1、2Anti-EGFR Targeted TherapyEGFR基因突变的发现开启了EGFR-TKI治疗肺癌精准医学时代Lynche et al 2004；Mok et al 2009048121620240.00.20.40.60.81.0Gefitinib EGFR M+ (n=132)Gefitinib EGFR M- (n=91)Carboplatin / paclitaxel EGFR M+ (n=129)Carboplatin / paclitaxel EGFR M- (n=85)Time from randomisation (months)EGFR mutations8/90/7
2、Gefitinib respondersNon-responders现有的EGFR-TKI分类2005 2007 2011 2016 2019吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼AZD9291第一代TKI 第二代TKI 第三代TKIDacomtinibCo1686HM61713在中国上市及预计上市时间中国上市时间未知Avitinib代表药EGFR抑制形式EGFR突变T790M突变野生型EGFR第一代Gefitinib，Elortinib，Icotinib可逆性第二代Afatinib，DacomitinibHKI-272不可逆性第三代CO-1686AZ-9291不可逆性EGFR TKIs 的发展代表
3、药EGFR抑制形式EGFR突变T790M突变野生型EGFR第一代Gefitinib，Elortinib，Icotinib可逆性第二代Afatinib，DacomitinibHKI-272不可逆性第三代CO-1686AZ-9291不可逆性EGFR TKIs 的发展Q：化疗 vs EGFR TKIs七项重要随机研究显示：一代TKI治疗EGFR基因突变患者疗效显著优于标准化疗研究 RR 中位PFS IPASS 71% vs 47% 9.8 vs 6.4月 First-SIGNAL 84% vs 37% 8.4 vs 6.7月 WJTOG 3405 62% vs 32% 9.6 vs 6.6月 NEJ
4、GSG002 73% vs 30% 10.8 vs 5.4月 OPTIMAL 83% vs 36% 13.1 vs 4.6月 EURTAC 58% vs 15% 9.7 vs 5.2月 ENSURE68% vs 39% 11.0 vs 5.5月对于EGFR基因突变阳性患者约70%约30%10-11个月5-6个月TKI化疗TKI化疗缓解率无进展生存Mok et al NEJM 2009, Lee et al WCLC 2009, Mitsudomi et al Lancet Oncology 2010,Maemondo NEJM 2010. Zhou et al ESMO 2010,Rossel
5、l et al Lancet Oncology 2012, Yang JC et al ASCO 2012.Q：化疗 vs EGFR TKIsMeta-analysis一代TKI治疗EGFR基因突变患者一线TKI治疗OS改善相似Targete Oncol 2015 JunIn the present MA shows no benefit on OS of first-line TKIs monotherapy compared with first-line chemotherapy in NSCLC. In EGFR-mutated patients, TKIs should be pre
6、scribed as first line therapy due to a better safety profile.Q：EGFR TKIs vs EGFR TKIs一代TKI之间的头对头研究2009 WCLC Uhm 吉非替尼 vs 厄洛替尼台湾回顾性研究 吉非替尼 vs 厄洛替尼CTONG0901 吉非替尼 vs 厄洛替尼 WJOG5108 吉非替尼 vs 厄洛替尼ICOGEN研究 吉非替尼 vs 埃克替尼比较厄洛替尼与易瑞沙二线治疗晚期NSCLC患者的前瞻性随机II期研究无进展生存概率241.00612180.80.60.40.20.0P=0.3942009 WCLC Uhm18.1
7、0 15.00 0.00 2.00 4.00 6.00 8.00 10.00 12.00 14.00 16.00 18.00 20.00 吉非替尼厄洛替尼OS台湾回顾性研究 100806040200010203040PFS (%)HR=0.85 (95% CI 0.511.41)治疗组吉非替尼厄洛替尼N3634PFSCTONG0901051015202530TarcevaIressamPFS, 月mOS, 月WJOG5108ICOGEN研究第一代EGFR-TKI头对头研究小结 EGFR TKIs治疗初治EGFR基因突变阳性患者，缓解率及PFS显著优于标准化疗。 多个研究显示， 一代EGFR T
8、KIs疗效相当，安全性相似。 平均10月左右会出现耐药代表药EGFR抑制形式EGFR突变T790M突变野生型EGFR第一代Gefitinib，Elortinib，Icotinib可逆性第二代Afatinib，DacomitinibHKI-272不可逆性第三代CO-1686AZ-9291不可逆性EGFR TKIs 的发展Q：一代TKIs耐药病人 ？二代TKI对于TKI耐药后的探索 Lux-Lung1研究 IIIB/IV期NSCLC腺癌 至少接受一次含铂化疗 厄洛替尼或吉非替尼临床获益12周后治疗失败 ECOG PS 0-2 N=585R2:1阿法替尼50mg/d+ BSCPlacebo+BSC主
