1、.心脏外科抗凝治疗心脏外科抗凝治疗若干问题若干问题.凝血机制凝血机制凝血系统主要由凝血因子组成。凝血系统主要由凝血因子组成。nI I （FI:FI:即纤维蛋白原）即纤维蛋白原）nIIII (FII: (FII:即凝血酶原即凝血酶原) )nIII (FIII:III (FIII:即组织因子即组织因子) ) nIV (FIV:CaIV (FIV:Ca2 2+)+)nV (FV )V (FV )nVIIVII (FVII) (FVII) nVIII (FVIII) VIII (FVIII) nIXIX (FIX) (FIX) nX X (FX) (FX) nXI (FXI)XI (FXI)nXII
2、(FXII) XII (FXII) nXIII (FXIII)XIII (FXIII). 内凝系统内凝系统 外凝系统外凝系统 K PK a 胶原胶原 HK a等等 a TF a a Ca2+ Ca2+ 选择通路选择通路 a 传统通路传统通路 a PL+Ca2+ a a PL+Ca2+ Ca2+ a 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 Ca2+ 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 稳定的纤维蛋白稳定的纤维蛋白 TF:组织因子组织因子 PK:激肽释放酶原激肽释放酶原 K:激肽释放酶激肽释放酶 PL:细胞膜磷脂酯细胞膜磷脂酯 :分子复合物分子复合物 HK:高分子激肽原高分子激肽原 :细胞膜磷脂相活化
3、反应细胞膜磷脂相活化反应凝血机制凝血机制.血小板在凝血中的作用血小板在凝血中的作用血管内皮细胞损伤，血小板膜血管内皮细胞损伤，血小板膜糖蛋白糖蛋白 GPIb/ GPIb/ 通过血管性假血通过血管性假血友病因子友病因子 （vWFvWF）与胶原结合，产生粘附作用。）与胶原结合，产生粘附作用。 凝血酶、胶原等作为激活剂，与血小板膜相应受体结合后，通过凝血酶、胶原等作为激活剂，与血小板膜相应受体结合后，通过G G蛋白介导作用，血小板内产生第二信使（蛋白介导作用，血小板内产生第二信使（cAMPcAMP、IP3IP3、DGDG等）发等）发挥生理效应，产生一系列变化。挥生理效应，产生一系列变化。 血小板膜糖
4、蛋白血小板膜糖蛋白GPbGPbaa复合物激活。活化的复合物激活。活化的GPbGPbaa是血是血小板膜上的纤维蛋白原受体小板膜上的纤维蛋白原受体, ,纤维蛋白原为二聚体可与两个相邻纤维蛋白原为二聚体可与两个相邻血小板膜上血小板膜上GPbGPbaa相结合，产生相结合，产生“搭桥搭桥”作用，使血小板聚作用，使血小板聚集。集。 活化血小板表面出现磷脂酰丝氨酸或肌醇磷脂等带负电荷磷脂质，活化血小板表面出现磷脂酰丝氨酸或肌醇磷脂等带负电荷磷脂质，凝血因子凝血因子、凝血酶原等含、凝血酶原等含GlaGla与与Ca2+Ca2+结合，再与血小结合，再与血小板表面带负电荷的磷脂结合，使这些凝血因子在血小板磷脂表面板
5、表面带负电荷的磷脂结合，使这些凝血因子在血小板磷脂表面被浓缩、局限，从而产生大量被浓缩、局限，从而产生大量凝血酶凝血酶。.华法林药理学华法林药理学华法林药理学比较复杂华法林药理学比较复杂治疗窗很窄，很小剂量也可能导致血栓或出血治疗窗很窄，很小剂量也可能导致血栓或出血其确切疗效已被认识和接受其确切疗效已被认识和接受如何正确使用如何正确使用, ,合理监测合理监测, ,调整剂量是难题。调整剂量是难题。 .作用机制（一）作用机制（一） 华法林通过抑制维生素华法林通过抑制维生素K K环氧化物环氧化物还原酶，阻止维生素还原酶，阻止维生素K K还原形式还原形式KHKH2 2的形成。的形成。KHKH2 2通过
