1、2022-7-13.1 晚期结直肠癌化疗研究进展晚期结直肠癌化疗研究进展中国医学科学院肿瘤医院 冯奉仪2022-7-13.2大肠癌的流行病学大肠癌的流行病学 欧美发病率为50-60/10万/年，我国为32/10 万/年(上海) 我国10大肿瘤之一，发病率 大城市仅次于肺癌和胃癌，农村居第5位 我国在国际发病率排行 2022-7-13.31999中国卫生统计年鉴05101520253035胃癌肝癌肺癌食道癌结直肠癌 淋巴瘤 宫颈癌 鼻咽癌 乳腺癌 膀胱癌男女(1/100,000)2022-7-13.4F 5FU 已经应用于临床治疗乳腺、胃肠道肿瘤近40年5-FU开发5060708090 2000
2、5-FU针剂非选择性口服5FUFT207UFT肿瘤选择性口服5FU前体药Futulon新一代口服经三步活化5-FU药物希罗达2022-7-13.55-5-FUFU治疗大肠癌方案治疗大肠癌方案欧洲欧洲( (滴注滴注) )方案方案 AIO方案：5-FU 23002600mg/m2/24h d1.8.15.22.29.36 FA 500mg/m2/2h d1.8.15.22.29.36 DGM方案：5-FU 400mg/m2/推注 600mg/m2/22h d1.2 FA200mg/m2/2h d1.2/2W 6W美国美国( (推注推注) )方案方案 Mayo方案：5-FU 425mg/m2/d d
3、1.2.3.4.5 FA 20mg/m2/d d1.2.3.4.5 4W 2022-7-13.6希罗达希罗达 的作用机理的作用机理肠道肠道肝脏肝脏希罗达希罗达5 5- -DFCRDFCR5 5- -DFURDFURCyDCyD5 5- -DFCRDFCR5 5- -DFURDFUR5-5-FUFU肿瘤肿瘤 正常组织正常组织希罗达希罗达胸苷磷酸化酶胸苷磷酸化酶 （TPTP）CyDCyDCECE5 5- -DFCR = 5DFCR = 5- -脱氧脱氧-5-5-氟胞苷氟胞苷; 5; 5- -DFUR = 5DFUR = 5- -脱氧脱氧-5-5-氟尿苷氟尿苷CyD = CyD = 胞苷脱氨酶；胞苷
4、脱氨酶；CE = CE = 羧酸酯酶羧酸酯酶 2022-7-13.7希罗达与氟铁龙比较希罗达与氟铁龙比较 希罗达 氟铁龙 成分成分 卡培他滨（卡培他滨（500500mgmg片剂片剂 ） 脱氧氟尿苷（脱氧氟尿苷（200200mgmg胶囊）胶囊）代谢代谢 希罗达希罗达 CE 5-DFCR CyD 5-DFUR TP 5-FUCE 5-DFCR CyD 5-DFUR TP 5-FU 5-DFUR TP 5-FU 5-DFUR TP 5-FUTPTP酶活性酶活性 肿瘤组织大于正常组织肿瘤组织大于正常组织 肿瘤组织大于正常组织，但在一肿瘤组织大于正常组织，但在一 些新陈代谢活跃的组织如些新陈代谢活跃的组
5、织如小肠小肠也很高也很高吸收吸收 以原形从小肠吸收，经酶以原形从小肠吸收，经酶 只能部分以原形吸收，另一部分在只能部分以原形吸收，另一部分在TPTP 三步活化后作用于肿瘤组织，三步活化后作用于肿瘤组织， 酶活性很高的小肠就被转化为酶活性很高的小肠就被转化为5 5FUFU， 使肿瘤组织中的使肿瘤组织中的5 5FUFU浓度大大浓度大大 从而因正常小肠组织暴露在从而因正常小肠组织暴露在5 5FUFU中而中而 高于正常组织，大大降低全身高于正常组织，大大降低全身 引起引起腹泻腹泻 正常组织暴露在正常组织暴露在5 5FUFU中的危险中的危险2022-7-13.8人体组织的人体组织的TPTP活性活性TP
6、TP 活性活性 （ g 5-FU/mg g 5-FU/mg 蛋白蛋白/ /小时）小时）0 01001002002003003004004005005001151151151152912913513513093093093098 8131317171818141423232424373713131111363635352525272716162020结直肠结直肠胃胃乳腺乳腺子宫颈子宫颈子宫子宫卵巢卵巢肾肾膀胱膀胱甲状腺甲状腺肝脏肝脏肝脏肝脏 （转移灶）（转移灶）（n=n=）正常组织正常组织肿瘤组织肿瘤组织* * * * * * * * * * *p0.05p0.05Miwa M et al. E
7、ur J Cancer 1998;34:127481Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:127481* *2022-7-13.9希罗达与氟铁龙希罗达与氟铁龙比较比较 希罗达 氟铁龙 治疗指数治疗指数 25 25倍于倍于5 5FU 12FU 12倍于倍于5 5FUFU推荐剂量推荐剂量 口服，单药治疗口服，单药治疗 口服，联合化疗口服，联合化疗 2500 2500mg/mmg/m2 2，bid bid 800- 1200mg/800- 1200mg/日日 ，tid/qidtid/qid治疗方案治疗方案 单药，结直肠癌的一单药，结直肠癌的一 取代联合化疗方案中的取代
