1、日达仙ZADAXIN问 题 胸腺肽类产品临床应用已经多年，胸腺肽类产品临床应用已经多年，您对它有何感受？您对它有何感受？ 1965年Goldstein等首先从动物胸腺中分离出有生物活性的多肽，命名为胸腺肽 国产小牛胸腺肽制剂在中国临床应用近20年，适应症范围广泛。 1997年胸腺肽有效成分人工化学合成品日达仙进入中国市场问 题 日达仙是什么？日达仙是什么？ 人胸腺肽类激素的种类及功能人胸腺肽类激素的种类及功能 名称及组分名称及组分 氨基酸数氨基酸数 主主 要要 功功 能能 胸腺生成素胸腺生成素(thymopoietin, TP)TP I 49TP I 49* * 促进前促进前T T细胞合成抗细
2、胞合成抗TP II 49 TP II 49 原诱生原诱生T T细胞对丝裂细胞对丝裂 TP III 49 TP III 49 原反应增强（或不增强）原反应增强（或不增强） TP V 5TP V 5* * * 免疫活性免疫活性胸腺素胸腺素(thymosin) 28 28 诱生诱生T T细胞，增强免疫功能细胞，增强免疫功能 43 43 增高增高DNADNA合成酶、末端转移酶及合成酶、末端转移酶及TsTs细胞活力细胞活力 相对分子质量相对分子质量25002500 胸腺姆灵胸腺姆灵 9 9 诱生诱生T T细胞，增强细胞，增强T (thymulin)T (thymulin)细胞功能，降低末端转细胞功能，降
3、低末端转 移酶活性移酶活性胸腺体液因子胸腺体液因子 31 31 促进胸腺细胞成熟为促进胸腺细胞成熟为T T细胞细胞(thymic humural factor)胸腺血清因子胸腺血清因子 9 9 促进前促进前T T细胞产生绵羊红细胞受体（细胞产生绵羊红细胞受体（E E玫瑰花结受体）玫瑰花结受体）(facteur thymique serique) 15202528AlaAsp AlaAla Val Asp Thr SerSer GluThrThrLysAspLeuLysLysGluValValGlu Glu Ala Glu AsnIleLysGlu-OHAc-ZADAXIN ( 日达仙日达仙 )
4、 注射液注射液非一般的胸腺肽非一般的胸腺肽 正常人血清浓度为正常人血清浓度为400-1000pg/ml化学合成的化学合成的28个氨基酸组成的多肽个氨基酸组成的多肽 纯度纯度 99.8% 氨基酸氨基酸光学纯度光学纯度 ( % )L 丙氨酸丙氨酸 99.5 L 缬氨酸缬氨酸 99.5L 苏氨酸苏氨酸 99.5L - 异亮氨酸异亮氨酸 99.5L 丝氨酸丝氨酸 99.5 L 亮氨酸亮氨酸 99.5L 天冬氨酸天冬氨酸 99.5L 谷氨酸谷氨酸 99.5L 赖氨酸赖氨酸 99.5所有原料氨基酸皆为左旋所有原料氨基酸皆为左旋, 但为碓保合成过程中无消旋作用但为碓保合成过程中无消旋作用的发生的发生, Ta
5、1 原材料各氨基酸保证其光学纯度原材料各氨基酸保证其光学纯度 99.5%a) 在氨基酸5-8间有样折叠结构问 题日达仙用于感染有效吗？日达仙用于感染有效吗？痊瘉痊瘉= =症狀，體徵，實驗室檢查，病原學檢查均為陰性。顯效症狀，體徵，實驗室檢查，病原學檢查均為陰性。顯效= =症狀，體徵，實驗室檢查有一項未完全症狀，體徵，實驗室檢查有一項未完全恢复，但病原學檢查必需陰性。進步：有好反應。無效：用藥恢复，但病原學檢查必需陰性。進步：有好反應。無效：用藥7272小時后病情無明顯進步或反應加重。小時后病情無明顯進步或反應加重。 复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及
6、大手術中的作用機制探討。复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及大手術中的作用機制探討。中華肝膽外科雜誌，中華肝膽外科雜誌，20042004年年3 3月月1010卷卷3 3期期170-173170-173。 日達仙日達仙 在外科感染及重大手術中的應用在外科感染及重大手術中的應用 实验组实验组0hr24hr40hr72hr鼠腹膜炎鼠腹膜炎加庆大霉素加庆大霉素1mg/只只10110鼠腹膜炎鼠腹膜炎加庆大霉素加庆大霉素1mg/只只加加T1, 1mg/只只*3针针10866*Goldstein et al.Method of treating spectic sh