9、要终点：OS次要终点： PFS、ORR、临床获益率、安全性、QoLLux-Lung1Vincent A Miller,et al.Lancet Oncol 2012; 13: 52838Lux-lung1显示虽然提高了缓解率和PFS, 但未改善患者总生存。阿法替尼中位PFS3.3个月PFSOS17AfatinibGefitinibEGFRmEGFRmT790MT790MWtWt1x10 x100 xRelative IC50Effective inhibition of EGFR Ex19 del, L858R, T790M while avoiding wild-type EGFR rela
10、ted toxicities1. Li et al, Oncogene, 2008; 2. Ranson et al, WCLC, 2013.二代TKI对于TKI耐药后的探索 Lux-Lung1研究Q：化疗 vs 二代EGFR TKIs阿法替尼针对EGFR基因突变阳性患者疗效Lux-lung 3 & 6IIIB/IV期肺腺癌肿瘤组织EGFR突变既往未针对晚期/转移性疾病的化疗或EGFR抑制剂ECOG PS 0或1阿法替尼40mg/d POLUX-Lung3：顺铂+培美曲塞，最多6周期LUX-Lung6：顺铂+吉西他滨，最多6周期主要终点：PFS (独立评估)次要终点：ORR, DCR, OS,
11、 患者自述结果, 安全性分层因素：EGFR突变类型 (Del19/L858R/其他)；种族(仅LUX-Lung3)(亚裔/非亚裔RYang JCH, et al, 2014 ASCO Abstract 8004.Zhang Li and Liang WH et al ASCO 2014, POLS One 2014; Vol 9(9):e107161 Meta-analysis 一代 TKI：PFS改善Meta-analysis一代TKI治疗EGFR基因突变患者一线TKI治疗OS改善相似Yang & Wu et al. Lancet Oncology 2015Lux-Lung2，3 & 6研究
12、提示，二代TKI阿法替尼对少见突变病人疗效明显Q：二代TKIs vs 一代TKIs第二代与第一代TKI头对头研究Lux-lung7阿法替尼 vs 吉非替尼 Lux-lung8阿法替尼 vs 厄洛替尼ARCHER1009Dacomitinib vs 厄洛替尼ARCHER1050Dacomitinib vs 吉非替尼LUX-Lung 8：研究设计晚期NSCLC (N=669)(IIIB/IV期)鳞癌一线含铂两药4周期ECOG PS 0-1足够器官功能阿法替尼40mg QD (n=335)厄洛替尼150mg QD(n=334)R1:1治疗直至PD或出现不可接受的毒性主要终点：PFS(中心独立影像学评
13、估RECIST 1.1)关键次要终点：OS期望从7.0个月延长到7.85个月(HR=0.80)1.00.80.200.60.40.0369121518212427时间 (月)PFS (%)阿法替尼(n=398)厄洛替尼(n=397)中位PFS，月2.61.9 95%CI2.0-2.91.9-2.1HR(95%CI)0.81(0.69-0.96)P值0.0103阿法替尼厄洛替尼1.00.80.60.40.20036912151821142730时间 (月)OS28.2%14.4%36.4%22.0%阿法替尼N=398厄洛替尼N=397中位OS，月(95% CI)HR (95% CI)P7.9(7
14、.2-8.7)6.8(5.9-7.8)0.81 (0.69-0.95)0.0077阿法替尼厄洛替尼Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.LUX-Lung 8发生率10%的药物相关不良事件Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.不良事件类别阿法替尼(N=392)，%厄洛替尼(N=395)，%所有3级4级所有3级4级腹泻701013321皮疹/过敏676067100口腔炎2940900疲乏15201220恶心1310710食欲减退13101010甲沟炎1110410皮肤干燥9101000瘙痒8101200呕吐81
15、0310脱水411110LUX-Lung 8研究显示对于复治的鳞癌患者，阿法替尼较厄洛替尼可显著降低进展风险，相应阿法替尼的不良反应也更高。结果达到了统计学的差异，阿法替尼组中位PFS从从1.9个月延长到2.6个月，中位OS从从6.9个月延长到7.8个月，临床实际意义值得深思。Soria JC, et al. 2015 ASCO Abstract 8002.ARCHER 1009：研究设计Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.晚期NSCLC，可测量病灶既往1-2种方案化疗可获得组织标本RDacomitinib45mg qd 厄
16、洛替尼150mg qd 1:1N=800实际：878l 基线分层根据： - 病理类型(腺癌 vs 非腺癌) - 种族(亚洲 vs 非亚洲 和印度) - ECOG PS 0-1 VS 2 - 吸烟状态(不吸烟定义为100包香烟、雪茄或烟管烟 vs. 曾经吸烟)1.00.80.60.40.200102030401.00.80.60.40.20010203040时间 (月)PFSPFS时间 (月)厄洛替尼(N=44)中位10.0个月DACO (n=47)中位11.1个月HR=0.935; 95%CI:0.539-1.624P=0.403独立评估研究者评估厄洛替尼(N=44)中位10.0个月DACO