6、对维生素通过对维生素K K依赖性凝血因子依赖性凝血因子、氨基末端谷氨酸残氨基末端谷氨酸残基的基的羧化作用，使其具有生物羧化作用，使其具有生物活性，促进凝血因子结合于磷脂表活性，促进凝血因子结合于磷脂表面，加速凝血过程。面，加速凝血过程。除此之外香豆素类药物尚能抑制抗除此之外香豆素类药物尚能抑制抗凝蛋白调制素凝蛋白调制素C C和和S S 的羧化作用。的羧化作用。 .香豆素类药物抗凝作用能被低剂量维生素香豆素类药物抗凝作用能被低剂量维生素K1K1拮抗拮抗维生素维生素K K1 1在肝脏中的储积使维生素在肝脏中的储积使维生素K K环氧化物还环氧化物还原酶通过旁路起作用原酶通过旁路起作用大剂量的维生素大
7、剂量的维生素K K1 1治疗治疗(5mg)(5mg)，通过启动，通过启动维生素维生素K K环氧化物还原酶旁路环氧化物还原酶旁路，一周内引起华法林抵抗，一周内引起华法林抵抗 作用机制（二）作用机制（二） .华法林是等量消旋酸异构体华法林是等量消旋酸异构体R R和和S S的混合物的混合物胃肠道吸收快，生物利用度高，口服胃肠道吸收快，生物利用度高，口服9090分钟后浓度达高峰分钟后浓度达高峰华法林几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排除华法林几乎完全通过肝脏代谢，主要通过肾脏排除凝血酶原体内半衰期较长为凝血酶原体内半衰期较长为60-7260-72小时，而维生素小时，而维生素K K依赖凝依赖凝血因子体内
8、半衰期为血因子体内半衰期为6-246-24小时，因此抗凝作用发生在治疗小时，因此抗凝作用发生在治疗后后2 2天，而抗栓作用发生在治疗后天，而抗栓作用发生在治疗后6 6天天药代动力学药代动力学.编码细胞色素编码细胞色素P450P450的基因突变的基因突变肝脏酶遗传多态性肝脏酶遗传多态性与低剂量使用华法林时与低剂量使用华法林时高出血并发症有关。高出血并发症有关。影响药效的因素影响药效的因素遗传因素遗传因素.影响药效的因素影响药效的因素药物相互影响药物相互影响消胆胺消胆胺等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代等药物通过减少华法林胃肠道吸收、干扰其代谢清除影响药效学。谢清除影响药效学。利眠宁利眠宁、
9、利福平利福平、灰黄霉素、巴比妥、卡马西平灰黄霉素、巴比妥、卡马西平可以可以提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。提高肝内酶类活性，加快华法林代谢。 保泰松保泰松、苯磺唑酮苯磺唑酮、甲硝唑甲硝唑和和甲氧卞氨嘧啶甲氧卞氨嘧啶- -磺胺甲异磺胺甲异恶唑恶唑能抑制能抑制S-S-华法林异构体代谢清除（华法林异构体代谢清除（S-S-华法林异构华法林异构体比体比R-R-华法林异构体抗凝效率高华法林异构体抗凝效率高5 5倍。倍。与之相反与之相反西米替丁西米替丁和和奥美拉唑奥美拉唑能抑制能抑制R-R-华法林异构体华法林异构体代谢清除，适当延长代谢清除，适当延长PTPT。.头孢菌素头孢菌素、甲状腺素甲状腺素、水杨酸水
10、杨酸和和对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚( (扑热息扑热息痛痛) )、肝素肝素等通过抑制维生素等通过抑制维生素K K依赖凝血因子合成、加依赖凝血因子合成、加快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。快清除，或干扰其它凝血途径增强华法林的抗凝作用。阿司匹林阿司匹林、非甾体类抗炎药非甾体类抗炎药( (类固醇类固醇) )能抑制血小板功能抑制血小板功能增加华法林相关性出血。能增加华法林相关性出血。急性服用酒精、红霉素急性服用酒精、红霉素和和乙胺碘呋酮乙胺碘呋酮抑制华法林代谢。抑制华法林代谢。食物中维生素食物中维生素K K摄入不足时，摄入不足时，磺胺和磺胺和广谱抗菌素广谱抗菌素能加强能加强华法林的抗凝作用
