1、甲亢治疗的最新进展甲亢治疗的最新进展 p Graves眼病的治疗p PTU与MMI比较和选择p PTU相关性急性肝脏衰竭p 亚临床甲亢的治疗p 妊娠期甲亢的治疗 内内 容容Graves眼病治疗眼病治疗 糖皮质激素治疗 眶部放射治疗 手术治疗生长抑素类似物奥曲肽（Octreotide） 兰瑞肽（Lanreotide)血浆置换静脉免疫球蛋白环孢菌素，环磷酰胺Graves眼病治疗眼病治疗 Treatment Modalities for Graves Ophthalmopathy: Systematic Review and Metaanalysis Hadas Stiebel-Kalish,* E
2、yal Robenshtok,* Murat Hasanreisoglu, David Ezrachi, Ilan Shimon,and Leonard Leibovici JCEM 94：2708-2716，2009 眼科、神经眼科、内科、 Rabin Medical Center，以色列 分析36项随机对照临床试验（RCT），GO 1367例。糖皮质激素糖皮质激素: IVMP vs口服口服 EUGOGO推荐在中度、重度（CAS3.0）的GO使用静脉注射甲基强的松龙（IVMP）。本荟萃分析证实了这种推荐，IVMP可以使GO的CAS平均减低0.64分。糖皮质激素糖皮质激素: IVMP vs口服
3、口服p 4个Trails 对比两个途径的效果p IVMP途径优于口服途径，特别在严重病例p 对突眼、复视、眼睑缝隙、视力的改善两个 途径没有区别p 口服途径的副作用多见，体重增加、血压升高、 医源性Cushing等p IVMP的副作用主要是心悸、脸红和一过性消化 不良。罕见有肝功衰竭（4例）EUGOGO：糖皮质激素治疗：糖皮质激素治疗EUGOGO：Thyroid 18: 333-346, 2008p三种途径：静脉、口服、局部（球后、结膜下）p口服途径：强的松80100mg/天（起始剂量），需要长时间。无RCT研究报告。3363%病例报告有效，特别对软组织改变、初发病例的GO症状和视神经病变有效
4、。副作用是骨质疏松。给予二磷酸盐可能有帮助。p眼局部途径：效果差，不如口服途径EUGOGO：糖皮质激素治疗：糖皮质激素治疗EUGOGO：Thyroid 18: 333-346, 2008p 静脉途径（IVMP）。三个途径中效果最好p 与口服相比，有效率80% vs 50%p 耐受性好于口服p 0.8%患者出现致死性肝衰竭。但是当总量8克时是安全的p 可以给予二磷酸盐预防骨质疏松IVMP：肝脏毒性：肝脏毒性Zang S et al: JCEM 96: 320 332, 20111045例IVMP治疗荟萃分析。 德国古腾堡大学医学中心IVMP：肝脏毒性：肝脏毒性Zang S et al: JCEM
5、 96: 320 332, 2011p 严重肝损伤4例。MP总量1024g。一般认为MP总量4.7克，容易出现肝脏损伤。但是IVMP的推荐剂量仍为6.0 8.0g。p 推荐使用方法：第一周0.5g/天，连续6个剂量3g；第二周0.25g/天，连续6个剂量1.5g。总量4.5g。p MP的肝脏毒性为急性毒性，剂量相关性。与脂肪肝无关。可能与B型病毒性肝炎有关。眶后放射眶后放射 眶后放射眶后放射 眶后放疗与“假放射”的对照，证明对CAS效果不显著。仅是对复视有治疗效果。放射的剂量大是20Gy。放疗的安全性得到证实。一项29年的随访研究证实，眶肿瘤和视网膜病变没有增加。放疗后第一个10年的视网膜病变
