1、 结直肠癌的免疫治疗古灵智 2011.04.211.结直肠癌的病因2.结直肠癌的临床表现3.目前结直肠癌的主要治疗手段及化疗药物4.bFGF、 VEGF 、等细胞因子在肿瘤形成及转移的作用5.生物治疗在结直肠癌中的应用6.结直肠癌的预防及早期诊断1.结直肠癌的病因 目前国内外专家认为，遗传因素、环境因素、饮食习惯、生活方式对其发病起着协同作用。2.结直肠癌的临床表现2.1结肠癌主要表现：贫血，消瘦，乏力，低热等症状，腹部可触及包块，为粪块或者癌肿。早期结肠癌多表现为大便习惯改变，干燥和腹泻交替出现，便中可混有暗红色血，与便混于一起，晚期出现肠梗阻症状。2.2直肠癌首先表现的是直肠的刺激症状，大
2、便次数增多，大便形状改变，便条变细，排便费力。后期可出现便血，直肠癌便血量较多，颜色多为暗红色，伴有粘液，有的甚至就是粘液血排出。如果出现阻塞肠腔的情况，那么会出现肠梗阻的症状，腹痛，腹胀，停止排便。3.目前结直肠癌的主要治疗手段及化疗药物3.1在结直肠癌的早期，进行手术切除，治愈率达90%以上，遗憾地是临床早诊断率不到5%。 3.2在结直肠癌的中晚期，肿瘤多发生了转移，常施行综合治疗，即手术+放化疗。如果是大肠癌晚期五年生存率不超过5%。3.3氟尿嘧啶类 5-氟尿嘧啶 作用机理：5-氟尿嘧啶跟尿嘧啶很相似，转录时竞争尿嘧啶与DNA结合，转录结果是得到异常的RNA。 在长达40年的时间里，只有
3、5-氟尿嘧啶一种药物用于晚期转移性结直肠癌的化疗，化疗有效率10%左右，中位生存期6个月，总生存期一般在12个月以内。 3.4 喜树碱类 伊立替康 作用机理：伊立替康是喜树碱的半合成衍生物，是拓扑异构酶I的抑制剂。在DNA复制时，拓扑异构酶I诱导可逆性单链断裂，从而使DNA双链解螺旋结构。伊立替康（SN-38）可与拓扑异构酶I-DNA复合物结合，从而阻止断裂单链再连接。3.5铂类抗癌药 奥沙利铂 作用机理：奥沙利铂通过产生水化衍生物作用于DNA，形成链内和链间交联，从而抑制DNA的合成。3.6联合给药 临床研究：比较FOLFIRI方案与FOLFOXIRI方案一线治疗转移性结直肠癌的期实验。 F
4、OLFIRI方案：5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+伊立替康 FOLFOXIRI方案：5-氟尿嘧啶+亚叶酸钙+奥沙利铂+伊立替康 JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY：比较FOLFOXIRI (静脉氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥沙利铂以及伊立替康)与FOLFIRI (静脉氟尿嘧啶、亚叶酸钙以及伊立替康)方案一线治疗转移性结直肠癌的III期试验：GONO研究结论：与FOLFIRI方案相比， FOLFOXIRI方案的肿瘤无进展生存期和总生存期明显改善，患者的毒性反应虽然增加，但均可控制。JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY：比较FOLFOXIRI (静脉氟尿嘧啶、亚叶酸钙、奥
5、沙利铂以及伊立替康)与FOLFIRI (静脉氟尿嘧啶、亚叶酸钙以及伊立替康)方案一线治疗转移性结直肠癌的III期试验：GONO研究4.bFGF、 VEGF 、等细胞因子在肿瘤形成及转移的作用4.1新生血管的形成与瘤体扩增的关系：在肿瘤生长的早期，肿瘤细胞可从机体正常细胞间隙获得氧气和营养；当肿瘤增大到12mm3时，营养供给已无法满足其继续增长和分裂，肿瘤内部形成的缺氧状态，作为一种信号启动了肿瘤细胞内VEGF、bFGF等血管生成正调控因子的表达。 4.2癌细胞转移方式及模拟图 癌细胞的转移主要是通过人体内两大循环系统： 即淋巴循环和血液循环。 恶性肿瘤转移过程:原发肿瘤增殖肿瘤血管新生消化基底
6、膜肿瘤细胞穿入血管或淋巴管，形成瘤栓瘤栓并转移到远端器官穿出血管并形成微小转移灶转移灶增殖.5.生物治疗在结直肠癌中的应用 生物治疗的概念： 生物治疗是继手术、放疗和化疗后发展的第四类 癌症治疗方法，系利用和激发机体的免疫反应来 对抗、抑制和杀灭癌细胞。5.1生物导弹在结直肠癌中的应用5.1.1单抗+化学分子 优点：杀伤增值期肿瘤细胞效果好，大大降低了化学药物对正常体细胞的伤害，提高了化学药物的利用率。 不足：通常需要上百个化学分子才能杀死一个癌细胞，而单抗携带的化学药物分子数有限。（优化：集群炸弹）5.1.2单抗+生物毒素 优点：能杀伤静息期和无增值能力期的癌细胞，只需要几个生物毒素分子就可