11、，可能与肠道正常菌落清除有关。华法林的抗凝作用，可能与肠道正常菌落清除有关。影响药效的因素影响药效的因素药物相互影响药物相互影响.接受华法林长期治疗的病人对饮食中接受华法林长期治疗的病人对饮食中维生素维生素K K的变化非的变化非常敏感。维生素常敏感。维生素K K主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在主要来自植物中的叶绿醌，叶绿醌在植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成植物中广泛存在，它能通过华法林非敏感途径生成KH2KH2，抵消华法林的抗凝作用。抵消华法林的抗凝作用。富含维生素富含维生素k k的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、的食物：酸奶酪、蛋黄、大豆油、鱼肝油、海藻类、绿叶蔬菜。每海藻类
12、、绿叶蔬菜。每100g100g干燥食物中维生素干燥食物中维生素k k的含量的含量为，菠菜为，菠菜4.4mg4.4mg、白菜、白菜3.2mg3.2mg、菜花、菜花3.0mg3.0mg、豌豆、豌豆2.8mg2.8mg、胡萝卜胡萝卜0.8mg0.8mg、番茄、番茄0.6mg0.6mg、马铃薯、马铃薯0.16mg0.16mg、猪肝、猪肝0.8mg0.8mg、蛋蛋0.8mg0.8mg。 影响药效的因素影响药效的因素饮食饮食.肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，肝功能异常（包括心源性肝损害）凝血因子合成减少，华法林作用加强华法林作用加强发热、甲亢、肿瘤等高代谢状态时华法林作用增强发热、甲亢、肿
13、瘤等高代谢状态时华法林作用增强个体小的病人、老年人、肾功能不全等病人个体小的病人、老年人、肾功能不全等病人腹泻、呕吐可影响药物吸收腹泻、呕吐可影响药物吸收糖尿病及水肿病人、血脂过多或甲减病人会降低糖尿病及水肿病人、血脂过多或甲减病人会降低影响药效的因素影响药效的因素疾病状态疾病状态.肝素的药理作用肝素的药理作用酸性粘多糖，肥大细胞分泌酸性粘多糖，肥大细胞分泌带强负电荷，分子量带强负电荷，分子量12,00012,000道尔顿道尔顿干扰血凝的多个环节干扰血凝的多个环节与抗凝血酶与抗凝血酶IIIIII结合，增强后者对活化的结合，增强后者对活化的IIII、X X、XIXI和和XIIXII凝凝血因子的抑
14、制作用血因子的抑制作用阻止凝血酶原变为凝血酶阻止凝血酶原变为凝血酶, ,抑制凝血酶，影响纤维蛋白形成抑制凝血酶，影响纤维蛋白形成用鱼精蛋白对抗（用鱼精蛋白对抗（1mg-1501mg-150单位）单位）. 内凝系统内凝系统 外凝系统外凝系统 K PK a 胶原胶原 HK a等等 a TF a a Ca2+ Ca2+ 选择通路选择通路 a 传统通路传统通路 a PL+Ca2+ a a PL+Ca2+ Ca2+ a 凝血酶原凝血酶原 凝血酶凝血酶 Ca2+ 纤维蛋白原纤维蛋白原 纤维蛋白纤维蛋白 稳定的纤维蛋白稳定的纤维蛋白 肝素的抗凝机制肝素的抗凝机制.肝素的使用方法肝素的使用方法静脉给药：静脉给
15、药：n起效快，作用时间短起效快，作用时间短n5000-10000IU5000-10000IUn700-1000IU700-1000IUh h泵入泵入nACTACT延长延长1.5-2.01.5-2.0倍倍皮下注射：皮下注射：n吸收慢吸收慢n持续时间长，约持续时间长，约8-128-12小时小时.低分子量肝素低分子量肝素特点特点n普通肝素解聚而成，一种糖胺聚糖普通肝素解聚而成，一种糖胺聚糖n分子量分子量4,000-6,5004,000-6,500道尔顿道尔顿n4-64-6小时到峰值，半衰期为小时到峰值，半衰期为8-108-10小时小时名称名称n速避凝速避凝(fraxiparine)(fraxipar