8、联合化疗方案中的 线治疗，蒽环类和紫杉线治疗，蒽环类和紫杉 5- 5-FUFU 醇治疗失败的晚期乳腺癌醇治疗失败的晚期乳腺癌已上市国家已上市国家 超过超过8080个国家，个国家， 日本、韩国、中国日本、韩国、中国 包括美国、欧洲、亚洲包括美国、欧洲、亚洲2022-7-13.10Effect of hepatic dysfunction on Effect of hepatic dysfunction on kinetics of 5kinetics of 5-DFUR-DFUR4.54.54.04.03.53.53.03.02.52.52.02.01.51.51.01.00.50.50 0Me
9、an plasma concentrationMean plasma concentration(g/mL)(g/mL)0 02 24 46 68 810101212Normal hepatic function (n=14)Normal hepatic function (n=14)Abnormal hepatic function (n=13)Abnormal hepatic function (n=13)Time (hours)Time (hours)Twelves C et al. Clin Cancer Res 1999;5:1696702Twelves C et al. Clin
10、Cancer Res 1999;5:16967022022-7-13.111 1Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:2917Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:29172 2Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:1325Kovach JS, Beart RW Jr. Invest New Drugs 1989;7:132522222020181816161414121210108 86 64 42 20
11、 05-5-FUFU平均比值平均比值希罗达希罗达1 15-5-FUFU2 2原发肿瘤原发肿瘤: :正常结肠正常结肠/ /直肠直肠正常结肠正常结肠/ /直肠直肠: :血浆血浆原发肿瘤原发肿瘤: :血浆血浆给予希罗达或给予希罗达或5-5-FUFU后，人体后，人体5-5-FU FU 浓度的平均比值浓度的平均比值 希罗达希罗达 的肿瘤选择性的肿瘤选择性2022-7-13.12治疗大肠癌药物治疗大肠癌药物 5- 5-Fluorouracil ( 5-FU )Fluorouracil ( 5-FU ) - Capecitabine ( Xeloda ) - Capecitabine ( Xeloda )
12、- UFT+CF - UFT+CF Irinotecan / CPT-11 ( Campto ) Irinotecan / CPT-11 ( Campto ) Oxaliplatin ( Eloxatin ) Oxaliplatin ( Eloxatin )*美国 FDA 批准治疗晚期结直肠药物2022-7-13.132022-7-13.142 2个随机、开放、多中心个随机、开放、多中心IIIIII期临床试验期临床试验希罗达希罗达 对比对比MayoMayo方案作为一线化疗治疗进展期或转移方案作为一线化疗治疗进展期或转移性性CRCCRC一个中心设在美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳一个中心设在
13、美国，另一个中心则在欧洲、以色列、澳大利亚、台湾。大利亚、台湾。2 2个中心方案相同个中心方案相同治疗治疗希罗达希罗达 2,5002,500mg/mmg/m2 2/ /天，连续天，连续14 14 天，天，3 3周一周期周一周期MayoMayo方案方案: 5-: 5-FU 425mg/mFU 425mg/m2 2 + LV 20mg/m + LV 20mg/m2 2 d15 d15，每每4 4周重复，周重复，静脉推注静脉推注2022-7-13.15主要目的主要目的 证明至少在总有效率上与证明至少在总有效率上与5-5-FU/CF FU/CF 方案相方案相当当次要目的次要目的 比较疗效比较疗效比较药
14、物安全性比较药物安全性比较生活质量比较生活质量比较医护资源利用情况比较医护资源利用情况 TTP ST RT2022-7-13.16Integrated CRC希罗达(n=603)5-FU/LV(n=604)男/女 (%)59/4161/39 年龄: 平均(范围)64 (2386)63 (2487)KPS : 平均(范围)90 (70100)90 (70100) 结直肠癌 (%)70/3071/29主要转移灶 肝脏 (%) 肺脏 (%)72127314 既往辅助化疗 (%)24262022-7-13.17希罗达 (n=603) 5-FU/LV (n=604) PR + CR (%) 25.7 1
