1、PCI术后血小板减少的预防和治疗术后血小板减少的预防和治疗第三军医大学大坪医院心内科第三军医大学大坪医院心内科杨成明杨成明一、前一、前言言l继发性血小板减少又称获得性继发性血小板减少又称获得性血血小小板板减少症，是继发于减少症，是继发于其他疾病引起的血小板减少，而经皮冠状动脉介入治疗其他疾病引起的血小板减少，而经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的术后发生率约）的术后发生率约2.5%。lPCI术后血小板减少时死亡、出血事件和术后血小板减少时死亡、出血事件和MI的独立危险的独立危险因素。当血小板下降程度因素。当血小板下降程度25%时，发生死亡、出血事件时，发生死亡、出血事件和和MI随之明显增多。随之明
2、显增多。l单用氯吡格雷血小板减少发生率为单用氯吡格雷血小板减少发生率为0.6，联合应用，联合应用GP IIb/IIIa受体拮抗剂则增加到受体拮抗剂则增加到2.5 5.6。肝素诱导的血。肝素诱导的血小板减少发生率在小板减少发生率在210。异异常常状状态态下下血血小小板板正常血小板正常血小板血小板变形血小板变形巨大血小板巨大血小板激活血小板周边的突起激活血小板周边的突起血小板聚集血小板聚集病例一病例一l 女性女性 77岁，因岁，因“反复活动时胸闷、气促反复活动时胸闷、气促3年，年，加重加重2月月”于于2009年年6月月2日入院，日入院，l既往史无特殊。查体无异常。体重既往史无特殊。查体无异常。体重
3、 43kg。l辅助检查：辅助检查：ECG：窦性心律，多导联：窦性心律，多导联T波低平或倒置；波低平或倒置；心脏心脏B超及胸片无异常，血常规：超及胸片无异常，血常规：WBC 4.92109L，RBC 3.551012L，HBG 105g/L，BPC 90109L。肝肾功及生化、血糖、血脂、凝血象、心肌损伤标志肝肾功及生化、血糖、血脂、凝血象、心肌损伤标志物等无异常。物等无异常。l诊断：冠状动脉性心脏病诊断：冠状动脉性心脏病 不稳定性心绞痛不稳定性心绞痛 心功能心功能2级级冠状动脉造影术冠状动脉造影术 2009年年6月月10日日术后处理术后处理l术后予以立普妥术后予以立普妥10mg 1次晚，波立维
4、次晚，波立维75 mg 1/d，依诺肝素依诺肝素(克赛克赛)针针 0.3ml 皮下注射皮下注射 112 h，拜，拜阿司匹林片阿司匹林片 100 mg 1次次/晚餐后及扩冠、营养心晚餐后及扩冠、营养心肌、保护胃黏膜等治疗。肌、保护胃黏膜等治疗。l复查血常规基本同前。复查血常规基本同前。问题问题? ?l2009年年6月月15日（术后第五天）患者突然短暂出现头日（术后第五天）患者突然短暂出现头昏、恶心、呕吐昏、恶心、呕吐(胃内容物胃内容物)，伴全身大汗淋漓，其间，伴全身大汗淋漓，其间生命体征平稳，复查肾功、生化、心肌损伤标志物等生命体征平稳，复查肾功、生化、心肌损伤标志物等均异常，心电图无特殊，血常
5、规示均异常，心电图无特殊，血常规示BPC 2109L(经经手工计数再次证实手工计数再次证实)，抗血小板抗体阳性，其他检验，抗血小板抗体阳性，其他检验指标无大变化。随之出现上下肢体散在的大小不等的指标无大变化。随之出现上下肢体散在的大小不等的淤点、淤斑，血管超声未见下肢血管血栓形成。淤点、淤斑，血管超声未见下肢血管血栓形成。诊断及处理诊断及处理l诊断：诊断：肝素相关性极重度血小板减少症肝素相关性极重度血小板减少症l处理处理立即停用克赛抗凝、抗血小板等治疗，此后间断给予输注立即停用克赛抗凝、抗血小板等治疗，此后间断给予输注血浆并给予激素、免疫球蛋白抗免疫反应，重组人血小血浆并给予激素、免疫球蛋白抗
6、免疫反应，重组人血小板生成板生成素素(特必澳特必澳)促进血小板生成及相关支持治疗。此后促进血小板生成及相关支持治疗。此后l周周BPC逐渐由逐渐由2109L、4109L升至升至12109L，淤，淤点、淤斑逐渐变浅、消退，后血小板未继续降低，整个治点、淤斑逐渐变浅、消退，后血小板未继续降低，整个治疗观察期间凝血象除疗观察期间凝血象除aPTT一过性轻度降低外，各指标基一过性轻度降低外，各指标基本在正常范围波动本在正常范围波动。后后患者因经济原因自动出院，出院后半月及两月后复查血患者因经济原因自动出院，出院后半月及两月后复查血常规示常规示BPcC90109L左右。基本恢复至术前水平，患左右。基本恢复至