16、ine)n克塞克塞(enoxaparin,(enoxaparin,依诺肝素依诺肝素) )n栓复欣栓复欣(fluxum)(fluxum)n法安明法安明用量用量n70kg 0.4ml70kg 0.6ml70kg 0.6ml.低分子量肝素与普通肝素低分子量肝素与普通肝素与与AT-IIIAT-III结合，抑制结合，抑制XaXa活性的作用强于普通肝素活性的作用强于普通肝素抗凝血酶作用较弱，故不需要监测抗凝血酶作用较弱，故不需要监测ACTACTPF4PF4抑制普通肝素作用，对低分子肝素作用较弱抑制普通肝素作用，对低分子肝素作用较弱比普通肝素促纤维蛋白溶解作用更强比普通肝素促纤维蛋白溶解作用更强生物利用度高
17、，达生物利用度高，达9595，普通肝素为，普通肝素为15-2015-20抗抗XaXa的半衰期较长，达的半衰期较长，达3-4h3-4h，为普通肝素的，为普通肝素的2-42-4倍倍.其他抗凝药物其他抗凝药物阿司匹林阿司匹林(aspirin(aspirin，乙酰水杨酸，乙酰水杨酸) )抑制血小板环氧化酶抑制血小板环氧化酶阻止花生四烯酸转变为阻止花生四烯酸转变为PG-GPG-G2 2、H H2 2和和TXATXA2 2口服利用度口服利用度6868半衰期半衰期n小剂量小剂量3-6h3-6hn大剂量大剂量15-30h15-30h.其他抗凝药物其他抗凝药物双嘧达莫双嘧达莫(dipyridamole(dipy
18、ridamole，潘生丁，潘生丁) )抑制磷脂二酯酶和腺苷脱氨酶，阻止血小板聚集抑制磷脂二酯酶和腺苷脱氨酶，阻止血小板聚集增加血管内皮细胞增加血管内皮细胞PGIPGI2 2的生成，扩张小动脉的生成，扩张小动脉抑制环氧化酶和抑制环氧化酶和TXATXA2 2作用较弱，与阿司匹林并用有协同作用作用较弱，与阿司匹林并用有协同作用.其他抗凝药物其他抗凝药物抵克立得抵克立得（ticlopidine ticlopidine ，噻氯匹定），噻氯匹定）抑制血小板膜受体与纤维蛋白原的亲和力抑制血小板膜受体与纤维蛋白原的亲和力抑制血小板聚集抑制血小板聚集0.25g QD0.25g QD（餐中）（餐中）.其他抗凝药物
19、其他抗凝药物血小板糖蛋白血小板糖蛋白IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)IIb/IIIa(GPIIb/IIIa)受体拮抗剂受体拮抗剂GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa复合体是由复合体是由IIbIIb和和IIIaIIIa组成的异二聚体粘附受体组成的异二聚体粘附受体与其配体的结合是所有激活剂引起血小板聚集的最后通路与其配体的结合是所有激活剂引起血小板聚集的最后通路纤维蛋白原是其主要配体纤维蛋白原是其主要配体是最强的特异性血小板聚集抑制剂是最强的特异性血小板聚集抑制剂n单克隆抗体：与单克隆抗体：与GPIIb/IIIaGPIIb/IIIa受体结合受体结合n合成肽：与受体亲和力强，起效快，持续
20、短合成肽：与受体亲和力强，起效快，持续短n肽类衍生物：服用方便，半衰期长肽类衍生物：服用方便，半衰期长.瓣膜置换术后抗凝治疗瓣膜置换术后抗凝治疗术后第一天拔除引流管后两小时口服华法林术后第一天拔除引流管后两小时口服华法林不能口服者肝素不能口服者肝素20-40mg/20-40mg/次，每次，每6 6小时一次小时一次剂量调整期为剂量调整期为2-32-3周周起始剂量起始剂量n60kg 4.5mg60kg 6.0mg60kg 6.0mg维持剂量维持剂量n3mg3mg左右左右.瓣膜置换术后抗凝治疗瓣膜置换术后抗凝治疗机械瓣机械瓣n主动脉瓣：主动脉瓣：1.5-2.01.5-2.0n二二 尖尖 瓣：瓣：1.