6、的发病率是1-2%。放疗可以辅助糖皮质激素治疗，效果优于单纯糖皮质激素治疗。但是对视力和突眼没有改善眶减压手术眶减压手术眶减压术和IVMP都是严重GO的第一线治疗手段。减压术的效果并不优越于IVMP。在患者IVMP治疗失败或者不能使用糖皮质激素情况下使用减压术。 生长激素抑素类似物（奥曲肽、兰瑞肽），与安慰剂比较有统计学的差异，多在改善临床症状方面，尚有胃肠道的副作用。四个临床试验中三个是由药厂支持的。 综合利弊，不推荐在临床常规使用生长激素抑素。生长抑素类似物生长抑素类似物GO其他治疗和影响因素其他治疗和影响因素p其它治疗：IVIG、Cyclosporine、Colchicine、Pento
7、xifylline、Rituximab、Methotrexate的疗效均未能够证实，不推荐为GO的常规治疗方法p吸烟是重要的恶化因素pGraves甲亢的治疗方式：131-碘和手术也是影响 Graves的因素GO治疗方法选择的原则治疗方法选择的原则轻度GO：症状和体征对生活的影响较轻，不需要采取免疫抑制治疗。中、重度GO：尚未威胁到视力，但是已经影响了 正常的生活。如果病情活动，采取免疫抑制治疗；威胁视力的GO：已经并发视神经病变或/和角膜损坏，需要立即治疗。 ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2010GO（中度以上，活动）治疗（中度以上，活动）治疗 控制中度和重度的临床活动性GO静
8、脉注射糖皮质激素（IVMP）首选，效果优于口服单纯眶后放疗对CAS没有作用，对复视有一定效果推荐眶后放疗加IVMP的联合疗法生长抑素类似物的治疗作用很小，但是有统计学意义 GO活动度评分判断标准（新活动度评分判断标准（新10分版）分版）序号序号 临床表现和体征临床表现和体征现场判定现场判定比较判定比较判定 分值分值1眼球后疼痛，超过眼球后疼痛，超过4周周 YES 12眼球运动疼痛，超过眼球运动疼痛，超过4周周 YES 13眼睑发红眼睑发红 YES 14球结膜发红球结膜发红 YES 15眼睑肿胀眼睑肿胀 YES 16复视（球结膜水肿）复视（球结膜水肿） YES 17泪阜肿胀泪阜肿胀 YES 18
9、突眼度增加突眼度增加 2mm YES 19眼球运动（向任何方向）眼球运动（向任何方向） 5 YES 110视力减少视力减少1行（行（Snellen 视力表）视力表） YES 1ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2010 CAS 3分判定为分判定为GO活动活动GO病情程度的判断标准（病情程度的判断标准（EUGOGO） 分分 级级上睑挛缩上睑挛缩 软组织受累软组织受累突突 眼眼复复 视视 角膜暴露角膜暴露视视N压迫压迫轻度轻度2mm轻度轻度3mm无或者一无或者一过性过性无无无无中度中度 2mm中度中度 3mm不持久不持久轻度轻度无无重度重度 2mm重度重度 3mm持久持久轻度轻度无无威
10、胁视力威胁视力重度重度有有中国人群的正常突眼度：18.6mmATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2010GO：甲亢的治疗：甲亢的治疗ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2010GOGO患者，具有甲亢和患者，具有甲亢和GOGO恶化因素者，要立即控制恶化因素者，要立即控制甲亢，并且使甲功维持在正常状态甲亢，并且使甲功维持在正常状态p 甲亢和甲减都可以加重GOp 131-碘治疗后，给予L-T4替代，GO恶化罕见p L-T4的替代应当在131-碘治疗后的2周之内开始GO（轻度，活动）：甲亢的治疗（轻度，活动）：甲亢的治疗ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2010GDGD