15、6.7 p0.0002 病情稳定 (%)47.8 52.2 IRC* PR + CR (%) 22.4 13.2 p0.0001 病情稳定 (%)52.9 57.6 *IRC =独立审查委员会Integrated CRC观察者2022-7-13.18Integrated CRC p60 岁辅助化疗 辅助化疗# # # # # # #2022-7-13.19Integrated CRC希罗达 (n=603)5-FU/LV (n=604)中位生存期 (CI)5-FU/LV: 13.1 (11.914.2)13.113.1051015202530时间 (月)估计可能性1.00.80.60.40.20
16、2022-7-13.20024681012141618希罗达 (n=596)5-FU/LV (n=593)患者(%) 腹泻口炎手足恶心 呕吐 白细胞减少综合症 发热败血症Integrated CRC*p11/147/5347/53转移部位转移部位 (%) (%)肝肝/ /肺肺78/3278/32既往接受既往接受( (新新) )辅助治疗辅助治疗 (%) (%)2727* *4 4例病人未注明例病人未注明2022-7-13.37卡培他滨和奥沙利铂联合方案卡培他滨和奥沙利铂联合方案II II期临床试验期临床试验入选时间从入选时间从2000 2000 年年7 7月到月到20012001年年2 2月月治
17、疗中位持续时间治疗中位持续时间: 8: 8个治疗周期个治疗周期( (一例病人接受一例病人接受了了1919个治疗周期的治疗个治疗周期的治疗) )29%29%的病例在停用奥沙利铂后继续接受卡培他滨的病例在停用奥沙利铂后继续接受卡培他滨的单药治疗的单药治疗2022-7-13.38病人基本情况病人基本情况N = 96 肝转移：75 肺转移：31 ( 新 ) 辅助化疗：26 未曾化疗：70 KPS 80分：15 90-100：812022-7-13.39疗效疗效 病例病例( (%)%)95% 95% CICI总有效率总有效率 RRRR* *55554545- -6565疾病稳定疾病稳定32322323-
18、 -4343疾病进展疾病进展6 62 2- -1313早期停药早期停药6 62 2- -1313* *WHO WHO 标准标准2022-7-13.40疾病进展时间疾病进展时间1.01.00.80.80.60.60.40.40.20.20.00.0估计概率估计概率0 02 24 46 68 8101012121414时间时间( (月月) )7.17.12022-7-13.41生存情况和随访生存情况和随访最后一例病人入选后最后一例病人入选后7 7个月以及试验开始后个月以及试验开始后1515个月个月, , 尚尚未到中位生存期未到中位生存期到总结为止，到总结为止，9696例病人中有例病人中有1717例
19、死亡例死亡22 22 例病人仍在接受治疗例病人仍在接受治疗34 34 例病人疾病尚未有进展例病人疾病尚未有进展2022-7-13.4220%20%的病人发生治疗相关性的病人发生治疗相关性毒副反应毒副反应( (WHO)WHO)0 02020404060608080100100 感觉感觉恶心恶心/ /腹泻腹泻疲乏疲乏/ /手足手足神经性神经性口炎口炎神经病变神经病变呕吐呕吐无力无力综合征综合征疼痛疼痛 I.II I.II度度 III.IV III.IV度度病例病例 (%) (%)2022-7-13.43安全性总结安全性总结最常见的毒副反应是轻最常见的毒副反应是轻/ /中度感觉神经病变中度感觉神经病
20、变腹泻的发生率和奥沙利铂腹泻的发生率和奥沙利铂/ /5-5-FU/LVFU/LV联合治疗相似联合治疗相似 34% 34% 发生手足综合征，但仅有发生手足综合征，但仅有2%2%为为IIIIII度反应度反应IIIIII度高胆红素血症发生率度高胆红素血症发生率17%17%，但无临床意义，但无临床意义IVIV度副反应少见，和两药单独使用的安全性相似度副反应少见，和两药单独使用的安全性相似有有1 1例治疗相关死亡例治疗相关死亡( (呼吸衰竭呼吸衰竭) )2022-7-13.44结论结论卡培他滨卡培他滨 + + 奥沙利铂和奥沙利铂和5-5-FU + FU + 奥沙利铂奥沙利铂 ( (FOLFOX 4) F
21、OLFOX 4) 疗疗效相似效相似 总有效率为总有效率为 55%55%，所有病例亚组资料一致具有可比性，所有病例亚组资料一致具有可比性 中位中位TTP TTP 目前为目前为7.1 7.1 个月个月 中位生存期尚未到达中位生存期尚未到达安全性好安全性好研究显示研究显示, , 卡培他滨可替代卡培他滨可替代5-5-FUFU，成为治疗结直肠癌的成为治疗结直肠癌的 基本药物基本药物2022-7-13.45希罗达希罗达+ + 依立替康依立替康2022-7-13.46希罗达希罗达 + + 依立替康依立替康: : CRCCRC治疗原理治疗原理希罗达和依立替康作为一线药物，单药有效率高希罗达和依立替康作为一线药