21、8-2.51.8-2.5n三三 尖尖 瓣：瓣：2.0-3.02.0-3.0生物瓣：生物瓣：n主动脉瓣：主动脉瓣：1.51.5左右左右n二二 尖尖 瓣：瓣：1.5-2.01.5-2.0瓣膜成形瓣膜成形( (环环) )：n二二 尖尖 瓣：瓣：1.51.5左右左右.瓣膜置换术后抗凝治疗瓣膜置换术后抗凝治疗机械瓣终身抗凝机械瓣终身抗凝生物瓣或瓣膜成形者一般抗凝生物瓣或瓣膜成形者一般抗凝3-63-6个月个月患者左房扩大显著，且伴有房颤，最好持续抗凝患者左房扩大显著，且伴有房颤，最好持续抗凝既往有血栓栓塞病史者，抗凝治疗在既往有血栓栓塞病史者，抗凝治疗在3-123-12个月个月 .CABGCABG术后抗凝
22、治疗术后抗凝治疗术后第一天拔除引流管后开始给予抗凝术后第一天拔除引流管后开始给予抗凝静脉注射肝素静脉注射肝素20-40mg20-40mg，6 6小时一次小时一次皮下注射肝素或低分子肝素，每天皮下注射肝素或低分子肝素，每天2 2次次后改为阿司匹林加潘生丁，疗程后改为阿司匹林加潘生丁，疗程3-63-6个月个月.肺动脉栓塞剥脱术后抗凝治疗肺动脉栓塞剥脱术后抗凝治疗早期静脉注射肝素早期静脉注射肝素后期口服华法林后期口服华法林维持维持INR1.5INR1.5左右左右.特殊抗凝治疗特殊抗凝治疗肝素肝素100mg/50ml100mg/50ml泵入，泵入，2-5ml/h2-5ml/h，监测，监测ACTACTn
23、IABPIABP：150-180s150-180sn血滤：血滤：150-200s150-200snVADVAD：180-220s180-220snECMOECMO：180-250s180-250s.PTPT 是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映是抗凝治疗最常用的监测指标，它能反映三种维生素三种维生素K K依赖凝血因子（依赖凝血因子（、）的）的减少，但不够精确。减少，但不够精确。INRINR 标准模型在标准模型在19821982年被采用，计算公式为年被采用，计算公式为INR=INR=（PT/PT/平均正常平均正常PTPT）ISIISI（ISIISI为国际敏感指数，代表凝血激酶反应性）为国际敏感指
24、数，代表凝血激酶反应性）抗凝强度监测抗凝强度监测.剂量与监测（一）剂量与监测（一）华法林剂量分起始量和维持量华法林剂量分起始量和维持量一般治疗后一般治疗后2-72-7天出现抗凝疗效天出现抗凝疗效如需快速抗凝，可同时给予肝素如需快速抗凝，可同时给予肝素44天，天，INRINR达到目标范围后达到目标范围后2 2天停用肝素天停用肝素.开始阶段监测开始阶段监测n1 1天天1 1次次-1-1周周n3 3天天1 1次次-1-1周周n1 1周周1 1次次-4-4周周n4 4周周1 1次次-终身终身调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应调整剂量时需重新监测。由于饮食、药物、酒精、顺应性差等因素影响，
25、华法林剂量性差等因素影响，华法林剂量- -反应有时会出现很大波动反应有时会出现很大波动华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将华法林治疗的安全性、有效性取决于是否将INRINR维持在目维持在目标范围内标范围内剂量与监测（二）剂量与监测（二）.华法林抗凝治疗的管理华法林抗凝治疗的管理 教育患者：教育患者：n抗凝治疗的风险，注意避免外伤抗凝治疗的风险，注意避免外伤n规律饮食，尽量不要同时应用其他抗血栓药物规律饮食，尽量不要同时应用其他抗血栓药物n定期检测定期检测INRINR，掌握药物剂量，掌握药物剂量n按时服药按时服药( (忘记服药后当天补上或第二天继续正常用药忘记服药后当天补上或第二天继续正常用药
26、) )n高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压高血压病人在抗凝治疗期间必须严格控制血压建立规范化、专业化的血栓防治门诊建立规范化、专业化的血栓防治门诊定期举办血栓防治讲座定期举办血栓防治讲座.高高INRINR治疗策略治疗策略INRINR和出血危险性密切相关和出血危险性密切相关nINR3INR3时出血危险性增加时出血危险性增加nINR4INR4时危险性急剧增加时危险性急剧增加降低降低INRINRn停用华法林治疗停用华法林治疗n使用维生素使用维生素K1K1n输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物输注新鲜血浆和凝血酶原浓缩物.高高INRINR治疗策略治疗策略停用华法林停用华法林INRINR可在几天后降到正常