11、患者，伴有轻度、活动的患者，伴有轻度、活动的GOGO者，没有者，没有GOGO恶化的因素，恶化的因素，可以选择可以选择131-131-碘、碘、MMIMMI、手术任一方法治疗甲亢。选择、手术任一方法治疗甲亢。选择131-131-碘时，要给予糖皮质激素治疗碘时，要给予糖皮质激素治疗p GO恶化因素包括：T3 325ng/dL（5nmol/L）；吸 烟； GO活动3个月；TBII 50%；TSI 8.8IU/L；p 糖皮质激素使用方法：泼尼松 0.4-0.5mg/kg ,131- 碘治疗后3天开始服用，持续1个月，2个月减量维持。 GO（中度以上，活动）：甲亢的治疗（中度以上，活动）：甲亢的治疗ATA
12、/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2010GDGD甲亢，伴有活动的中度、重度甲亢，伴有活动的中度、重度GOGO或者威胁视力或者威胁视力GOGO，应当给予应当给予MMIMMI或者手术治疗或者手术治疗p 有3项研究证明手术对GO的症状改善。 一项对42例伴进展期GO的GD患者手术，60%GO稳定，40%的GO改善p 有ATD治疗不影响轻度活动GO的报告，但是没有ATD对严重GO影响的报告GO（非活动）：甲亢的治疗（非活动）：甲亢的治疗ATA/AACE：甲亢处理指南：甲亢处理指南 2010GDGD甲亢，伴有非活动的甲亢，伴有非活动的GOGO，MMIMMI、手术、手术、131-131-碘碘都可以
13、采用治疗甲亢，无需给予糖皮质激素都可以采用治疗甲亢，无需给予糖皮质激素PTU和和MMI的比较和选择的比较和选择MMI和和PTU的比较的比较任何一个选择任何一个选择ATDATD治疗治疗GDGD的患者均可应用的患者均可应用MMIMMI。三种情。三种情况下不选择况下不选择MMIMMI：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对：妊娠早期的甲亢、甲状腺危象、对MMIMMI治疗不敏感。治疗不敏感。p MMI应用方法：起始建议用较大剂量(每日1020mg) 使甲功恢复正常，可逐渐减至维持量(每日510 mg)p MMI的优点：控制严重甲亢的效果好、每日一次服药、 低剂量和低副作用等方面的优点MMI和和PTU的比较的比
14、较 MMIPTU24小时后小时后TPO抑制率抑制率 % 72.5028.60抑制外周抑制外周T4转为转为T3 无无有（有（600mg/天）天）血浆半衰期血浆半衰期 长长 (4-6h)短短 (1h) 作用强度作用强度强、快（强、快（1mg)弱、慢（弱、慢（2030mg)甲功正常所需时间（周）甲功正常所需时间（周）6.7 4.6w 16.08 13.7w 血浆蛋白结合率血浆蛋白结合率 较低较低 较高较高 通过胎盘及进入乳汁通过胎盘及进入乳汁 少许少许 更少更少 轻微副作用轻微副作用5 %5%粒细胞缺乏粒细胞缺乏0.3-0.5%剂量依赖剂量依赖极少极少其他严重副作用其他严重副作用胆汁淤积性黄疸胆汁淤
15、积性黄疸肝细胞损害肝细胞损害ANCA血管炎血管炎ATD应用的副作用应用的副作用肝损伤：ALT和AST升高大于正常值的2倍Nakamura et al. JCEM 2007 92(6):2175-2162皮疹总体肝损伤白细胞减少白细胞减少：少于1000/ul*PTU相关性急性肝衰竭相关性急性肝衰竭PTU相关的急性肝衰竭相关的急性肝衰竭对服用对服用PTUPTU后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色后产生痒疹、黄疸、白陶土样便、尿色加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患加深、关节痛、腹痛腹胀、厌食、恶心或乏力的患者应检测肝脏功能者应检测肝脏功能p 甲亢本身可以导致轻度肝功异常p 服用PTU者，30
