1、概述 共济失调性毛细血管扩张综合征（Ataxia-telangiectasia，AT）是一种较少见的常染色体隐性遗传病，发病率为0.51.0/10万人口。它是累及神经、血管、皮肤、单核巨噬细胞系统、内分泌的原发性免疫缺陷病。Louis-Bar（1941）首先描述了该病，Boder和 Sedgwick（1977）综述分析了该病例，命名为AT，又称Louis-Bar综合征。发病机制 AT是一种染色体不稳定综合征，具有自发性染色体断裂和重排的特征，常见有t（14q+；14q-），即同源14号染色体易位，也有14号染色体与7、8号或X染色体易位的现象。染色体断裂点多见于14q11q12、7p13p15
2、和7q32q35。 ATM基因 位于1lq22q23，全长150kb，编码序列12kb，共有66个外显子，外显子长度243至634bp不等，内含子大小从100bp至1lkb不等； 1a和1b为选择性剪切位点，在不同的转录中起作用，第4外显子为第一个编码外显子； 5/和3/端各有1个非翻译区（UTR），表现为强烈的可变性； 该基因开放阅读框（ORF）有9168个核苷酸，编码一个有3056个氨基酸残基，分子量350000的蛋白质。 ATM基因主要特点：ATM基因突变位点可见于整个ATM基因，无突变热点。 （包括确实突变、剪切突变、插入突变、框内缺失等）ATM基因是发现的外显子最多的人类基因之一，也
3、是最重要的基因之一，它被视为看家基因。 ATM基因主要功能： 与DNA损伤修复有关； 对细胞周期有调控作用； 可控制免疫细胞对抗原的反应；可介导细胞对胰岛素的反应；可能与性成熟有关。 损伤监视网络假说：损伤监视网络假说： ATM基因蛋白产物参与构成一条信号转导级联途径，该途径可导致多种不同的结果，如细胞周期缓进周期缓进、DNA修复修复、细胞凋亡细胞凋亡等。有些AT患者可能出现两个缺陷： 细胞周期调控缺陷，导致细胞周期不能缓进而修复受损的DNA； DNA修复机制缺陷。两者均造成遗传不稳定性，易患癌症和抗射线作用障碍。而细胞凋亡是由于患者a-甲胎蛋白水平升高所致。该假说解释了AT患者的表型。 临床
4、表现 AT是一种累及神经系统、免疫系统等多系是一种累及神经系统、免疫系统等多系统损伤的综合征，临床表现复杂，预后不统损伤的综合征，临床表现复杂，预后不良，良，2/3死于死于20岁以前。岁以前。 常见异常 偶发异常常见异常：常见异常： 生长发育：生长发育：生长发育缺陷； 中枢神经系统：中枢神经系统：进行性共济失调及中枢神经系统功能退化，尤其是小脑； 皮肤和结膜：皮肤和结膜：球结膜毛细血管扩张，以后出现在鼻梁、耳廓和其他部位； 呼吸系统：呼吸系统：粘膜炎症，常见呼吸道感染和支气管扩张； 免疫系统：免疫系统：细胞免疫缺陷伴胸腺发育不良，扁桃体和腺样淋巴组织发育不良，淋巴细胞减少，血清和分泌型IgA、
5、IgE降低或缺少，并出现低分子量的IgM。 皮肤和头发：皮肤和头发：皮肤或头发色素沉着区域变异，有牛奶咖啡斑，硬皮病变； 淋巴网状系统：淋巴网状系统：大约10%患者有恶性肿瘤，包括白血病、肉瘤和霍奇金病。 性腺：性腺：性腺发育不全伴卵巢发育不全或缺少，卵巢无性细胞瘤或发育不良，不孕。 其他其他偶发异常：偶发异常：球结膜毛细血管扩张球结膜毛细血管扩张女性患者女性患者检查 外周血检查：外周血检查： 血清-甲胎球蛋白增高； 低丙种球蛋白血症，血清中选择性IgA、IgE、IgG减少或缺乏，IgM略高； 外周血淋巴细胞数量减少及功能异常，如淋巴细胞对植物血凝素的转化率和 E-玫瑰花实验的形成率均降低；
6、血清糖耐量试验异常，但无尿酮及尿糖； 外周血淋巴细胞培养可见染色体断裂、移位。检查 脑脊液检查：脑脊液检查： 早期肌电图：早期肌电图： 提示神经诱发电位幅度降低，中晚期出现运动和感觉传导速度减慢。 头颅头颅CT和和MRI： 均提示不同程度的小脑萎缩、第4脑室扩大。诊断治疗l AT诊断：诊断： AT诊断是基于典型的临床表现和以上检查，特别是血清-甲胎球蛋白、IgA、IgE的检测和头颅 MRI检查。皮肤成纤维细胞培养后经7射线照射证实DNA修复功能有缺陷有确诊意义。 诊断治疗l基因诊断和产前诊断：基因诊断和产前诊断： 先证者确诊后，对其同胞兄妹行症状前诊断或对胎儿行产前诊断是可行的。抽提胎儿羊水g
7、DNA及待证者、先证者及父母外周血gDNA，经D11S1818、D11S1819、D11S2179三对（CA）n引物扩增，行连锁分析，判断胎儿及待证者是否遗传了两条致病染色体。 鉴别1Friedreich共济失调 该病虽有进行性加重的小脑共济失调，尚有足趾畸形、脊柱侧弯和心脏疾患等异常改变，但无毛细血管扩张及皮肤、毛发的早老性变化，亦无血清IgA、IgE缺乏及血清a-甲胎球蛋白增高。2小脑视网膜血管瘤病（von Hippal-Lindau病）该病有典型的视网膜病变（视网膜动、静脉扩大及视网膜血管瘤）以兹鉴别。3Hartnup病 该病有小脑性共济失调，但为阵发性，症状间歇出现，常有光敏感性糙皮病样皮疹及肾性氨基酸尿以与AT相鉴别。预防 遗传病治疗困难，应进行遗传咨询。预防措施包括避免近亲结婚、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生。 预防感染用丙种球蛋白，用抗生素治疗感染。减少放射检查。 散发者早期诊治，可延长存活期。Thank you！
