1、帕金森病临床研究热点帕金森病临床研究热点苏州大学附属第二医院神经内科苏州大学附属第二医院神经内科刘春风刘春风提纲u早期诊断可能吗？早期诊断可能吗？u早期治疗的药物选择早期治疗的药物选择u运动并发症运动并发症u非药物治疗非药物治疗 到目前为止左旋多巴作为PD治疗的一线药物地位没有动摇。 确实能明显改善患者的临床症状，提高生活质量。 但几乎所有经过长期治疗的患者都会出现症状波动和异动等，使得后期治疗更为棘手。 不得不寻找更好的治疗方法，而有效的神经保护治疗就成为神经科医生梦想。 而开展有效治疗的前提是及早的诊断。非运动症状与早期诊断非运动症状与早期诊断p 嗅觉障碍p 睡眠障碍p 便秘p 疼痛p 抑
2、郁嗅觉缺失嗅觉缺失u嗅觉缺失出现在嗅觉缺失出现在PDPD运动症状前，是运动症状前，是PDPD的的一个早期特征。一个早期特征。u嗅觉检测简单易行，作为一种可能的生物嗅觉检测简单易行，作为一种可能的生物学标记物，有助于将来学标记物，有助于将来PDPD高危人群的识别。高危人群的识别。嗅觉障碍张萍，刘春风.中华内科杂志 2010注：经非参数注：经非参数Friedman Friedman M M 检验分析，检验分析，p p值值0.0010.001分组分组嗅觉正常嗅觉正常(%)(%)嗅觉减退嗅觉减退(%)(%)部分嗅觉部分嗅觉丧失丧失(%)(%)完全嗅觉完全嗅觉丧失丧失(%)(%)ET groupET g
3、roup48.448.435.535.516.116.1N/AN/APD groupPD group1212464632321010controlcontrol70703030N/AN/AN/AN/A帕金森病与原发性震颤患者嗅觉检测结果帕金森病与原发性震颤患者嗅觉检测结果RBDu发生于快动眼睡眠期的令人不快的躯体反应 。u正常REM睡眠的肌肉弛缓消失。u面部和肢体的各种不自主运动，如：拳打脚踢、翻滚、呼喊、咒骂、坠床、从床上坐起、说梦话等，重者可对同床者造成伤害。 u发作后能部分回忆做了恶梦。 u一般RBD影响50岁以上的成人，据报道男性病人占多数。在两组RBD病人中，超过85是男性。 Sch
4、enck CH, et.al. J Sleep Res 1993; 2: 22431.Olson EJ, et.al. Brain 2000; 123: 33139.RBDRBD发作时发作时RBD与神经变性疾病uRBD可以作为独立的疾病，也可伴随于一些神经变性疾病。u大约38-75%的神经变性疾病存在RBD。u与tau蛋白病比，RBD在以-synucleine沉积为特征的神经变性疾病更为常见，如帕金森病、多系统萎缩、路易体痴呆。uRBD可能是神经变性疾病发展的一个阶段，可能是神经变性疾病的早期临床表现。Jean-Francois Gagnon,et.al. Lancet Neurol 2006
5、; 5: 42432 RBD的症状可以比这些神经变性疾病的其他症状早出现几年。 对44例原发性RBD（平均病程11.5年）进行5.1年的随访， 有20例RBD（45）发展为神经变性疾病，其中9例为PD，6例为路易体痴呆，1例为多系统萎缩，4例MCI。 RBD发病与确诊的平均间期为6.9年，RBD发病与神经变性疾病发病的平均间期为10.7年，RBD确诊与神经变性疾病确诊的平均间期为3.8年。Postuma RB, et al. Neurology. 2006;28;66(6):845-51.Alex Iranzo, et al. Sleep Medicine Reviews ;13 (2009)
6、 385401231231个个PSGPSG证实证实的的RBDRBD患者患者进进行行长长期随期随访访， ，发现发现6767人最人最终终成成为为MSAMSA， ，1717人人为为DLBDLB， ，6565人人为为PD.PD.RBD与PDp有报道18-22%的帕金森病人RBD症状先于运动症状出现，多见于对美多巴有反应的强直性患者，且只发生于50岁以后发病的PD患者，男女性别无显著差异。pSchenck等发现29名PD患者中，有11名（38%）被诊断为RBD后平均3.7年，或出现REM睡眠期行为障碍后12.7年发展成为PD。Kumru H. Sleep Med; 2007;8:77983.Schenc