17、(n=47)中位10.9个月HR=0.874; 95%CI:0.542-1.408P=0.28619/21突变患者常见的不良事件发生率常见不良事件Dacomitinib (%)厄洛替尼(%)腹泻88.966.7甲沟炎(群簇性)58.338.5甲沟炎55.633.3口腔炎(群簇性)52.846.2皮疹50.066.7皮肤干燥33.330.8口腔炎33.330.8食欲减退27.817.9痤疮样皮疹(群簇性)25.030.8痤疮样皮疹22.228.2Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.研究显示对于EGFR基因突变阳性患者，二代TK
18、I与一代TKI疗效相当， 腹泻与甲沟炎的发生率更高。Paz-Ares L, presented on 2015 ELCC 97O, abstract 338.二代 vs. 一代治疗 EGFR突变NSCLC (19del 或 L858R)结果12月20号下午ESMOAsia经治 IIIB/IV 期 EGFR 突变腺癌(19del 或 L858R), n=264Lux-LUNG 7开放标签，随机，1:1阿法替尼 40mg/d吉非替尼 250mg/d主要终点： PFS 12 个月 DCR统计学假设：PFS 13.7 vs. 10 个月，HR 0.73NCT01466660.终点：主要终点：FPS(每
19、个 IRC 盲审)Ha：HR0.667(50%)单侧 =0.025可信度 90%EGFR 突变阳性 IIIB/IV 期 NSCLC: 一线治疗 分层：种族，突变状态RDacomitinib45mg qd 吉非替尼250mg qd 1:1N=440次要终点：OS、OS30m、每个INV PFS、BOR、DR、PRO&PKARCHER 1050第二代EGFR-TKI研究小结 对于复治鳞癌患者，阿法替尼疗效优于厄洛替尼，但实际临床中的获益值得探讨。 ARCHER 1009研究提示对于突变阳性患者二代TKI疗效与目前的一代TKI相当，副作用更大。 一代与二代TKI针对EGFR基因突变阳性患者的疗效究竟
20、如何，让我们期待Lux-Lung7等 研究结果。代表药EGFR抑制形式EGFR突变T790M突变野生型EGFR第一代Gefitinib，Elortinib，Icotinib可逆性第二代Afatinib，DacomitinibHKI-272不可逆性第三代CO-1686AZ-9291不可逆性EGFR TKIs 的发展Sample SizeRR(%)AZD929160(1st line)70CO168618649EGF8165754.5HM617133254.8ASP82733080Avitinib150ongoingRamalingam SS, et al. 2015 ASCO Abstract
21、8000Ross D, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8108Yang JCH, et al. 2015 ASCO Abstract TPS8109Tan DSW, et al. 2015 ASCO Abstract 8013.Park K, et al. 2015 ASCO Abstract 8084Goto Y, et al. 2015 ASCO Abstract 8014目前已知的第三代TKICO1686 and AZD 9291FDA 批准上市！Ramalingam S, et al. 2015 ASCO Abstract 8000.50403020100-
22、10-20-30-40-50-60-70-80-90-100DDDDDDDDDD*D80mg160mg自基线靶病灶最佳改变百分比 (%)80 mgN=30160mg,N=30全部N=60ORR63%(95%CI 44，80)83%(95%CI 65，94)73%(95%CI 60，84)DCR93%(95%CI 78，99)100%(95%CI 88，100)97%(95%CI 89，100)最佳OR 完全缓解011 部分缓解192443 疾病稳定9514 疾病进展202D=终止治疗AZD9291一线治疗EGFR突变型晚期NSCLC：来自I期研究扩大队列结果(NCT 01802632)队列32
23、00mg QD队列4350mg QD队列5550mg QD队列6700mg QD队列7900mg QO单中心剂量递增研究 未根据T790M 状态预选3-6例3-6例3 例3 例3-6例队列2100mg QD队列150mg QD3-6例3-6例队列8175mg BID队列9250mg BID队列10325mg QD队列11425mg QD3-6例3-6例3-6例3-6例多中心扩展至150例lEGFR突变的患者使用EGFR TKI抑制剂进展l提供病理切片马来酸艾维替尼肿瘤进展肿瘤进展或毒副反或毒副反应不耐受应不耐受艾维替尼 I 期临床研究1、开始日期：、开始日期：2014-10月月2、扩展期病人必
24、须再活检、扩展期病人必须再活检T790M3、化疗次数不限、化疗次数不限 -0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.100.10.20.30.40.50.610050200350500550T790M突变人群疗效ORR32% (8/25)DCR76% (19/25)基线-靶病灶1: 80mm28天-靶病灶1: 34mm第三代EGFR-TKI研究小结Janne PA, et al. 2014 ASCO Abstract 8009. 第三代EGFR-TKI针对T790M获得性耐药患者显示出了较好的疗效，同时具备出色的安全性和耐受性。已经成为T790M获得性耐药患者的首选治疗方案。 三代TKI目前也正在进行一线治疗的探索，是否能够优于前两代TKI，让我们拭目以待。THANKS!