27、。静脉、皮可在几天后降到正常。静脉、皮下或口服维生素下或口服维生素K1K1，INRINR将在将在2424小时内降到正常小时内降到正常静脉输注静脉输注维生素维生素K1K1起效快，但可引起过敏反应起效快，但可引起过敏反应皮下注射皮下注射效果不可预测，起效延迟效果不可预测，起效延迟口服给药口服给药方便、安全、疗效确切。能有效降低方便、安全、疗效确切。能有效降低华法林引起的高华法林引起的高INRINR.20012001年年ACCPACCP对高对高INRINR的建议的建议INR5INR9INR9但临床上无明显出血，可口服维生素但临床上无明显出血，可口服维生素K1K1（3-5mg3-5mg），），INRI
28、NR将在将在24-4824-48小时内降低，必要时可重复使用；小时内降低，必要时可重复使用；有严重出血或华法林过量（有严重出血或华法林过量（INR20INR20）时，可根据情况应）时，可根据情况应用维生素用维生素K1K1（10mg10mg），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢），新鲜血浆和凝血酶原浓缩物缓慢静脉输注。每静脉输注。每1212小时可重复给予维生素小时可重复给予维生素K1K1；出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶出现威胁生命的出血或严重的华法林过量，可用凝血酶原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素原浓缩物替代治疗，同时缓慢静注维生素K1K1（10mg10mg），），必要时重复使用
29、。必要时重复使用。20012001年年ACCPACCP对高对高INRINR的建议的建议.出血问题出血问题最主要的并发症最主要的并发症危险程度和抗凝强度有关。危险程度和抗凝强度有关。其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹其它影响因素包括：潜在的临床疾病；同时口服阿司匹林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜林、非甾体抗炎药、损害血小板功能药物、侵蚀胃黏膜的药物或其它影响维生素的药物或其它影响维生素K K依赖凝血因子合成的药物。依赖凝血因子合成的药物。严重出血和高龄（严重出血和高龄（6565岁）、中风史、胃肠道出血史、岁）、中风史、胃肠道出血史、肾功能不全、贫血等危险因素有关。肾
30、功能不全、贫血等危险因素有关。7575岁以上者剂量需岁以上者剂量需减少减少1mg/d1mg/d。INR3.0INR3.0时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。时发生的出血经常和创伤及胃肠道损伤有关。需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非需要应用华法林而发生出血的病人，长期抗凝是一个非常棘手的问题。换瓣的病人如果常棘手的问题。换瓣的病人如果INRINR在目标范围内发生在目标范围内发生出血，可将出血，可将INRINR维持在维持在2.0-2.52.0-2.5。房颤者可将抗凝强度降。房颤者可将抗凝强度降到到1.5-2.01.5-2.0或者用阿司匹林代替华法林治疗。或者用阿司匹林代替华法林治
31、疗。 .对出血不良反应的预防对出血不良反应的预防华法林所致出血常见的有牙龈出血、鼻出血、皮下华法林所致出血常见的有牙龈出血、鼻出血、皮下瘀斑或血肿、眼结膜下出血、呼吸道出血瘀斑或血肿、眼结膜下出血、呼吸道出血( (痰中带痰中带血血) ) 、血尿、月经增多或黑便等、血尿、月经增多或黑便等 严重出血者必须停药严重出血者必须停药, , 例如脑出血或眼底出血等例如脑出血或眼底出血等 轻、中度出血对患者所造成的伤害总体上小于血栓轻、中度出血对患者所造成的伤害总体上小于血栓栓塞栓塞 .对出血不良反应的预防对出血不良反应的预防 仔细询问病史，全面查体检查，注意引起出血的高危因素仔细询问病史，全面查体检查，注