7、k CH, et.al. Neurology 1996;46:388-93RBD与PDp RBD晚于PD出现多见于震颤型PD患者.p Kumru等对65名分型明确的PD患者进行的研究中，p11例（18）非震颤型PD患者在PD发病前3.84.1年已经有RBD的症状；p而7例震颤型PD患者，RBD晚于PD 9.45.5年发生。Kumru H. Sleep Med ;2007;8:77983.PD主观睡眠障碍主观睡眠障碍失眠91.30% 入睡困难 9.52% 早醒 23.81% 合并两者 66.67%白天过度嗜睡（ESS10）43.48%RLS症状69.57%RBDRBD症状症状73.91%73.9
8、1%睡眠呼吸障碍56.52%PLMPLM78.26%78.26%PSGPLM 78.26%长时程清醒 91.30%REM睡眠破碎 60.87%RLS表现 69.57%RBDRBD表现表现 52.17%52.17%REMREM睡眠期矛盾现象睡眠期矛盾现象 26.09%26.09%OSAHS 13.04%疼痛是帕金森病的重要症状之一疼痛是帕金森病的重要症状之一疼痛与疼痛与PDPolitis M,Wu K, Molloy S, et al. Movement Disorders.2010,25(11),16461651Politis M,Wu K, Molloy S, et al. Movement
9、 Disorders.2010,25(11),16461651BACKGROUNDBACKGROUND uJames Parkinson：painful symptoms can be the first sign of impairment and are found in every early report of the disease.uParkinson J. An essay on the shaking palsy. 1817.uAbout 40% of patients with PD experience substantial pain or unpleasant sens
10、ations.uFord B. Pain in Parkinsons disease. Clin Neurosci 1998;5:6372.musculoskeletal pain 骨骼肌疼痛radicular or neuropathic pain 根性或神经性疼痛dystonia-related pain 肌张力障碍相关疼痛akathitic discomfort 静坐不能导致的疼痛primary or central parkinsonian pain 周围或中枢的帕金森氏疼痛影像学与早期诊断 经颅超声 PET SPECT结合SPECT、超声等可作为早期诊断的手段。PD患者双侧中脑黑质内
11、斑片状强回声，回声强度等同于中央的中脑中线回声血清学标志物与早期诊断 血液学标志物 共核蛋白 PARK1，LRRK2等 炎性因子早期诊断为早期干预提供了机遇u因此在典型运动症状出现之前，帕金森病的是有可能诊断的。u新的诊断标准还需要等待更多的证据。u但有三大主症之一，如果存在非运动症状，特别是RBD、嗅觉减退；结合超声、SPECT或PET,或血清学证据；u是否就应该开始适当的干预？是行动还是等待？ 传统的观点是等待存在功能障碍时开始症状治疗。 病人无法接受诊断，也无法接受药物带来的副作用； 对症状轻微的病人，症状治疗也无法带来大的变化。 这种情况常常会使一些以震颤位主要表现的亚型由于进展较慢，
12、与姿势、步态障碍的类型比而推迟治疗数年。 但有证据表明由于代偿机制会使疾病的早期进展加快。这些代偿机制对残存的神经元是一种损害。 PD早期(H-Y 1-2.5)UPDRS运动评分每年下降5.1，而后期(H-Y 3-5)每年0.4%，P0.02). 影像和病理研究也提示在疾病早期神经元丢失的较快。1.Schrag A, Dodel R, Spottke A,et al. Mov Disord 2007;22:938945.2. Hilker R, Schweitzer K, Coburger S, et al. Arch Neurol 2005;62:378382.3. Fearnley JM,