22、物，单药有效率高在在5-5-FU/LV FU/LV 基础上加用依立替康，有效率、疾病进展基础上加用依立替康，有效率、疾病进展时间以及生存率均有明显改善时间以及生存率均有明显改善依立替康对依立替康对5-5-FUFU耐药病人仍有效耐药病人仍有效作用机理不同作用机理不同 主要毒副反应仅有部分交叉主要毒副反应仅有部分交叉在临床前期研究中，在临床前期研究中， 希罗达希罗达+ +依立替康至少具有累加依立替康至少具有累加疗效疗效2022-7-13.47希罗达希罗达 + + 依立替康依立替康 I I 期研究期研究: : 治疗方案治疗方案1 18 815152222292936364949依立替康依立替康70/
23、80/9070/80/90mg/mg/mm2 2 30 30 分钟分钟 静静脉滴注脉滴注希罗达口服希罗达口服1,000/12501,000/1250mg/mmg/m2 2 一天两次一天两次第第5050天重复整个治疗周期天重复整个治疗周期第第 114 114天天间歇间歇第第22352235天天间歇间歇Tewes M et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42 (Abst 3752)Tewes M et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42 (Abst 3752)天数天数2022-7-13.48希罗达希罗达 + + 依立替康依
24、立替康 I I 期研究期研究: : DLTsDLTs与剂量的关系与剂量的关系I I 期研究期研究( (病例数病例数) )I I 期扩展研究期扩展研究 ( (病例数病例数) )剂量剂量水平水平治疗治疗发生发生DLTDLT治疗治疗总例数总例数DLTsDLTs ( (病例数病例数) )1,000/701,000/703 30 09 (9 (进行中进行中) )1212时间过早时间过早1,250/701,250/708 82 27 71515G3 G3 中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症 (1) (1)G4 G4 腹泻腹泻(3)(3)G4 G4 腹泻伴腹泻伴中性粒细胞减少症中性粒细胞减少症/ /感染感染(
25、1)(1)1,250/801,250/806 63 3G3 G3 腹泻腹泻 (1) (1)G3 G3 腹泻伴腹泻伴G4 G4 中性中性 粒细胞减少症粒细胞减少症 (1) (1)G3 G3 无力无力 (1) (1)Tewes M et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42 (Abst 3752)Tewes M et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42 (Abst 3752)2022-7-13.49希罗达希罗达 + + 依立替康依立替康 I I 期研究期研究: : 初步结果初步结果在接受评估的在接受评估的1919例病人中例病
26、人中 42% (95% 42% (95% CI: 2067)CI: 2067)的病例有效的病例有效 ( (CR/PR) CR/PR) 另外另外53% 53% (95% (95% CI: 3076)CI: 3076) 的病例疾病的病例疾病 稳定稳定Tewes M et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42 (Abst 3752)Tewes M et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42 (Abst 3752)2022-7-13.50希罗达希罗达 + + 依立替康依立替康 I I 期研究期研究: : 结结 论论主要的主要的DL
27、Ts DLTs 是腹泻和中性粒细胞减少症是腹泻和中性粒细胞减少症 MTD MTD 剂量为：依立替康剂量为：依立替康8080mg/mmg/m2 2 和希罗达和希罗达 1,250 1,250mg/mmg/m2 21515例例(33%)(33%)病人接受评估，治疗剂量为病人接受评估，治疗剂量为 依立替康依立替康 70 70mg/mmg/m2 2 + +希希罗达罗达 1,250 1,250mg/mmg/m2 2 一天两次，有一天两次，有5 5例发生例发生DLTs DLTs 依立替康依立替康7070mg/mmg/m2 2 + + 希罗达希罗达 1,000 1,000mg/mmg/m2 2 一天两次一天两