32、意引起出血的高危因素按要求监测按要求监测INRINR，根据，根据INRINR调整用药剂量调整用药剂量加强医务人员培训，登记和随访抗凝病人加强医务人员培训，登记和随访抗凝病人提供用药监测手册，提供出血等不良反应的初步处理意见提供用药监测手册，提供出血等不良反应的初步处理意见加强宣教，提高用药的依从性，避免错服、误服和漏服加强宣教，提高用药的依从性，避免错服、误服和漏服生病、服用或停用某种药物及出现意外伤害时，及时咨询生病、服用或停用某种药物及出现意外伤害时，及时咨询注意避免外伤和其他引起出血的因素，如剃须注意避免外伤和其他引起出血的因素，如剃须出现严重出血并发症，及时咨询或就诊出现严重出血并发症
33、，及时咨询或就诊 .非出血副作用非出血副作用 非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。非出血副作用中最重要的是皮肤坏死。发生于治疗的发生于治疗的3-83-8天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细天，由皮下脂肪组织的小静脉和毛细血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与血管内广泛血栓形成引起，发病机制不清。据报道与蛋白质蛋白质C C、蛋白质、蛋白质S S缺乏有关。缺乏有关。从低剂量（从低剂量（2mg/d2mg/d）应用华法林，同时给予治疗剂量的）应用华法林，同时给予治疗剂量的肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可肝素，并在数周内逐渐增加华发林剂量。这一方法可以避免蛋白质以避免蛋白质C C在凝血因
34、子在凝血因子、减少之前突然降减少之前突然降低，避免出现皮肤坏死。低，避免出现皮肤坏死。 .手术时将手术时将INRINR降到降到1.0-1.51.0-1.5的水平的水平n停华法令停华法令4-54-5天天, ,术后恢复术后恢复, ,并加用低剂量肝素并加用低剂量肝素(40mg)(40mg)n停华法令停华法令4 4-5-5天天, ,代之以低剂量肝素代之以低剂量肝素(40mg)(40mg)或预防剂或预防剂量的低分子肝素量的低分子肝素, ,术后使用低剂量肝素和华法令术后使用低剂量肝素和华法令n停华法令停华法令4-54-5天天, ,代之以全剂量肝素或低分子肝素代之以全剂量肝素或低分子肝素, ,如为静脉肝素如
35、为静脉肝素, ,则于手术前则于手术前5h5h停用停用n术前术前4-54-5天开始降低华法令剂量至天开始降低华法令剂量至INR1.3INR1.3-1.5,-1.5,术后术后恢复华法令恢复华法令, ,并辅以低剂量肝素并辅以低剂量肝素n如出现出血可服用维生素如出现出血可服用维生素K K治疗治疗, ,急性大出血则静脉急性大出血则静脉推注维生素推注维生素K K 手术病人的抗凝治疗手术病人的抗凝治疗 .根据血栓危险程度选择治疗方法根据血栓危险程度选择治疗方法 口腔手术口腔手术：氨甲环酸或氨基己酸漱口，不需停用抗凝。：氨甲环酸或氨基己酸漱口，不需停用抗凝。栓塞低危病人栓塞低危病人( (如房颤如房颤) )：术
36、前：术前4-54-5天华法林减量，使天华法林减量，使INRINR接接近正常近正常(1.3-1.5)(1.3-1.5)。术后重新使用维持剂量华法林。必要。术后重新使用维持剂量华法林。必要时加用低剂量肝素时加用低剂量肝素(5000U)(5000U)或低分子肝素皮下注射。或低分子肝素皮下注射。栓塞中危病人栓塞中危病人：术后：术后1212小时联合应用预防剂量肝素小时联合应用预防剂量肝素(5000U)(5000U)或低分子肝素或低分子肝素(3000U)Q12h(3000U)Q12h皮下注射和华法林皮下注射和华法林4-54-5天，直到天，直到INRINR达到目标范围。如病人术后出血危险性高，可在术后达到目