16、%患者有血清转氨酶一过性升高， 4%可以升高到3倍以上p 服用PTU要监测肝功。如果血清转氨酶升高达到 2-3倍，且经1周复查不见好转者，需要停用PTU PTU相关的急性肝衰竭相关的急性肝衰竭p 美国FDA药物不良反应报告系统（AERS）报告： 从1969至2008年，发生PTU相关的肝衰竭47例， 其中33例成人，14例儿童p 美国器官共享联合网络（UNOS）报告： 从1990至2007年，23例患者因PTU相关的肝衰竭 接受肝移植，其中成人16例，儿童7例PTU相关的急性肝衰竭相关的急性肝衰竭p 致急性肝衰竭的PTU总剂量为300mgp 发生时间在服用PTU后的6450天，平均120天p
17、儿童肝脏衰竭的发生机会大于成人，大约1/1000p 肝脏衰竭的预后：FDA-AERS报告22例成人PTU相关的 肝衰竭，9例死亡，5例接受肝移植；12例儿童PTU相关 的肝衰竭，3例死亡，6例接受肝移植妊娠期甲亢的治疗妊娠期甲亢的治疗妊娠期甲亢：诊断妊娠期甲亢：诊断将参考范围调至非妊娠期的将参考范围调至非妊娠期的1.51.5倍后，倍后，TT4TT4和和TT3TT3可以用可以用来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清来诊断妊娠期甲亢，或者使用妊娠期特异的血清TSHTSH、 FT3FT3及及FT4FT4的正常参考值来诊断的正常参考值来诊断p 妊娠期不同阶段，甲功的参考值不同是诊断的关键p 在正常
18、妊娠的前半期，血清TSH低于非妊娠期参考范围， 此种变化与血清中高hCG水平对甲状腺的刺激有关p 在妊娠早期血清TSH值降低伴正常FT4水平并不提示 甲状腺功能异常p 在妊娠的后半期，非妊娠人群的TSH下限可以参考妊娠期妊娠期HCG对对TH水平的影响水平的影响Harada A, J Clin Endocrirol Metab,1979妊娠期甲亢：诊断妊娠期甲亢：诊断p 在妊娠10周左右，FT3和FT4水平轻度高于非妊娠 水平(5% -10 %)；随着妊娠进展，FT3和FT4水平 逐渐下降，在妊娠后期，参考值低于非妊娠参考值 10% -30 %。p 血清TT4和TT3在妊娠早期上升。从妊娠早期的
19、后段 开始，TT3、TT4保持稳定，在妊娠中期及晚期，其 参考范围接近非妊娠参考值的1.5倍。这是妊娠期雌 激素升高刺激TBG增加所致。妊娠期血清TSH、TT4和 FT4 的正常参考范围不同，应该确定妊娠期特异性的，特别是妊娠早期的正常参考范围妊娠期甲状腺功能评价指标的变化妊娠期甲状腺功能评价指标的变化Mandel SJ, Thyroid.2005,15:44-53. 妊娠期甲亢：妊娠期甲亢：ATD治疗治疗妊娠期妊娠期GravesGraves病，应使用病，应使用ATDATD治疗甲亢。在妊娠早期治疗甲亢。在妊娠早期推荐使用推荐使用PTUPTU，MMIMMI在妊娠早期后开始使用在妊娠早期后开始使用
20、p PTU通常被作为妊娠早期甲亢治疗的首选，因为MMI可能造成的皮肤发育不全、鼻后孔或食管闭锁，PTU的致畸率较低p 最近的研究表明PTU可能造成罕见的致死性肝脏衰竭。 美国FDA最近建议对于妊娠早期，或者对MMI过敏或不耐受的患者保留使用PTU妊娠期甲亢：妊娠期甲亢：ATD治疗治疗接受接受MMIMMI治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊治疗的患者应在怀孕最早的征象出现时接受妊娠测试。确定怀孕之后尽快在妊娠早期改为娠测试。确定怀孕之后尽快在妊娠早期改为PTUPTU进行治进行治疗，再在妊娠中期开始时换回疗，再在妊娠中期开始时换回MMIMMI治疗治疗p MMI和PTU反复变换可能导致甲功的控制
