1、恶性淋巴瘤分类及进展概说恶性淋巴瘤分类及进展概说中山大学肿瘤医院中山大学肿瘤医院管管 忠忠 震震1淋巴细胞的发生、分化与分布 骨髓造血干细胞骨髓造血干细胞髓系干细胞髓系干细胞淋巴干细胞淋巴干细胞巨核细胞巨核细胞粒细胞粒细胞红细胞红细胞Bursa of FablelusThymus发育为发育为B细胞细胞发育为发育为T细胞细胞2T细胞的发育淋巴干细胞 血循环 胸腺皮质 髓质 成熟胸腺细胞 血循环外周淋巴组织（T区）（BM）Pre-T-cell（TaT ）T-淋母淋巴瘤CD4（）CD8（）周围T淋巴瘤3B细胞的发育淋巴干细胞 法氏囊 ProB Pre-B 成熟B细胞 抗原刺激：转化，增殖 淋巴母 外
2、周淋巴组织（B区） 浆细胞产生抗体 （中心母细胞，中心细胞） B细胞淋巴瘤(BM)(BM?)原BB淋母淋巴瘤4NHL工作分型（1982）低度恶性 A 小淋巴细胞性 Indolent B 滤胞性，小裂细胞为主型 C 滤胞性，小裂细胞与大细胞混合型中度恶性 D 滤胞性，大细胞型 Aggressive E 弥漫性，混合细胞型 F 弥漫性，大细胞型 G 弥漫性，大细胞型高度恶性 - H 免疫母细胞型 Highly I 淋巴母细胞型 Aggressive J 小无裂细胞型 Bukitts 非Bukitts 其它 - -5工作分型的优缺点 优点： （1）指示预后，便于归类治疗 （2）基本上已为各国临床界共
3、同接受和应用 （3）具有一定的可重复性 主要缺点： 未包括近年来新发现的一些淋巴瘤类型6WHO淋巴类肿瘤的分类（2001）B细胞肿瘤1、前B细胞肿瘤 （1）前淋巴母细胞白血病/淋巴瘤2、外周B细胞肿瘤 （1） B细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤 （2）淋巴浆细胞淋巴瘤（免疫细胞瘤） （3）套细胞淋巴瘤 （4）滤泡性淋巴瘤（I、II、III级） （5）边缘带B细胞淋巴瘤 A：结外（低度恶性B细胞粘膜相关淋巴细胞瘤）B：结内（单核样细胞B细胞淋巴瘤） （6）脾边缘带B细胞淋巴瘤（外周循环中的绒毛状淋巴细胞） （7）毛细胞白细胞 （8）浆细胞瘤/骨髓瘤 （9）弥漫性大细胞B
4、细胞淋巴瘤（亚型：原发纵隔大细胞B细胞淋巴瘤） （10）伯基特淋巴瘤/白血病 （11）血管内大B细胞淋巴瘤 （12）原发渗液性淋巴瘤 7T细胞和NK细胞肿瘤1、前T细胞肿瘤 （1）前T淋巴母细胞白血病/淋巴瘤 （2）NK母细胞淋巴瘤2、外周T细胞和NK细胞肿瘤 （1）T细胞慢性淋巴细胞白血病/前淋巴细胞白血病 （2）大颗粒淋巴细胞白血病 A：T细胞型 B：NK细胞型 （3）蕈样霉菌病/Sezary症候群 （4）外周T细胞淋巴瘤、非特异型（暂定细胞类型：中等大细胞型、中与大细胞混合型、大细胞型：暂定亚型：皮下泛T淋巴细胞瘤、肝脾型 T细胞淋巴瘤） （5）血管免疫母细胞型T细胞淋巴瘤 （6）结外N
5、K/T细胞淋巴瘤，鼻型 （7）肠T细胞淋巴瘤（有/无肠病） （8）成人T细胞淋巴瘤/白血病HTLV（+） （9）间变性大细胞淋巴瘤（ T和未定型） （10）皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤 （11）肝脾T细胞淋巴瘤8Newly Recognized Subtypes of NHL(约占20%）外套带淋巴瘤（外套细胞淋巴瘤）Mentle Cell Lymphoma间变大细胞淋巴瘤（Anaplastic Large Cell Lymphoma)边缘带淋巴瘤（Marginal Zone Lymphoma) 单核样B细胞淋巴瘤（Monocytoid B-Cell Lymphoma) 粘膜相关性淋巴组织淋巴瘤（
6、MALT Lymphoma)原发纵隔大B细胞淋巴瘤血管免疫母细胞T细胞淋巴瘤（Angio-immunoblastic T-Cell Lymphoma)血管中心性淋巴瘤（Angio Centric lymphoma)（NK/T细胞淋巴瘤）周围T细胞淋巴瘤（Peripheral T-Cell Lymphoma)，非特异性成人T细胞淋巴瘤/白血病 (Adult T-Cell Lymphoma/Leukemia)9NHL的各亚型：按发生频率排列（全球9个医学中心，1400例）弥漫性大细胞型（B） 31%滤泡性淋巴瘤 22%边缘带，结外（MALT） 8%周围性T细胞型 7%小淋细胞（ B）型 7%外套细
