1、医学资料1第十章 主要组织相容性复合体（major major histocompatibility histocompatibility complex, MHC)complex, MHC)医学资料2基本内容l 概述l HLA复合体的基因结构l HLA复合体的遗传特点l HLA分子结构及其分布l HLA分子与抗原肽的相互作用l MHC的生物学功能l HLA与医学医学资料3一、 概述l 20世纪40年代已发现，小鼠近交系之间皮肤移植物的排斥由分布在不同染色体上的多个基因决定。l 代表个体特异性的同种抗原称为移植抗原或组织相容性抗原。l 机体参与排斥反应的抗原系统很多，其中能引起强而迅速排斥反应
2、的抗原被称为主要组织相容性抗原（MHC分子）。医学资料4基本概念：l MHC：是脊椎动物某一染色体上编码主要组织相容性抗原、控制免疫细胞间相互识别、调节免疫应答的一组紧密连锁的基因群l 小鼠的MHC：H-2l 人的MHC：HLAl 概念区分： MHC、H-2复合体、HLA复合体-基因 MHC分子、H-2分子、HLA分子-抗原医学资料5医学资料6小鼠的MHCMHC：H-2H-2复合体l 位于小鼠的第17对染色体l 由类、类、类基因组成l 类和类基因参与免疫应答的遗传调控l 类基因编码补体成分和炎症相关的免疫分子l 通常所说为MHC类和MHC类基因医学资料7人的MHCMHC：HLAHLA复合体l
3、HLA（human leukocyte antigen) : 最初在人的白细胞上发现的l HLA：即人类白细胞抗原，是人的MHC，位于第6号染色体短臂上的一群紧密连锁的基因群，其编码产物参与免疫应答和免疫调控 医学资料8l HLA基因复合体位于人6p21.31l 由HLA 类、类、类基因组成l HLA-I类基因集中在远离着丝点的一端，包括B、C、A三个座位（经典基因）l HLAII类基因在复合体中位于近着丝点一端，由DP、DQ、DR三个亚区组成l HLA类基因包括编码补体成分的基因和炎症相关基因二、HLA复合体的基因结构医学资料9医学资料10（一）HLA HLA 类基因l 经典的HLA 类基因
4、：HLA-A、HLA-B、HLA-C三个基因座位，参与内源性抗原的递呈和免疫调控l 非经典的HLA 类基因：HLA-E、HLA-F、HLA-G等基因座位，参与免疫调控l MHC 类链相关基因（MIC）：功能基因和假基因医学资料11（二） HLA IIHLA II类基因l 经典的HLA II类基因：HLA-DP、HLA-DQ、HLA-DR亚区，参与外源性抗原的递呈和免疫调控l 抗原加工相关基因： HLA-DM：HLA-DMA/DMB-正调作用 HLA-DO：HLA-DOA/DOB-负调作用 TAP基因 LMP基因参与内源性抗原的加工参与内源性抗原的加工医学资料12医学资料13l TAP（tran
5、sporter associated with antigen processing)：编码抗原加工相关转运体，参与内源性抗原加工中抗原肽的转运l LMP（low molecular weight peptide)：编码蛋白酶LMP2和LMP7，是免疫蛋白酶体的组成成分，参与内源性抗原的加工医学资料14医学资料15（三） HLA HLA 类基因l 中央区基因：位于HLA 类和 类基因之间l 补体基因和炎症相关基因医学资料16三、HLAHLA复合体的遗传特征l 从遗传水平上调控免疫应答功能l 单元型遗传l 共显性遗传l 多态性l 连锁不平衡医学资料17单元型遗传（haplotypes)l 单元型
6、：紧密连锁在一条染色体上的HLA各位点的基因组合。l HLA单元型作为一个单位遗传给下一代。l 基因型：HLA基因在体细胞两条染色体上的组合。l HLA 单元型终生不变，可作为个体的遗传标志医学资料18医学资料19医学资料20医学资料21共显性遗传l HLA基因均为显性基因，都能编码相应的分子l 位于一对同源染色体上对应位置的一对基因称为等位基因。l 每对等位基因都能转录、翻译成抗原，共同表达于细胞膜上医学资料22多态性现象（polymorphism）l 多态性：是指在一随机婚配的群体中，染色体同一基因座位有两种以上基因型，即可能编码两种以上的产物。l 一般认为，HLA复合体通过基因突变、基因
7、重组、基因转换等机制可导致其基因结构发生变异，这是HLA多态性产生的基础。医学资料23连锁不平衡（linkage disequilibrium) l 由于HLA复合体的各座位是紧密连锁的，若各座位的等位基因随机组合构成单元型，则某一单元型别的出现频率应等于组成该单元各基因频率的乘积。l 某些基因比其他基因能更多或更少地连锁在一起，从而出现连锁不平衡。医学资料24四、HLAHLA分子的结构及其分布l HLA 类分子l HLA 类分子医学资料25医学资料26（一）HLA 类分子l HLA-I类分子由链和2m非共价结合组成l 分为胞外区、跨膜区和胞内区l 链的胞外区有1 、2、3三个结构域l 1 和
8、2组成肽结合区（结合抗原肽）l 3和2m组成免疫球蛋白样区l 3和T细胞表面的CD8分子结合医学资料273321医学资料28123医学资料29医学资料30医学资料31医学资料32抗原结合槽（antigen binding cleft) antigen binding cleft) l 由由11和和22结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区l 结合、递呈内源性抗原肽给结合、递呈内源性抗原肽给CD8CD8+ +T T细胞细胞l 由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成l 两端呈封闭状态两端呈封闭状态l 容纳容纳8 81111个氨基酸残基组成的抗原肽个氨基酸残基组成的抗原肽l 多态性区