28、次的临床的临床试验试验正接受进一步评估正接受进一步评估初步结果显示，希罗达和依立替康联合方案有明显抗肿瘤活性初步结果显示，希罗达和依立替康联合方案有明显抗肿瘤活性Tewes M et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42 (Abst 3752)Tewes M et al. Proc Am Assoc Cancer Res 2001;42 (Abst 3752)2022-7-13.51英国英国/ /荷兰荷兰 I I期研究期研究依立替康依立替康200350200350mg/mmg/m2 2 30 30分钟静脉滴注分钟静脉滴注口服希罗达口服希罗达7501,2507
29、501,250mg/mmg/m2 2 一天两次一天两次间歇间歇天数天数 1 18 815152121第第 114 114天天第第2222天重复治疗周期天重复治疗周期2022-7-13.52英国英国/ /荷兰研究荷兰研究: : 剂量限制性毒副反应剂量限制性毒副反应( (DLTs)DLTs)发生率发生率剂量剂量水平水平希罗达希罗达/ /依立替康剂量依立替康剂量 ( (mg/mmg/m2 2) )病例病例数量数量DLTsDLTs( (第一治疗周期第一治疗周期) ) DLTDLT类型类型1 1750/200750/2003 30 02 2750/250750/2506 61 1* *IIIIII度肝酶
30、升高度肝酶升高3 31,000/2501,000/2503 30 04 41,000/3001,000/3003+3+0 05 51,250/3001,250/3006 62 2 III III度腹痛度腹痛IIIIII度中性粒细胞减少症度中性粒细胞减少症* *6 61,250/3501,250/350* *第第2 2治疗周期治疗周期3 3例例DLTsDLTs：IIIIII度腹泻，度腹泻，IVIV度发热性中性粒细胞减少症，度发热性中性粒细胞减少症，IIIIII度度手足综合征手足综合征 2022-7-13.53 英国英国/ /荷兰研究荷兰研究: : 总总 结结最大耐受剂量最大耐受剂量 ( (MTD
31、) MTD) 是是1250/3001250/300mgmg剂量水平剂量水平将对更多的病人进行治疗以确定推荐剂量将对更多的病人进行治疗以确定推荐剂量 希罗达希罗达 1,000 1,000mg/mmg/m2 2 一天两次，第一天两次，第114114天天 依立替康依立替康250250mg/mmg/m2 2 30 30分钟静脉滴注，第分钟静脉滴注，第1 1天天初步疗效结果令人鼓舞，各剂量水平均有反应初步疗效结果令人鼓舞，各剂量水平均有反应II II 期临床和药代动力学研究已在计划中期临床和药代动力学研究已在计划中2022-7-13.54德国德国 I/II I/II 期研究期研究Schleucher N
32、 et al. Proc Am Soc Clin OncolSchleucher N et al. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:141a (Abst 561)2001;20:141a (Abst 561)1 18 815152222292936364949依立替康依立替康70 70 or 80mg/mor 80mg/m2 2 3030分钟静脉滴注分钟静脉滴注口服希罗达口服希罗达1,000 1,000 或或1,2501,250mg/mmg/m2 2 一天两次一天两次间歇期间歇期第第22352235天天间歇期间歇期天数天数第第 114 114天天第第5050天重复
33、治疗周期天重复治疗周期2022-7-13.55德国研究德国研究: : 总结总结推荐剂量推荐剂量希罗达希罗达 1,000 1,000mg/mmg/m2 2 一天两次，第一天两次，第114114，第第22352235天天依立替康依立替康 70 70mg/mmg/m2 2 3030分钟静脉滴注，每周一次，分钟静脉滴注，每周一次，7 7周内前周内前6 6周周DLTs DLTs 为中性粒细胞减少症和腹泻为中性粒细胞减少症和腹泻总有效率总有效率 = 45% = 45%2022-7-13.56希罗达联合放疗希罗达联合放疗2022-7-13.57希罗达希罗达 应用于放化疗的依据应用于放化疗的依据希罗达和持续输
34、注希罗达和持续输注5-5-FU FU 的作用相似的作用相似 TP TP 是希罗达活化所必需的是希罗达活化所必需的1 1TP TP 在肿瘤组织中的活性高于正常组织，而且放疗可进一在肿瘤组织中的活性高于正常组织，而且放疗可进一步提高步提高TPTP的活性的活性2 2在人结肠癌移植物模型中希罗达在人结肠癌移植物模型中希罗达/ /放疗联合应用的疗效明放疗联合应用的疗效明显优于两者单独治疗；而放疗和显优于两者单独治疗；而放疗和5-5-FUFU的联用则无明确的累的联用则无明确的累加效应加效应 2 21 1Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:
35、2917Schller J et al. Cancer Chemother Pharmacol 2000;45:29172 2Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:294853Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948532022-7-13.58希罗达希罗达 在放化疗中的优势在放化疗中的优势标准标准5-5-FU FU 持续输注很不方便持续输注很不方便单用放疗需要病人每天到医院治疗，因此应尽可能单用放疗需要病人每天到医院治疗，因此应尽可能避免更多的不便避免更多的不便联合放化疗对病人和医疗资源都有很高的要求联合放化
36、疗对病人和医疗资源都有很高的要求口服希罗达可在家中服用，因此避免了上述问题口服希罗达可在家中服用，因此避免了上述问题2022-7-13.59希罗达希罗达 + + 放疗放疗: :治疗直肠癌的原理治疗直肠癌的原理作为放疗的联合治疗手段，与间断给药相比，作为放疗的联合治疗手段，与间断给药相比，5-5-FU FU 持续持续输注可延长生存期，而希罗达的作用类似于输注可延长生存期，而希罗达的作用类似于5-5-FUFU持续输持续输注注1 1 放疗提高肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性，但对正常组放疗提高肿瘤细胞内胸苷磷酸化酶的活性，但对正常组织无明显作用织无明显作用2 2希罗达希罗达/ /放疗联合后疗效明显优于两
37、者单用，而放疗和放疗联合后疗效明显优于两者单用，而放疗和5-5-FUFU合用合用 则无明确的累加效应则无明确的累加效应2 21 1OConnell MJ et al. N Engl J Med 1994;331:5027OConnell MJ et al. N Engl J Med 1994;331:50272 2Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:294853Sawada N et al. Clin Cancer Res 1999;5:2948532022-7-13.60希罗达希罗达 + + 放疗放疗 I I 期研究期研究: : 剂剂 量量 方方 案
38、案 放疗放疗 1.8 1.8 Gray/Gray/天天 5 5 天天/ /周，周，5 5周周+ +增强治疗骶增强治疗骶22骶骶5 5.4 5 5.4 GrayGray，总剂量达总剂量达50.4 50.4 Gray Gray 口服希罗达口服希罗达 放疗期间每天使用放疗期间每天使用 剂量水平剂量水平: 250: 250，375375，500500，650650，825825以及以及 1,000 1,000 mg/mmg/m2 2 一天两次一天两次Reese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)Re
39、ese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)2022-7-13.61希罗达希罗达 + + 放疗放疗 I I 期研究期研究: : DLTs DLTs 和剂量的关系和剂量的关系剂量剂量( (mg/mmg/m2 2 一天两次一天两次) )病例病例 数量数量DLTsDLTs ( (病例数病例数) )2502503 33753753 35005006 66506506 68258258 81,0001,0006 6IIIIII度手足综合征度手足综合征 (2) (2) * * *分别在治疗开始第分别在治疗
40、开始第2222天和第天和第3030天发生天发生Reese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)Reese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)2022-7-13.62希罗达希罗达 + + 放疗放疗 I I 期研究：不良反应期研究：不良反应 ( (IIVIIV度度) )发生率发生率与剂量的关系与剂量的关系这些不良反应大多为这些不良反应大多为I.III.II度，度， 除外除外1 1例例IIIIII
41、II度局部皮肤反应度局部皮肤反应 (650 (650mg/mmg/m2 2 剂量组剂量组) ) 和和1 1例例IIIIII度腹泻度腹泻 (1,000(1,000mg/mmg/m2 2 剂量组剂量组) ) 白细胞减少白细胞减少局部皮肤毒性局部皮肤毒性腹泻腹泻10010080806060404020200 0250250mg/mmg/m2 2375mg/m375mg/m2 2 500mg/m500mg/m2 2650mg/m650mg/m2 2825mg/m825mg/m2 21,000mg/1,000mg/mm2 2发生率发生率 (% (% 病例数病例数) )Reese T et al. Int