7、ockUsing thymosin 1.US patent number 5,585,352(1996)1.US patent number 5,585,352(1996)自感染日起計算中位生存時間（MST，日數），數字顯示每組18只動物的死亡數。微菌生長測定分別在第1天（對照）及最後一次孢子感染後第4天。微菌含量以每器官內含葡萄糖氨mg數示之。 Romani et al. Thymosin 1 activates dendritic cells for antifungal Th 1 resistance through Toll-like receptor signaling. Blood
8、, 1 June 2004 volume 103, No.11, P4232-4239. 日达仙保护小鼠免受曲霉属微菌侵袭日达仙保护小鼠免受曲霉属微菌侵袭 免疫抑制剂处理免疫抑制剂处理病原体病原体TT1 1(g/kg/(g/kg/日日) )效果效果5-FU5-FU1 1念珠菌念珠菌李斯特菌李斯特菌绿脓杆菌绿脓杆菌粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌40-400g40-400gX10X10日日I.P.I.P.保护小鼠免受病原体感染保护小鼠免受病原体感染巨噬细胞巨噬细胞,T,T细胞及白血球活细胞及白血球活力力存活率存活率;感染率感染率环磷酰氨环磷酰氨2 2念珠菌念珠菌100g,I.P.100g,I.P.存活率
9、存活率;感染率感染率吗啡吗啡3 3念珠菌念珠菌200g,I.P.200g,I.P.+ +氟康唑氟康唑存活率存活率肾脏霉菌负荷肾脏霉菌负荷NKNK细胞及细胞及PMNPMN细胞活性细胞活性5-FU5-FU4 4骨髓抑制骨髓抑制引致毒性引致毒性5-50g/kg5-50g/kg给予给予5FU5FU后后4 4小时小时, ,及及1 1、2 2日日骨髓干细胞计数骨髓干细胞计数CFUsCFUsGM-CFUGM-CFU保护骨髓保护骨髓5-FU5-FU5 5X-X-射线放射射线放射P388/L1210P388/L1210白血病白血病同时每日给予同时每日给予40g/kg40g/kgI.P. I.P. 7-107-1
10、0日日NKNK细胞活性保持细胞活性保持存活率存活率存活时间存活时间问 题日达仙协同控制感染的机理是什么？日达仙协同控制感染的机理是什么？微生物抗原提呈增强巨噬细胞的活性增强抗体IgG介导的调理和吞噬作用增强嗜中性细胞的活性未分化的 CD4+ T细胞Th1 辅助细胞辅助细胞CTL 细胞CD8+ 细胞B 细胞IL-12取自无感染的小鼠支气管肺泡巨噬细胞和外周中性细胞,预先用T1培养,后暴露于孢子,测定吞噬能力和杀孢子能力*Thymosin and Dendritic cells in Aspergilosis.Blood,1 June 2004,volume 103,No. 11, 4237小鼠肺
11、小鼠肺DCDC細胞預先用細胞預先用Ta1 (100mg/ml) Ta1 (100mg/ml) 培育培育6060分鐘，然後分別暴露於曲霉屬微菌的孢子或菌絲在分鐘，然後分別暴露於曲霉屬微菌的孢子或菌絲在3737培育培育6060分鐘，測定分鐘，測定DCDC細胞的吞噬能力，以內在百分率（細胞的吞噬能力，以內在百分率（% of internalization% of internalization）來表示。）來表示。p0.05 p0.05 日达仙日达仙增強增強DCDC细细胞的吞噬能力胞的吞噬能力 TLR1TLR2TLR3TLR4TLR5TLR6TLR7TLR8TLR9控制组控制组曲霉属微曲霉属微菌菌日达
12、仙日达仙XXXX曲霉属微曲霉属微菌菌+日达仙日达仙XXXXN18 T 1 1.6mg 隔天或隔天或 BIW 1月月200018001600140012001000 80030201000.1250.0268.911.28.823.818.721.781320041208治疗前后有显著差异，所有指标治疗前后有显著差异，所有指标P0.01 g/ml重症肝炎（黄自存等）重症肝炎（黄自存等）日達仙組日達仙組3030例重度感染病人，內毒素及細胞因子變化。例重度感染病人，內毒素及細胞因子變化。* * 與手術前比較與手術前比較P0.05 P0.05 日达仙日达仙在外科感染及重大在外科感染及重大手术手术中的中