7、胞型 6%原发纵隔大B细胞 2%间变性大细胞淋巴瘤 2%Burkitt-like B细胞 2%边缘带Nodal 2%T细胞淋巴母细胞型 2%淋巴浆细胞型 1%Burkitt型 60 岁岁PHb 正常正常E病变区域病变区域 4S分期分期 III-IVBlood 104: 1258, 2004221795例患者按FLIPI分组的生存情况Blood 104: 1258, 200423晚期惰性淋巴瘤CVPR维持治疗的III期临床试验结果 （ E1496 ）结论：结论： 加加rituximab维持维持治疗能延长用治疗能延长用CVP治疗的治疗的晚期惰性淋巴瘤的晚期惰性淋巴瘤的PFS ，能否延长生存期有待进
8、一能否延长生存期有待进一步观察步观察ASCO 2005 24中度恶性淋巴瘤治疗进展（以（以DLCL为代表）为代表）. Treatment of Intermediate Grade NHL Regimen CR (%) unmatained continuous CR (%)First Generation C-MOPP 40 30 CHOP 50 30 BACOP 50 35 COMLA 50 30 CAP-BOP 65 35Second Generation ProMACE-MOPP 75 50 m-BACOD 70 50 Third Generation ProMACE-CytaBOM
9、80 60 COP-BLAM III 85 65 MACOP-B 85 6525四种不同NHL治疗方案疗效比较ECOG，SWOG 随机对照研究结果26DLBCL的治疗CHOP或R-CHOP为标准治疗方案所谓二代、三代方案疗效无改善27Non Hodgkin Lymphoma-Aggressive B Cell Lymphoma DLCL DML D immunoblastic Medist B-cell lymphoma Anaplastic Large Cell Lymphoma -(Ki-1 Lymphoma, T Predominate)28Treatment CHOP 6 Sensit
10、ive Relapse 1 or CR 2 Consider APSCT+HD Chemotherapy Refractory or Relapsed Salvage Chemotherapy: IMVP-16 DHAP DICE EPOCH29Treatment Results19931997 Followed up until Dec 2001 # 227 cases 5y OS 54.1% 5y DFS 40.6%30Aggressive B cell Lymphoma OS of 227 cases treated 1993-1997Months100806040200Overall
11、Survival (%)1.0.8.6.4.20.0Survival FunctionCensored3132CHOP q2w vs q3w33Conclusion Intensified CHOP with the support of G-CSF may be beneficial for M-H/H risk DLCL patients34 APSCT With BEAC Intensive Chemotherapy for Refractory and Relapsed lymphoma patients 最佳选择：CR2 / Relpse1IPI Hi Risk：CR1 ?3536R
12、esults All patients obtained prompt and sustained hematopoietic reconstitution 1 year Survival 61.2% 2 year Survival 53.4% 3 year Survival 53.4%3738Salvage therapy of DLCL Which Regime is best choice: IMVP-16 DHAP ESHAP Only Brief Response DICE EPOCH 5d cont. inf. Better Response and Tolerability?39