42、 J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)Reese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)2022-7-13.63希罗达希罗达 + + 放疗放疗 I I 期研究期研究: :不良反应不良反应( (IIVIIV度度) )发生率和剂量的关系（续）发生率和剂量的关系（续）不良反应均为不良反应均为I.III.II度度恶心恶心便秘便秘腹痛腹痛10010080806060404020200 0发生率发生率 (% (% 病例数病例数) )
43、250250mg/mmg/m2 2375mg/m375mg/m2 2 500mg/m500mg/m2 2650mg/m650mg/m2 2825mg/m825mg/m2 21,000mg/1,000mg/mm2 2Reese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)Reese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)2022-7-13.64希罗达希罗达 + + 放疗放疗 I I 期研究期研究: : 安
44、全性总结安全性总结大部分不良反应为轻到中度大部分不良反应为轻到中度I.III.II度度白细胞减少是最常见的毒副反应白细胞减少是最常见的毒副反应血红蛋白无明显下降血红蛋白无明显下降手足综合征仅在希罗达剂量为手足综合征仅在希罗达剂量为1,0001,000mg/mmg/m2 2时发生时发生仅有的其他仅有的其他IIIIII度不良反应为皮疹度不良反应为皮疹/ /瘙痒瘙痒 (375 (375mg/mmg/m2 2) )、局部皮肤局部皮肤毒性毒性 (650 (650mg/mmg/m2 2) ) 和腹泻和腹泻* * (1,000 (1,000mg/mmg/m2 2) () (各一例各一例) )无无IVIV度毒
45、副反应发生度毒副反应发生* *在两天内减轻为在两天内减轻为1/2 1/2 级级Reese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)Reese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)2022-7-13.65希罗达希罗达 + + 放疗放疗I I 期临床研究期临床研究: : 疗疗 效效 1010例病人接受此新辅助疗法的治疗，其中例病人接受此新辅助疗法的治疗，其中3 3例结果的评例结果的评估为时尚早估为时尚
46、早7 7例病人的初步结果显示例病人的初步结果显示 6 6例肿瘤分期下降例肿瘤分期下降 1 1例经病理证实肿瘤有完全缓解例经病理证实肿瘤有完全缓解Reese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)Reese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)2022-7-13.66希罗达希罗达 + + 放疗放疗 I I 期期 研究研究: : 结结 论论联合放疗时，希罗达的联合放疗时，希罗达的MTD MTD 为为
47、1,0001,000mg/mmg/m2 2 一天两次一天两次进一步进一步II II 期研究的推荐剂量为，希罗达联合放疗时的剂量为期研究的推荐剂量为，希罗达联合放疗时的剂量为825825mg/mmg/m2 2 一天两次一天两次 希罗达简化了放化治疗周期序，希罗达简化了放化治疗周期序， 对病人极具吸引力对病人极具吸引力希罗达联合放疗有可能取代传统的希罗达联合放疗有可能取代传统的5-5-FUFU持续滴注或间断给持续滴注或间断给药治疗直肠癌药治疗直肠癌Reese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)R
48、eese T et al. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2000;48(3 Suppl.):120 (Abst 20)2022-7-13.67总总 结结 与依立替康和奥沙利铂联合应用时，希罗达显示出令人与依立替康和奥沙利铂联合应用时，希罗达显示出令人振奋的疗效振奋的疗效 希罗达简化了放化疗，病人接受程度高希罗达简化了放化疗，病人接受程度高正在进行和计划进行的研究正在进行和计划进行的研究 ( (如如 EORTC EORTC 试验试验，德国试验德国试验，R-04) R-04) 将进一步证实希罗达作为联合治疗药物的显著将进一步证实希罗达作为联合治疗药物的显著优势优势希罗达将替代希罗达将替代5-5-FUFU作为结直肠癌治疗的基础药物作为结直肠癌治疗的基础药物2022-7-13.68