13、的应应用用 复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及大手術中的作用機制探討。复旦大學醫學院華山醫院外科虞先浚、徐近、傅德良、倪泉興。免疫調節劑在外科感染及大手術中的作用機制探討。中華肝膽外科雜誌，中華肝膽外科雜誌，2004年年3月月10卷卷3期期170-173。 日达仙降低致死剂量日达仙降低致死剂量LPSLPS造模小鼠造模小鼠炎症介质与促凝因子的血清浓度炎症介质与促凝因子的血清浓度Alan Goldstein, Thymosin a1 reducesblood level of IL-1,PAF and metabolites in mice treate
14、d with lethal doses of endotoxin,*Goldstein et al.Method of treating spectic shockUsing thymosin 1.US patent number 5,585,352(1996)1.US patent number 5,585,352(1996)实验组实验组TNF(pg/ml)IL1(pg/ml)6-keto-PGF1(pg/ml)控制组控制组检不出检不出检不出检不出583败血症休克鼠败血症休克鼠265819713871231828145败血症休克鼠败血症休克鼠+T1，1mg/只只*3针针12311296895
15、3113296问 题脓毒血症有必要用日达仙吗？脓毒血症有必要用日达仙吗？假設三種膿毒血症病人的免疫反應假設三種膿毒血症病人的免疫反應 R. Hotchkiss, I.E Karl. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. The New England Journal R. Hotchkiss, I.E Karl. The Pathophysiology and Treatment of Sepsis. The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150.of Medicine (
16、2003). 348;2.138-150. 脓毒症时间愈长脓毒症时间愈长,T细胞和细胞和B细胞的细胞的缺失愈加明显缺失愈加明显,大部分患者死于长期的低大部分患者死于长期的低免疫状态期免疫状态期 -新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志 The New England Journal of Medicine (2003). 348;2.138-150. 在脓毒症导致在脓毒症导致特异性免疫抑制特异性免疫抑制的同时的同时, ,非特异性免疫非特异性免疫系统却可能呈现系统却可能呈现高度活跃高度活跃的状态的状态阻止阻止特异性免疫缺陷特异性免疫缺陷的出现，的出现，或是或是将之逆转将之逆转 很多脓毒综合症患者出现由
17、抗炎因子和细胞因子拮很多脓毒综合症患者出现由抗炎因子和细胞因子拮抗物（抗物（P55、P75等）共同介导的代偿性抗炎因子等）共同介导的代偿性抗炎因子反应，并进一步出现免疫抑制。反应，并进一步出现免疫抑制。 内毒素血症或内毒素血症或G- 细菌感染患者，细菌感染患者，TNF- 和和IL-1的浓度在的浓度在1-3小时内达到高峰，在小时内达到高峰，在4-8小时内消失。小时内消失。而而IL-1a、P55、P75的浓度在的浓度在24小时内持续升高。小时内持续升高。对那些处于高炎症免疫状况的病人，对那些处于高炎症免疫状况的病人，及早应用抗炎治疗策略可望拯救病者性命及早应用抗炎治疗策略可望拯救病者性命当病者是低
18、免疫状态，使用增强免疫当病者是低免疫状态，使用增强免疫功能的策略可能是有效的。功能的策略可能是有效的。 激活低下的特异性免疫：激活低下的特异性免疫： 促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递促进淋巴细胞分化成熟和单核细胞抗原呈递，阻止特异性免疫细胞凋亡。，阻止特异性免疫细胞凋亡。 拮抗亢进的非特异性免疫反应：拮抗亢进的非特异性免疫反应： 降低内毒素及促炎介质的血清水平降低内毒素及促炎介质的血清水平, , 增加抗增加抗炎介质的水平。炎介质的水平。问 题有必要用日达仙吗？有必要用日达仙吗？ 创伤后较短时间内大多数的死亡与不可逆性神创伤后较短时间内大多数的死亡与不可逆性神经损伤或失血有关。而经损伤或失