21、不良p 两种药物的药代动力学和剂量换算并不确定。 通常MMI和PTU的效价比至少为2030:1，例如300mgPTU粗略相等于1015mg MMIp 甲功控制不良还与孕期TRAb水平的改变有关妊娠期甲亢：妊娠期甲亢：ATD治疗治疗妊娠期妊娠期GravesGraves病患者应使用最低剂量的病患者应使用最低剂量的ATDATD将母亲的血清将母亲的血清TT3TT3和和TT4TT4保持在稍高于正常值的水平，并使保持在稍高于正常值的水平，并使TSHTSH受到抑制。受到抑制。血清血清FT4FT4应该保持在稍高于非妊娠期参考值的上限。甲功应该保持在稍高于非妊娠期参考值的上限。甲功应该每月监测一次，调整应该每月
22、监测一次，调整ATDATD的剂量的剂量p 即使经过ATD治疗后母亲的甲功正常，当妊娠中后期 胎儿的甲状腺开始发育时，还有造成胎儿甲减的危险 性。因此，ATD的剂量尽可能保持最低p 阻断-替代治疗（ATD+L-T4），在孕期不应使用p FT4与胎儿发育最相关。TSH恢复正常可以用于妊娠 期指导ATD减量，但是血清TSH妊娠期可能被抑制， TSH不能被用为指导治疗的唯一指标妊娠期甲亢：妊娠期甲亢：TRAbTRAb对胎儿的影响对胎儿的影响 对妊娠前因对妊娠前因GDGD有过手术或有过手术或131-131-碘治疗史的妇女，建议在碘治疗史的妇女，建议在怀孕怀孕22222626周时测其周时测其TRAbTRA
23、b 水平。或在怀孕开始三个月内水平。或在怀孕开始三个月内测定，若有升高在测定，若有升高在22222626周时复测周时复测p 母体产生的TRAb能通过胎盘，可能在怀孕后期影响 胎儿的甲状腺功能p 新生儿对母体转运来的IgG代谢速度缓慢，出生后甲 状腺功能障碍可能存在长达数月p 若发现TRAb水平很高，须监测胎儿及出生后的甲功p 对曾被诊断为GD，但未行手术或放射碘治疗，且目前 未服用ATD，甲功正常的妊娠妇女，不必测定TRAb妊娠期甲亢：妊娠期甲亢：TRAbTRAb对胎儿的影响对胎儿的影响 用用22-2622-26周测得的周测得的TRAbTRAb水平指导新生儿的监测方案水平指导新生儿的监测方案
24、p 对妊娠期仍在服用ATD的GD患者，TRAb(TBII或 TSI)的测定能帮助评估其病情p 很多患者的GD在妊娠时缓解。若血中TRAb消失 则应停止应用ATD，否则有可能造成胎儿的甲减p 对妊娠末三个月仍需服用MMI控制甲亢的妇女， TRAb水平有助与评估迟发性新生儿甲亢发生的风险p 新生儿出生后对MMI的代谢迅速，但对TARb的代谢 缓慢(其半衰期约为3周)，故妊娠末高水平的TRAb是 新生儿出生后数日内需要监测甲功的指征妊娠期妊娠期GD处理总结处理总结治疗时机特殊环境建 议妊娠期诊断GD妊娠早期被诊断开始使用PTU治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测若选择甲状腺切除术, 妊娠中期为最佳时段妊娠中期后被诊断使用MMI治疗检测TRAb水平，若升高，妊娠22-26周时再测若选择甲状腺切除术, 妊娠中期为最佳时段妊娠前诊断GD，并接受治疗正在服用MMI尽快确定妊娠，并改用PTU治疗在妊娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次曾使用ATD治疗，现甲功正常并停药TRAb测定不必要曾用131I或手术治疗在妊娠22-26周时检测TRAb，或在妊娠早期检测，若升高，在妊娠22-26周时再检测一次THANKS