7、术前水平，患者无特殊不适。者无特殊不适。病例二病例二l 男性男性 76岁，因岁，因“反复胸痛、胸闷反复胸痛、胸闷2年，加重年，加重8天天”于于2014年年2月月28日日 1:30入院。入院。l既往史无特殊。既往史无特殊。l查体：查体：血压血压78/46mmHg，体重指数，体重指数29.8。l辅助检查：辅助检查：ECG：窦性心律，：窦性心律，QRSV1-V4呈呈QS型，型，STV1-V4呈弓背向上抬高呈弓背向上抬高0.2-0.4mV；CK-MB、TNT-I增高；血常规：增高；血常规：BPC 297109L。l诊断：诊断：1、心源性休克、心源性休克2、冠状动脉性心脏病、冠状动脉性心脏病 亚急性亚急
8、性前壁前壁ST段抬高型心肌梗死段抬高型心肌梗死 心功能心功能4级级治疗治疗l术前予立普妥术前予立普妥20mg ，波立维，波立维300mg、拜阿司匹林、拜阿司匹林片片 300 mg 负荷负荷 ，依诺肝素，依诺肝素(克赛克赛)针针 0.4ml 皮下皮下注射注射 112 h，多巴胺升压。，多巴胺升压。11:07行急诊行急诊PCI，前降支放置支架前降支放置支架1枚。枚。l术中应用术中应用IABP、普通肝素；、普通肝素；l术后继续抗凝、抗血小板、调脂及扩冠；术后继续抗凝、抗血小板、调脂及扩冠；转归转归l术后术后4小时复查小时复查BPC 17109Ll诊断：诊断：器械诱发血小板减少（器械诱发血小板减少（I
9、ABP）l处理处理：立即拔出立即拔出IABP，停用抗凝、抗血小板治疗，停用抗凝、抗血小板治疗，但患者随即出现呼吸困难、血压下降，于但患者随即出现呼吸困难、血压下降，于19:11死死亡。亡。二、二、诊诊断流程断流程1 1、再次确定基础血小板计数、再次确定基础血小板计数如术后发现血小板减少，应立即进行血小板计数检测。如术后发现血小板减少，应立即进行血小板计数检测。诊断抗栓药物相关的真性血小板减少前应首先排除假性血诊断抗栓药物相关的真性血小板减少前应首先排除假性血小板减少，更确切地说是抗凝剂引起的假性血小板减少。小板减少，更确切地说是抗凝剂引起的假性血小板减少。以免过早、错误地停用抗栓药物。以免过早
10、、错误地停用抗栓药物。血小板在体外接触抗凝剂，如血小板在体外接触抗凝剂，如EDTA将发生聚集或被粒细将发生聚集或被粒细胞吸附（卫星现象），这种聚集物不能被全自动血液分析胞吸附（卫星现象），这种聚集物不能被全自动血液分析仪所识别，造成血小板计数下降和白细胞增多。换用枸橼仪所识别，造成血小板计数下降和白细胞增多。换用枸橼酸抗凝后这种酸抗凝后这种EDTA引起的血小板聚集将消失。引起的血小板聚集将消失。2、寻找血小板减少原因、寻找血小板减少原因假性血小板减少假性血小板减少抗凝抗血小板药抗凝抗血小板药物如物如肝素、阿司匹林、氯吡格雷肝素、阿司匹林、氯吡格雷和和GPIIb/IIIa受体拮抗剂等诱发的血小板
11、减少受体拮抗剂等诱发的血小板减少器械诱发血小板减少：器械诱发血小板减少：IABP等等稀释性血小板减少：输液、失血稀释性血小板减少：输液、失血基础血小板减少基础血小板减少3 3、评估出血风险及危险度、评估出血风险及危险度轻度：轻度：50109/L 血小板计数血小板计数 100109/L，只在外伤后出，只在外伤后出血；血；中度：中度：25 109/L 血小板计数血小板计数 50109/L，尚无广泛出血；，尚无广泛出血；重度：重度： 10 109/L 血小板计数血小板计数 25109/L，见广泛出血，见广泛出血，外伤处出血不止；外伤处出血不止；极重度：极重度：血小板计数血小板计数 10 109/L
12、，自发出血不止，甚至，自发出血不止，甚至危急出血（如颅内出血）危急出血（如颅内出血）根据血小板计数分度根据血小板计数分度根据血小板下降的百分比分度根据血小板下降的百分比分度轻度：轻度：10%中度：中度：10%-24%重度：重度：24%-49%极重度：极重度：50%如血小板严重较低，为避免术后风险，不适合行如血小板严重较低，为避免术后风险，不适合行PCI治疗。治疗。综合评估患者出血风险综合评估患者出血风险因素因素意义意义年龄（每增加年龄（每增加10岁）岁）风险增加风险增加1.36倍倍女性女性OR=1.74肾小球滤过率肾小球滤过率每降每降10ml/min，风险增加，风险增加1.11倍倍心源性休克心