13、 Lees AJ. Brain 1991;114:22832301.单胺氧化酶（单胺氧化酶（MAOMAO）抑制剂）抑制剂n 司来吉兰司来吉兰 Selegiline (deprenyl)Selegiline (deprenyl)n 结果表明司来吉兰能改善疾病，但是不能表明司来吉兰就具有神结果表明司来吉兰能改善疾病，但是不能表明司来吉兰就具有神经保护作用经保护作用n 雷沙吉兰雷沙吉兰RasagilineRasagilinen 目前雷沙吉兰已获得欧盟批准，用于早期PD患者的神经保护治疗及早期症状性治疗多巴胺受体激动剂普拉克索（普拉克索（PramipexolePramipexole）u在CALM-PD
14、的试验中301名轻度PD需要多巴胺治疗的患者随机分组，开始治疗选用普拉克索或左旋多巴/卡比多巴，必要的补充量左旋多巴可以加入使用，该试验评估了4.5年内帕金森症状的控制效果和运动波动的发展状况。u其中82名患者进行了SPECT的多巴胺转运体配体的神经影像123I-CIT检查，在其后的22月、34月和46月检查结果，均发现与开始试验的基线比较普拉克索组患者纹状体部位的多巴胺转运体的减少量均小于左旋多巴组患者，提示普拉克索可能具有神经保护作用。左旋多巴左旋多巴u目前没有证据显示左旋多巴对治疗的患者具有毒性作用。u在持续40周ELLDOPA的试验中361名轻度PD患者被随机分为三个左旋多巴治疗组（1
15、50,300和600mg/day）和安慰剂组，40周后，经过2周的药物洗脱期，临床评分提示左旋多巴具有显著的保护作用，UPDRS评分左旋多巴的三个治疗组改变均明显好于安慰剂组，而且呈现剂量相关性。u142名患者进行了123I-CIT SPECT检查，来评估40周内纹状体部位多巴胺转运体密度的变化。 u123I-CIT SPECT检查出现了与临床相反的结果，左旋多巴组与安慰剂组比较出现了明显的下降，特别是600mg/day组。u从目前的研究结果看立即行动似乎比等待更好。u但目前的研究还存在不足，需要进一步改进。u随访时间至少5年u增加生活质量指标u增加经济学指标目前可以考虑的措施：u单胺氧化酶单
16、胺氧化酶B B型抑制剂型抑制剂: :司来吉兰（米多吡）司来吉兰（米多吡）u多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂: :普拉克索（森福罗）普拉克索（森福罗）u辅酶辅酶Q10:Q10:剂量剂量100mg,300mg,900mg, 100mg,300mg,900mg, u丁苯酞（恩必普）丁苯酞（恩必普）u绿茶、咖啡绿茶、咖啡u其他？其他？ 帕金森病起始用药该如何选择 运动并发症 长期 近期 生活质量 经济因素 抗胆碱药还能选择吗?u约20-40%的长期使用左旋多巴治疗的患者会出现异动症（舞蹈症、肌张力障碍、以及手足徐动症），在剂量200mg tid时治疗数月，约有16%的患者会出现异动症。u大多数异动症较
17、轻微，无足轻重，但是有相当一部分患者会出现需要干预的不自主运动。u异动症的治疗还是个头痛的临床问题.u有效的药物可能会加重帕金森病症状。u异动症诱导基底节功能功能的持续改变。u不管开始的表现，异动症一旦出现，常常持续存在。u6363例帕金森病患者例帕金森病患者: :u异动症的发生率异动症的发生率17.5%17.5%，症状波动的发生率，症状波动的发生率57.1%57.1%。u左旋多巴治疗时间左旋多巴治疗时间与症状波动正相关，与症状波动正相关，u吸烟、吸烟、服用左旋多巴控释剂服用左旋多巴控释剂可能会改善症可能会改善症状波动的发生。状波动的发生。u运动并发症主要为剂末现象和肌张力障碍。运动并发症主要
