. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;84:353360. Hill et al. Clinical and Experimental Allergy, 2007;37:808822. Host A, et al. Acta Paediatr Scand 1988: 77:66370. Kilshaw PJ, et al. Int Arch Allergy Appl Immuno
14、l 1984, 75(1):8-15.母乳中过敏原：-乳球蛋白95%的哺乳期妇女乳汁中存在 0.9-15.0 ug/l (中位数4.2ug/l)eHF中含量为0.84 14.5ug/l ，与母乳相当若母乳喂养有过敏反应，则eHF喂养可能也有过敏反应仅AAF无检测到-乳球蛋白如果母乳过敏，应选择氨基酸配方粉（AAF）Host A, Halken S. Allergy 2004; 59 Suppl 78:45-52. Isolauri et al. J PEDIATR 1995;127:550-7.AAF不含-乳球蛋白，100%无过敏原Latcham et al. J Pediatr 2003;1
15、43:39-47. Mkinen-Kiljunen S, Sorva R. Clin Exp Allergy, 1993;23(4):287-91.氨基酸配方（AAF）：100%无过敏原性Mkinen-Kiljunen S, Sorva R. Clin Exp Allergy, 1993;23(4):287-91.6.De Boissieu D, et al.J The Journal of pediatrics 1997; 131(5): 744-7477.Vanderhoof JA, et al.J The Journal of pediatrics 1997; 131(5): 741-7
16、448.Hst A, Halken S. J Allergy, 2004;59(S78):45-52.9.Latcham F, Merino F, Lang A, et al. J J Pediatr, 2003;143(1):39-47.深度水解配方（eHF）有残余致敏性，仍有部分患儿对其过敏深度水解蛋白配方（eHF）由于仍然残存肽链，所以容易发生过敏反应6,7IgE介导过敏反应：约10%患儿对eHF持续过敏8非IgE介导过敏反应：约29.7%患儿对eHF持续过敏9因此CMPA患儿不宜首先使用eHF喂养，推荐使用无致敏性的氨基酸配方粉（AAF）牛奶蛋白过敏治疗的误区喂养种类失败原因其他动物奶
17、制品如羊奶蛋白种类相似仍会引起过敏大豆配方可引起交叉过敏低乳糖配方含牛奶蛋白仍会引起过敏部分水解配方(pHF)仍具有过敏性(只能用于预防)低敏配方应该使用多久？多国指南推荐可喂养至2岁指南指南推荐推荐ESPGHAN低敏配方粉至少使用6个月，或至9-12月龄DRACMPA可喂养至2岁如果CMPA超过2岁仍未缓解，考虑由替代配方乳转换为无奶饮食BSACI从12月龄起每6-12个月再评估（B）口服免疫耐受是治疗CMPA的一种新方法WHO建议2岁以前应使用替代性低敏配方Koletzko S, et al. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2012;55(2):221-9.F
18、iocchi A, et al. J Allergy Clin Immunol. 2010 Dec;126(6):1119-28.Luyt D, et al. Clin Exp Allergy, 2014;44(5):642-72.Fiocchi A, et al. World Allergy Organ J, 2010;3(4):57-161.低敏配方：深度水解配方粉、氨基酸配方粉何时添加辅食？ WHO建议：6个月后添加食固体辅食 进食固体辅食不应早于17周，不应迟于26周 “对于有或无过敏风险的婴儿，没有令人信服的证据表明潜在过敏的食物回避或延迟激发可减少过敏”Agnstoni, et a
19、l. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008; 46(1):99-110. 添加辅食的顺序 首先 添加谷类食物（如婴儿营养米粉） 其次 添加蔬菜汁/泥，然后水果汁/泥 最后 添加动物性食物（如蛋羹、鱼、禽肉泥/松等） 建议动物性食物添加顺序为蛋黄泥、鱼泥、全蛋（如蒸蛋羹）、肉末。如何添加辅食？*注意：先添加辅食，后开始转奶 （在添加辅食期间，不要轻易转奶） 严格回避饮食中隐藏的牛奶和奶制品酸奶或清爽干酪人造奶油奶酪冰淇淋布丁和甜点巧克力其他，如饼干、小点心 、谷物牛奶经常是加工食品的隐藏成分无论何时，需要阅读标签烘焙食物和小吃甜品加工食品常见含牛奶的食物回避牛奶的
20、饮食可能存在营养不良风险，需要进行营养评估 生长发育依靠营养素，牛奶或奶制品提供能量、蛋白质、脂肪、钙、磷、碘 回避存在过敏原的食物可能会影响关键营养素的摄入，导致营养不良并影响生长发育 营养评估需要考虑 膳食的营养是否充足 宏量营养素和微量营养素减少的影响因素 生长发育评估和监测对于eHF过敏的患儿，氨基酸配方（纽康特）长期喂养显著增加患儿体重、身高P0.001P0.001对于深度水解配方粉过敏的患儿，纽康特平均喂养11.4个月后，CMPA患儿身高和体重显著增加。该研究纳入52名对深度水解配方粉（eHF）过敏的婴儿，过敏诊断后1个月进行AAF喂养，平均喂养时间为11.4个月，分别在基线和研究
21、终点时测定患儿身高和体重的Z评分分值。de Boissieu D et al. J Pediatr. 2002 Aug;141(2):271-3.-1.2-1-0.8-0.6-0.4-0.200.20.4身高身高体重体重Z 值值基线终点P 0.001P 0.001氨基酸配方（纽康特）长期喂养，CMPA患儿身长增加明显优于eHF喂养一项对牛奶蛋白过敏患儿的前瞻性、多中心、随机对照研究。纳入73名CMPA婴儿（1.6-9月龄），随机分为AAF喂养组（n=42）和eHF喂养组（n=31），喂养6个月后评估婴儿生长发育情况。Niggemann B, et al. Pediatric Allergy and Immunology, 2001, 12(2):78-82.治疗时间（月）身长AAFeHFAAF: 氨基酸配方粉；eHF: 深度水解配方粉eHF喂养组患儿，身长没有增加，而AAF喂养的患儿的身长增长显著（p适度水解配方-普通配方3.巩固 Vandenplas Y, et al. Archives of disease in childhood. 2007;92:902-908.中华医学会儿科学分会免疫学组, 中华儿科杂志. 2009. 47(11): 835-838.