13、 DHAP for Refractory or Relapsed DLCL #27 CR 8, PR 4, RR 44.4% MST 8.3m, 1ys 30.8% , 2ys 19.3% MRP 4.8m G3/4 Neutropenia 15 (57.7%) G3/4 Thrombocytopenia 21 (80.6%)40Survival time（m onths）6050403020100survial rate（%）1.21.0.8.6.4.20.0Survival Censored41 EPOCH for Refractory or Relapsed DLCL n=21 (B 1
14、4 T 7) CR 4 PR 5 Overall RR 9/21=42.6% B cell RR 50.0% T cell RR 28.6% G3/4 Toxicity Neutropenia 30.1% Febrilneutropenia 11.1% Thrombocytopenia 8.3% Cardiovascular 042R-TT Salvage TherapyRituximab 375mg/m2 d1Paclitaxel 200mg/m2 3hr inf d1Topotecan 1mg/m2 30min inf d115 GCSF d616 43R-TT Salvage Thera
15、pyMDACC experience Reap Rate%Clinical trial N Refractory Relapsed Taxol 44 15% 50% Topotecan 40 12% 43% T-T 63 31%(6%) 62 (18) % R-TT 45 55(25)% 80(60)%44R-ICE in Relapsed/Refractory B-DLCL Reap RateClinical trial N Refractory Relapsed ICE 161 46(16)% 85(35)% R-ICE 35 57(31)% 96(70)%45DLCLSensitive
16、Relapse(#109) A. Hi Dose chemo+ABMT (#55) median Follow Up 83个月个月缓解率缓解率 83.6% 75个月存活个月存活 46% (CR) (78.2%) B.继续常规补救化疗继续常规补救化疗DHAP (#54) 缓解率缓解率 44.4% 75个月存活个月存活 12% CR）(40.7%)46DLCL，干细胞移植/HD-化疗适应症 Relapse 1 CR2 CR1 （IPI Hi-risk patients)4748Poor Risk NHL的治疗新方案 ACBVP (Gela) 疗效优于CHOP Herve Tilly , Blood
17、 102(3): 4285, 2003 49Poor Risk Aggressive Lymphoma 1 IPI prog factor , #708 eligible 635 CR% 治疗相关死亡 5yEFS OS CNS prog ACBVP 58% 13% 39% 46%CHOP 56% 7% 29% 38% Higher P 0.5 0.014 0.005 0.036 结论：ACBVP 毒性较高，但生存率改善50ACBVP (GELA)4 Induction Courses, q3wk ADR 75 mg/m2 iv d1 CTX 1200 mg/m2 iv d1 VDS 2 mg/
18、m2 iv d1, d5 Bleo 10mg im d1, d5 Pred 60 mg/m2 p.o d1 5 IT MTX d2, G-CSF d6 1351ACBVP sequential consolidationMTX 3g/m2 iv drip /14d 2 courses LV RescueVP-16 300mg/m2 iv g14d 4 coursesIFO 1500mg/m2 + mesna Ara-c 100mg/m2 ih qd 4days/14d 2 courses 共14天 8周期巩固治疗52Poor Risk NHL, 2/3不良因素，60 ACBVP C Seq c