19、血有关。而50%以上的创伤患者在创伤以上的创伤患者在创伤后的几天到几周内死于感染和多器官衰竭。后的几天到几周内死于感染和多器官衰竭。 过强的炎症反应以及在创伤或较大的外科手术过强的炎症反应以及在创伤或较大的外科手术之后细胞免疫力的急剧下降之后细胞免疫力的急剧下降, 是后期脓毒血症易感是后期脓毒血症易感性提高的主要原因。性提高的主要原因。 研究表明，血压过低后迅速出现的出血性休克能研究表明，血压过低后迅速出现的出血性休克能明显抑制细胞介导的免疫功能。枯否细胞在出血明显抑制细胞介导的免疫功能。枯否细胞在出血后后24小时内使前炎症细胞因子（小时内使前炎症细胞因子（IL-1、IL-6、TNF-等）增多
20、，也能在出血性休克和复苏后等）增多，也能在出血性休克和复苏后2小时使小时使TNF-增多。增多。 严重失血后严重失血后1小时，脾脏、腹膜和肺巨噬细胞的抗小时，脾脏、腹膜和肺巨噬细胞的抗原递呈能力明显抑制，主要与原递呈能力明显抑制，主要与MHC-II抗原的下降抗原的下降有关。有关。 在应激情况下淋巴细胞释放的在应激情况下淋巴细胞释放的IFN- 首先被抑制首先被抑制。同时大量的免疫性前列腺素。同时大量的免疫性前列腺素E2（PGE2）释放，释放，从而抑制从而抑制IL-2的合成。的合成。 出血后脾脏的出血后脾脏的B细胞产生抗体能力明显下降。细胞产生抗体能力明显下降。IL-2的降低是引起的降低是引起B细胞
21、抗体能力的下调的主要原因。细胞抗体能力的下调的主要原因。 严重失血和脓毒血症后，血浆中严重失血和脓毒血症后，血浆中TNF-、 IL-1和和IL-6水平升高。水平升高。 TNF-在创伤和出血后在创伤和出血后3030分钟开始升高，在分钟开始升高，在2 2小小时达到高峰，时达到高峰，2424小时后降到基础水平。小时后降到基础水平。 血浆的血浆的IL-6 水平在出血后水平在出血后2小时才出现明显升高，小时才出现明显升高，并持续并持续24小时。小时。 细胞因子及受体方面细胞因子及受体方面 T细胞的增生及分化方面细胞的增生及分化方面 白介素白介素2（IL2）的浓度）的浓度 干扰素（干扰素（IFN ）的浓）
22、的浓 度度 高亲和力高亲和力IL2受体的表达受体的表达 干扰素（干扰素（IFN ）的浓）的浓 度度CD3， CD4及及CD8细胞的增生细胞的增生 由地塞米松诱发的胸腺细胞凋亡由地塞米松诱发的胸腺细胞凋亡激活激活NK细胞活性细胞活性 CFU的前体细胞数目的前体细胞数目问 题使用日达仙安全吗？使用日达仙安全吗？日达仙主成分正常流通于人体血循环，大剂日达仙主成分正常流通于人体血循环，大剂量高纯度制剂注射入人体是极安全的。自年量高纯度制剂注射入人体是极安全的。自年上市到今接近年，数以万计各样患者使用过上市到今接近年，数以万计各样患者使用过，注射部位疼痛及皮疹的发生率小于，注射部位疼痛及皮疹的发生率小于
23、.5%，而，而且没有其他严重副反应。且没有其他严重副反应。问 题日达仙怎么用？日达仙怎么用？根据根据20002000年年4 4月千禧年全国肝炎会议及月千禧年全国肝炎会议及20012001年年4 4月月全国日达仙肿瘤会议汇编的临床经验全国日达仙肿瘤会议汇编的临床经验: : 在常规抗生素治疗下在常规抗生素治疗下, ,加用日达仙加用日达仙1.6mg 1.6mg 每天每天1 1次次, ,为期为期 5-7 5-7 天或更长天或更长, , 严重者可加量到严重者可加量到 1.6mg,1.6mg,每每6 6小时小时1 1次次, , 2-32-3天天, ,可望将炎症控制及发热减退可望将炎症控制及发热减退问 题日达仙贵吗？日达仙贵吗？患者92岁，机械通气至今7年余 - 未应用日达仙的前6年，肺部感染频繁，每月平均2次左右，几乎未停止应用抗生素。病情处于危重状态，且并发症多，少尿。 - 应用日达仙后病人相当安静，肺部感染减少，未出现并发症。问 题您还有其他问题吗？您还有其他问题吗？