18、为剂末现象和肌张力障碍。刘春风，尹伟华。中华神经科杂志，2003，36：416-418 u长期临床研究显示，使用罗平尼咯，普拉克索普拉克索、培高利特、卡麦角林后异动症的发生率较L-DOPA明显低。u在MPTP诱导的灵长类中也得到证实。uL-DOPA和多巴胺受体激动剂的显著区别是作用时间的不同。uL-DOPA重复给药后作用时间短，有显著的峰值和谷值。u而多巴胺受体激动剂血浆半衰期长，产生的治疗反应较平稳。u生理状态下，突触多巴胺水平保持相对恒定，但是PD患者使用短作用药物后会出现受体刺激的中断以及脉冲样的刺激，这种刺激是非生理状态的，所以能导致纹状体输出改变，导致异动症的发生。u使用长时程药物会
19、产生一个持续刺激，和生理状态的多巴胺释放类似，不会导致纹状体输出的异常。u因此，建议早期帕金森病患者使用持续的多巴胺能刺激。 我们在1组PD患者，也进行了半年的观察.分为单用L-Dopa组22例， L-Dopa与DA合用组25例，单用DA组16例。 单用复方L-Dopa组入组1个月后UPDRS总分和UPDRSIII明显降低，6个月后HY分期和PDSS也有恶化趋势。 6个月后合用组原复方L-Dopa 用量平均减少12537.5mg，单用复方L-Dopa组用量平均增加187.569.5mg； 合用组L-Dopa起效时间显著缩短，“开”期持续时间显著延长,且6个月内无1例出现异动症，原有的各种运动并
20、发症均不同程度缓解；而单用复方L-Dopa组6个月内出现3例异动症。 一项10年前瞻性研究，分析早期PD患者运动及非运动并发症，以及早期治疗是否会影响中期及晚期的并发症。 结果显示无论起始是否L-Dopa治疗50%的患者在5年时出现恶化，10年时80%的患者出现恶化，两组患者疾病进展相似。 但最初使用左旋多巴治疗的患者5年运动波动及异动症发生率较高，但是10年运动波动的发生率在两组中无差异。 长期的运动并发症（姿势反射消失及冻结）和一些非运动症状和最初的L-Dopa治疗无关。Lpez IC, Ruiz PJ, Del Pozo SV et al. Motor complications in
21、Parkinsons disease: Ten year follow-up study.Mov Disord. 2010;25(16):2735-9. 其他几个受体激动剂与左旋多巴的比较试验结果,在经过4-5年的观察后: 初始即使用多巴胺受体激动剂的患者异动症的发生率更少，运动症状进展更慢。5年后组间差异减小. 超长效左旋多巴制剂可能成为PD治疗的主要进展。确定这些药物是否真能减少运动并发症特别是异动症的发生率非常重要。异动症和异动症和CDSCDS和运动并发症尤其是异动症有关。和标准口服治疗相比，静脉、皮下以及空肠外灌注L-DOPA、阿扑吗啡或者麦角乙脲时异动症的出现率下降。即使是小剂量L-
22、DOPA联合使用普拉克索也比单独使用L-DOPA产生异动症的概率低。对有严重异动症的晚期帕金森病患者，其中一种方法就是使用持续多巴胺能刺激或者多巴胺受体激动剂替代L-DOPA。CDS能解释一切吗？能解释一切吗？CDS对PD治疗策略具有一定的贡献。然而，还有许多不能完全解释。我们对夜间多巴能状态、多巴胺能释放模式还不是很清楚。血浆L-DOPA水平是否和纹状体多巴胺浓度以及多巴胺受体结合有关也还是不确定。是否临床所使用的所有多巴胺受体激动剂能产生长久持续的受体刺激。事实上，对此所研究的药物很少，也没有药代动力学的数据。多长的半衰期能达到CDS或者具有相似的作用时程？没有人知道。非多巴胺能药物金刚烷
23、胺可以用于治疗异动症，但作用较弱。胆碱能系统目前是被广泛忽略的，腺苷A2a拮抗剂能控制异动症。抗癫痫药唑尼沙胺以及leviteracetam能抑制异动症。大麻素以及阿片受体也有作用。行动取决于:u患者的个体特征，比如年龄、运动症状的严重程度、是否有认知障碍及其他合并症.u早期的药物选择应符合CDS特点。u也可考虑非多巴胺能药物。u可选择可能存在神经保护作用的药物。非药物治疗urTMSuDBSu基因治疗u干细胞u功能锻炼第四届东吴神经疾病论坛第四届东吴神经疾病论坛u时间：2011年11月3日-5日u主要议题：帕金森病、阿尔茨海默病、脑血管病、疼痛医学等神经转化医学领域的热点，同时继续就自噬与神经系统疾病展开深入研讨。u联系人：李君u联系电话：0512-65883602, 18626105627，uEmail：u网址：http:/