19、onsolidationR Primary HDT CR% 5yEFS 5yOSACVBP(181) 64 468% 608%HDT(189) 63 398% 528%53ConclusionEarly HDT c ASCT in Hi-RiskNHL pts was inferior to ACVBPRegime.The received dose intensity before HDT was too low.54Rituximab 单药可评价病例 52 CR 5 PR 12 CR+PR 17(33%) RR (ITT) 31%55DLCL, CHOP vs R-CHOPGELA 随机对
20、照实验n=399, 60% IPI 中高危中高危/高危高危 DLCL，stage - age 60-80 CHOP8 CR 64%R p=0.007 R-CHOP8 CR 77% 56GELA study CHOP8 R-CHOP8 EFS 43% 62% P=0.00012 DFS 64% 76% P=0.0195 OS 61% 73% P=0.00655758Epratuzumab (HLL2) 另一人源化抗CD22单抗 难治复发、DLCL 24例，其中47%曾用美罗华失效 可评价17例， CR 2 （12%） PR 3 （18%）59Radioimmuno conjugates131I-
21、tositumomab(Bexxar) 鼠抗CD-20 IgG2a单抗结合131 I Low Grade or Transformed NHL 42例，35（83%）有效 Intermediate grade NHL 17例，7例（41%）有效 Expanded Access Trial Evaluable pts 394 RR 232 (59%) CR 104 (26%)60Ibritumomab （鼠IgG1-K单抗）抗CD20与90Y联接 难治复发低中恶NHL51例 低恶 RR 67% CR 26% 中恶 RR 43%61套细胞淋巴瘤 过去常被诊断为弥漫小裂细胞型 免疫组化:CD5(+)
22、, CD20(+), CD10() CD23(-), CD43(+) Cycline D1(+) 分子遗传学: t(11;14)常见 临床常广泛侵犯，BM及血液异常及肠侵犯常见，可有巨脾 进展迅速，治疗反应差，“Incurable”62套细胞淋巴瘤 CHOP效果差，多复发。 未有标准治疗方案，应进入Clinical Trial R-CHOP提高疗效 CHOP+放疗干细胞移植研究 Fludarabine, Cladribine 有效 Hyper CVAD/Hi dose MTX-Ara-C RR 93.5% 移植3y OS 92% (JCO DEC 98, Kbouri et al)63 R-H
23、yper CVAD Rituximab 375mg/m2 iv inf 4-6hrs CTX 300mg/m2 iv q12h x6 dose d2-4 mesna 600mg/m2/d CI d2-4 VCR 2mg iv d5,d12 ADR 25mg/m2/d CI 240 d5,d6 Dex 40mg/d p.o d2-5,d12-15 每3周重复关注新药：Velcade，Lenalidomide64MANTLE CELL LYMPHOMAASCO 2004 Abst 6501 CHOP ( 60例 ) R R-CHOP （62例） CR: 7% v 34% OR: 75% v 94%
24、 Toxicity:无大差别 TTF: 14% v 22% R-CHOP: well tolerated 1st line therapy65胃MALT 淋巴瘤典型免疫组化结果: CD10(-), CD5(-),CD20(+) CD23(-/+),CD43(-/+), CyclineD1(-),bcl-2 follicle(-)有时并有DLCL，应按DLCL治疗 H.Pylor往往(+)66胃MALT 淋巴瘤 Stage IE, H.Pylori(+) 抗菌素治疗观察 Stage IE, II, H.Pylori(-) RT30-36Gy 有以下表现者需联合化疗或局部RT 胃出血，巨块，持续进