7、以杀死一个癌细胞。 注意：交联剂一定要稳定，能让生物毒素不易与单抗脱落。 5.1.3单抗+放射性元素 优点：杀伤力强，以靶细胞为原点，周围的癌细胞都会被辐射到。 注意：放射性元素的量一定要精确计算，不至辐射到正常细胞。5.2血管生成抑制剂在结直肠癌中的应用 1971年，FalkmanJ首先注意到肿瘤生长依赖血管生成，没有血管，超过12mm3的肿瘤就不能生长 。如bFGF抗体及拮抗剂、VEGF抗体拮抗剂等。 5.2.1贝伐单抗 作用机理：贝伐单抗能与VEGF结合的同时，还能和VEGF竞争VEGFR。从而阻止VEGF信号在细胞内的转导。 Clinical Study:Treatment of Co
8、lorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III StudyOncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III StudyA:leucovorin+5fu+irinotecan+bevacizumabB:leucovorin+5-fu+irinotecanOncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and with
9、out Bevacizumab: A Phase III StudyOncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III StudyOncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III StudyOncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with an
10、d without Bevacizumab: A Phase III Study Results No statistically significant difference was observed in median overall survival in patients with advanced colorectal cancer treated with bevacizumab plus a combination therapy (arm A) and those treated with the combinationonly, without bevacizumab (ar
11、m B).Oncology 2010;78:376381 Treatment of Colorectal Cancer with and without Bevacizumab: A Phase III Study5.3杂交细胞疫苗的应用 通过电或化学刺激让DC与结直肠癌细胞融合，该细胞具备肿瘤细胞的全部抗原性，同时又具有活化T细胞的功能。 目前研究者发现，这种融合细胞能够防护肿瘤细胞的攻击，结果可使产生的肿瘤逐渐消退。因此，该方法是一种很有前景的肿瘤治疗方法。5.4生物治疗的应用原则5.4.1生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手生物治疗的目的是调整自身免疫功能，应在手术、化疗、放疗使病人
12、的肿瘤负荷明显减轻后开术、化疗、放疗使病人的肿瘤负荷明显减轻后开始生物治疗，体内的肿瘤细胞数应少于始生物治疗，体内的肿瘤细胞数应少于106，最多，最多不超过不超过108。 5.4.2当病人机体的免疫状态较好时，可较好的发挥生物治疗中主动免疫的抗癌机制，不能把生物治疗作为其他常规抗肿瘤治疗失败后的一种补救治疗措施，应使生物治疗在综合治疗中发挥其作用。5.5 生物治疗禁忌症 5.5.1 孕妇或者正在哺乳的妇女 .5.5.2 T细胞淋巴瘤患者 .5.5.3 不可控制的严重感染患者 .5.5.4 对IL-2等生物制品过敏的患者 .5.5.5 艾滋病患者 .5.5.6 正在进行全身放疗、化疗的患者 .5.5.7 晚期肿瘤造成的恶病质、外周血象过低患者 .6.结直肠癌的预防 无论是结肠癌还是直肠癌，目前都没有医学上的有效防备措施，防备只能从日常饮食、作息、调整心态等方面入手。植物纤维素缺乏是导致大肠癌的一大诱因，在控制过多脂肪和蛋白质摄入外，我们应多进食富含植物纤维素的食物，如大米、小麦、红薯、玉米、大麦、高粱、燕麦等。新鲜蔬菜、水果、海带、紫菜也是很好的植物纤维素来源。烟酒也是目前公认的致癌重要诱因。6.1结直肠癌的早期诊断 组织或血液中的 TGF- 、CEA、VEGF等分子的异常提示早期结直肠肿瘤或其它肿瘤的可能。高特异性的结直肠癌肿瘤标志物有待进一步研究。