37、标范围。如病人术后出血危险性高，可在术后2424小时或更长时间给予肝素或低分子量肝素。小时或更长时间给予肝素或低分子量肝素。栓塞高危病人栓塞高危病人：低剂量肝素和低分子肝素对高危病人不能：低剂量肝素和低分子肝素对高危病人不能提供有效的保护，应给予肝素提供有效的保护，应给予肝素15000U15000U或低分子量肝素或低分子量肝素100U/kg Q12h100U/kg Q12h皮下注射，术前皮下注射，术前2424小时停用。也可将病人收小时停用。也可将病人收入院静注足量肝素入院静注足量肝素(1300U/h)(1300U/h)并于术前并于术前5 5小时停用。术后小时停用。术后1212小时联合应用预防剂
38、量肝素或低分子肝素和华法林，直到小时联合应用预防剂量肝素或低分子肝素和华法林，直到INRINR达到目标范围。达到目标范围。.妊娠的抗凝治疗妊娠的抗凝治疗华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性华发林能通过胎盘，妊娠前三个月服用可引起特征性的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神的胚胎病，少数人三个月后服用也可引起胎儿中枢神经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个经系统病变及致命的出血。因此除非特殊情况，整个妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华发林妊娠期间尤其是前三个月，应尽可能避免使用华发林肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝素抗凝，但肝肝素不能通过胎盘，妊娠妇女可选用肝
39、素抗凝，但肝素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华素不足以预防妊娠妇女的血栓栓塞，栓塞并发症比华发林引起的胚胎病后果更严重。发林引起的胚胎病后果更严重。FDAFDA禁止换瓣的妊娠妇禁止换瓣的妊娠妇女应用低分子肝素女应用低分子肝素LovenoxLovenox治疗治疗 .妊娠的抗凝治疗妊娠的抗凝治疗换瓣的妊娠妇女抗凝治疗方案换瓣的妊娠妇女抗凝治疗方案n全程应用肝素或低分子量肝素治疗全程应用肝素或低分子量肝素治疗n全程应用华法林，仅在妊娠全程应用华法林，仅在妊娠3838周临近分娩时改用肝素或低分周临近分娩时改用肝素或低分子量肝素子量肝素n前三个月应用肝素或低分子量肝素，第前三个月应用肝素或低
40、分子量肝素，第4 4个月到妊个月到妊3838周用华法周用华法林，妊林，妊3838周后改用肝素或低分子量肝素周后改用肝素或低分子量肝素肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量肝素或低分子量肝素应在监测下给予足量n肝素肝素35000U bid ih35000U bid ih，每周至少监测两次，每周至少监测两次n第第7 7个月后肝素需要量增加。低分子量肝素每天为个月后肝素需要量增加。低分子量肝素每天为100100抗抗- -aU/kgaU/kg，使抗，使抗-a -a 水平维持在水平维持在0.5-1.0U/ml0.5-1.0U/mln分娩前分娩前1212小时停药，产后联合应用肝素和华法林小时停药，产后联合应
41、用肝素和华法林4-54-5天天 .华法林的替代品华法林的替代品XimelagatranXimelagatran（西米拉坦）（西米拉坦）口服直接凝血酶抑制剂；剂量固定，无须监测；用药起口服直接凝血酶抑制剂；剂量固定，无须监测；用药起效快，停药失效迅速；没有严重的药物食物相互作用。效快，停药失效迅速；没有严重的药物食物相互作用。降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险降低急性冠脉综合征患者主要心脏事件的危险 (ESTEEM)(ESTEEM)；预防静脉血栓栓塞预防静脉血栓栓塞(THRIVE)(THRIVE)；降低房颤患者发生缺血性；降低房颤患者发生缺血性卒中和其他体循环栓塞事件的危险卒中和其他体循环栓塞事件的危险(SPORTIFV(SPORTIFV）。）。一过性肝酶升高；出血。一过性肝酶升高；出血。凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血管生成、凝血酶除了参与凝血过程，还与平滑肌增生、血管生成、肿瘤细胞转移扩散等有关肿瘤细胞转移扩散等有关尚需长期临床试验的观察。尚需长期临床试验的观察。.