9、：决定多态性区：决定HLAHLA类分子多态性的主要部位类分子多态性的主要部位医学资料33医学资料34医学资料35医学资料36医学资料37分布特点：l 膜型：广泛分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面，但在神经细胞、成熟的红细胞和滋养层细胞表面没有表达l 可溶性形式：血清、尿液等医学资料38（二）HLA 类分子l HLA-IIHLA-II类分子由类分子由链和链和链组成的异源二聚体（糖蛋白）链组成的异源二聚体（糖蛋白）l 分为胞外区、跨膜区和胞内区分为胞外区、跨膜区和胞内区l 胞外区各有两个结构域（胞外区各有两个结构域（1 /21 /2、1 /21 /2）l 1 1 和和11组成肽结合区（
10、结合抗原肽）组成肽结合区（结合抗原肽）l 22和和22组成免疫球蛋白样区组成免疫球蛋白样区l 22和和T T细胞表面的细胞表面的CD4CD4分子结合分子结合医学资料39医学资料401212医学资料41医学资料42抗原结合槽（antigen binding cleft)l 1 1 和和11结构域组成的肽结合区结构域组成的肽结合区l 结合、递呈外源性抗原肽给结合、递呈外源性抗原肽给CD4CD4+ +T T细胞细胞l 由由2 2个个螺旋和螺旋和8 8个个片层组成片层组成l 两端呈开放结构两端呈开放结构l 容纳容纳10103030个氨基酸残基组成的多肽个氨基酸残基组成的多肽l 多态性区：决定多态性区：
11、决定HLA HLA 类分子多态性的主要部位（类分子多态性的主要部位（11）医学资料43医学资料44医学资料45医学资料46医学资料47分布特点：l 主要分布于APC细胞、胸腺上皮细胞和活化的T细胞表面l 可溶性形式医学资料48HLA I HLA I 和HLAIIHLAII类分子结构比较l 肽链l 结构域l 抗原结合槽l 与T细胞CD分子结合l 递呈抗原l 分布医学资料49五、HLA分子与抗原肽的相互作用l HLA分子结构上的差异主要集中于MHC分子的肽结合槽l 特定的HLA分子可结合数种、数十种或更多的不同抗原肽l 锚定位：抗原肽上能和HLA分子抗原结合槽相互作用的特定位点l 锚定残基医学资料
12、50医学资料51抗原肽与HLA分子相互作用的共同基序l 锚定残基相同的抗原肽可以与同一种HLA分子结合l 共同基序：一种HLA分子所能结合的不同抗原肽带有相同或相似的锚定位或锚定残基l 一种型别的HLA分子可以结合多种不同特异性的抗原肽医学资料52HLA分子与抗原肽相互作用的特点l MHC限制性：T细胞只能识别由MHC分子结合、递呈的抗原肽l HLA分子与抗原肽的结合是选择性的、低特异性的医学资料53医学资料54六、MHC的生物学功能l 加工、递呈抗原l 启动、调节免疫应答l 诱导T细胞的成熟-功能性T细胞库的形成（T细胞在胸腺内的分化成熟）l 诱导同种免疫医学资料55一、对蛋白质抗原的处理与
13、加工一、对蛋白质抗原的处理与加工l HLA-IHLA-I类分子：内源性抗原的递呈分子类分子：内源性抗原的递呈分子l HLA-IIHLA-II类分子：外源性抗原的递呈分子类分子：外源性抗原的递呈分子医学资料56医学资料57医学资料58医学资料59医学资料60医学资料61医学资料62二、启动、调节免疫应答1.1.形成形成MHC-MHC-抗原肽抗原肽-TCR-TCR复合物，启动免疫应答复合物，启动免疫应答l 在在TCRTCR特异性识别特异性识别APCAPC所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合所提呈的抗原肽过程中，必须同时识别与抗原肽结合成复合物的成复合物的MHCMHC分子，才能产生分子，才
14、能产生T T细胞激活的第一信号细胞激活的第一信号医学资料63医学资料642. MHC2. MHC限制性限制性：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定：免疫细胞间相互作用时，除细胞受体识别相应抗原决定簇外，细胞间还必须识别相应的簇外，细胞间还必须识别相应的MHCMHC分子分子医学资料65医学资料663. MHC3. MHC分子是分子是T T细胞活化的协同刺激分子细胞活化的协同刺激分子l CD4-MHCIICD4-MHCIIl CD8-MHCICD8-MHCI医学资料67医学资料68医学资料69l 4.4.调节免疫应答强弱调节免疫应答强弱医学资料70l 三、参与三、参与T T细胞的分化细胞的分化(T(T在胸腺内的选择在胸腺内的选择) )l 四、诱导同种免疫应答四、诱导同种免疫应答医学资料71NKNK细胞的杀伤机制l ADCCl KAR、KIR医学资料72医学资料73医学资料74七、 HLAHLA与临床医学l HLA与器官移植l HLA与疾病的关联l HLA与亲子鉴定和法医学医学资料75医学资料76小 结l 概述：MHC，HLAl HLA复合体的基因结构l HLA复合体的遗传特点l HLA分子结构及其分布l HLA分子与抗原肽的相互作用l MHC的生物学功能l HLA与医学