25、展，明显症状 仅在其他治疗(包括RT)无效者才考虑手术67MALT淋巴瘤,其他部位 可从肺、肠、结膜，涎腺，前列腺等部位发生 与感染无明确关系 RT首选，可能治愈， 有些病灶可手术或手术+RT 广泛病变可参照滤泡性淋巴瘤治疗68淋巴母细胞淋巴瘤 Highly AggressiveLBL-T：SIg(-)，CD10(-)，CD19/20(-) CD3(-/+) CD 4/8(+/+) CD2(+) CD7(+) TdT(+)LBL-B: Sig(-) CD10(+) CD19(+) CD20(-/+) TdT(+)69淋巴母细胞淋巴瘤的治疗 注意防止溶瘤综合征 (别嘌呤醇,水化) 按ALL方案治
26、疗或考虑BFM-90方案 高剂量CTX, ADR+VCR-Asparaginase 诱导化疗+I.T.预防+强化及维持治疗 总疗程2年 高危病人考虑干细胞移植治疗70伯基特淋巴瘤(小无裂)Highly Aggressive 典型临床表现:面颊部，腹块 典型免疫化:SIg(+),CD10(+),CD20(+), TdT(-),Ki 67+(100%),bcl-2(-)低危:腹块,已完全切除 腹外单个肿块 LDH正常高危:所有非低危病例71小无裂淋巴瘤的治疗 注意防止溶瘤综合征 大剂量，短疗程，中枢预防 联合化疗，包括高剂量强度烷化剂+蒽环类+鞘内注射+HD-MTX 推荐CoDox-M/JVAC方
27、案 高危病例考虑干细胞移植72CODOX-M(每2-3周重复与IVAC交替，共3-4个月) CTX 800 mg/m2 d1, 200 mg/m2 d2-5 VCR 1.5 mg/m2 d1, 8, 15 ADR 40 mg/m2 d1 MTX 6.7 g/m2 24h, iv inf 第36h起，CF Rescue d10* MTX 12 mg I.T. d15 Ara-c 70 mg I.T. d1-3 *第36h起，先注CF192mg/m2 iv, 随后12mg/ m2 im. 直至MTX血浓度10-873IVAC IFO 1.5 g/m2 d1-5 VP-16 60 mg/m2 d1-
28、5 Ara-c 2 g/m2 iv q12h, d1, 2 MTX 12 mg IT d574周围T细胞性淋巴瘤 疗效比DLBCL差 未有标准治疗方案 可参照Hi-Risk DLCL治疗 CHOPSalvage Hi Dose or Clinical Trial ATT/CHOP-ESHAP-DHAP 新药研究75恶性淋巴瘤的新进展 Micro Array技术作分子学分型III/期惰性淋巴瘤：异质性疾病自然病程（MST） 1年20年利用Micro Array技术分为不同组别 Good Risk pts: Watch and wait Poor Risk pts: 积极化疗 Dave SS WG
29、等Blood 2003, 102,617a76弥漫大B淋巴瘤利用Micro Array技术，可分为2-3型: GCB-DLBCL 预后较好 5y OS 59% ABC-DLBCL 预后较差 5y OS 31% Type 3 应考虑不同的治疗77提高DLBCL疗效的方法(汇总)1) R-CHOP vs CHOP2) CHOP q3wk vs CHOP q2wk3) CHOP vs CHEOP4) 更强烈方案：ABCVP5) CR or Good PR后ASCT, 自体干细胞移植6) Allogeneic Transplantation; 移植物抗肿瘤7) Immuno radiotherapy7
30、8进一步提高疗效的可能途径 R Hi Dose Density 化疗 R强化方案 ，如ABCVP R挽救方案79R-CHOP是否DLBCL的标准治疗？2005国际淋巴瘤会议（Lugano）辩 论1. Mint study 仅收治IPI 01期病人，美罗华对Poor Risk pts 疗效不佳2. 美罗华仅对Bcl 2 阳性病人有效3. 合并Dose Dense 方案如Rociover-60 trial时，R的价值不明显4. 长期使用Ritaximab的不良反应仍不明确，并非每一病人均需使用美罗华治疗80治疗淋巴瘤的新药 Temsirolimus(CCI-779): mTOR抑制剂可控制Cycline D1表达：对MCL有效，13/34 or 38% Resp Rate Bortezomib (Velcade)复发 MCL 7/22有效，(ORR 32%)，对FL亦有效 单药Gemcitabine治疗皮肤T淋巴瘤32例，7 CR，17 PR Galicimab (抗CD80单抗)亦有效 不断出现新药8182