13、源性休克OR=1.87急诊急诊PCIOR=2.22慢阻肺慢阻肺OR=1.31注：既往曾接受注：既往曾接受PCI者发生出血的危险有所下降（者发生出血的危险有所下降（ OR=0.69）三、治三、治疗疗l减量或者停用抗凝减量或者停用抗凝/抗血小板药物抗血小板药物 如如PCI术后发生急性血小板减少，应立即停用肝术后发生急性血小板减少，应立即停用肝素。素。发生出血时，不需要立即停用抗血小板药物。研究发发生出血时，不需要立即停用抗血小板药物。研究发现停用抗血小板药物会引起死亡率增加，特别是药物现停用抗血小板药物会引起死亡率增加，特别是药物支架置入晚期的血小板减少，应评估患者的心血管死支架置入晚期的血小板减
14、少，应评估患者的心血管死亡风亡风险险，避避免过早停用双联抗免过早停用双联抗 血小板药血小板药物。物。出血风险为轻中度，可以停用肝素，但不停用氯出血风险为轻中度，可以停用肝素，但不停用氯吡格雷类的抗血小板药物治疗。吡格雷类的抗血小板药物治疗。出血风险为重度，停用氯吡格雷类的抗血小板药出血风险为重度，停用氯吡格雷类的抗血小板药物不得超过物不得超过5天天。l输全血输全血/血小板血小板 如患者出血量过大，危及患者生命时，应及如患者出血量过大，危及患者生命时，应及时补充全血，特别是血小板。时补充全血，特别是血小板。2011年年ESC血栓工作组建议血栓工作组建议l小出血时不需要改变现有的治疗（小出血时不需
15、要改变现有的治疗（I，C）l大出血时，现有中断或者中和抗血小板、抗凝治大出血时，现有中断或者中和抗血小板、抗凝治疗，除非出疗，除非出血可以通过其他止血措施控制（血可以通过其他止血措施控制（I，C）。）。l输输血可使临床结局恶化，需要个体化考虑输血治血可使临床结局恶化，需要个体化考虑输血治疗措施。疗措施。l在血液动力学稳定，没有明显出血症状，血球压在血液动力学稳定，没有明显出血症状，血球压积积25%、血红蛋白、血红蛋白80/L的患者不考虑输血。的患者不考虑输血。抗凝抗血小板药物诱抗凝抗血小板药物诱发血小板减少发血小板减少一、一、肝肝素诱导血小板减素诱导血小板减少少（HIT) 表表现为血小板减少、
16、血小板激活和血栓形成。发生机现为血小板减少、血小板激活和血栓形成。发生机制为机体产生抗血小板因子制为机体产生抗血小板因子4（PF4）与肝素复合物的抗体，）与肝素复合物的抗体，导致血小板过度激活。血小板计数常为中度减少，出血较导致血小板过度激活。血小板计数常为中度减少，出血较为少见，主要风险是广泛而严重甚至致死的血栓形成为少见，主要风险是广泛而严重甚至致死的血栓形成。l肝肝素诱导的血小板减少分为两型。素诱导的血小板减少分为两型。1） 非免疫介导反应非免疫介导反应 多多在患者接触肝素的在患者接触肝素的12天内发生，天内发生，预后好预后好。表。表现为血小板暂时性、一过性轻微下降，随着肝现为血小板暂时
17、性、一过性轻微下降，随着肝素的继续应用，血小板计数逐渐上升素的继续应用，血小板计数逐渐上升。2）自自体免疫反应体免疫反应 在在患者首次接触肝素后患者首次接触肝素后614天、或天、或第第2次接触后数小时即可发生。主要表现为微小动脉栓次接触后数小时即可发生。主要表现为微小动脉栓塞和出血双重反应；特别是早期广泛全身性血管栓塞，塞和出血双重反应；特别是早期广泛全身性血管栓塞，严重时造成急性支架内血栓形成、急性心肌梗死甚至猝严重时造成急性支架内血栓形成、急性心肌梗死甚至猝死；也有皮肤紫癜、鼻衄、牙龈出血等症状。主要特征死；也有皮肤紫癜、鼻衄、牙龈出血等症状。主要特征为血小板减少和血栓形成。常表现为血小板
18、明显减少为血小板减少和血栓形成。常表现为血小板明显减少（90%，特异性为，特异性为50%90%。2）血小板）血小板聚集试验聚集试验 敏敏感感性为性为35%85%。3）洗涤洗涤血小板血小板聚聚集试验集试验 即即肝素诱导的血小板活化和血清肝素诱导的血小板活化和血清素释放反应测定，灵敏性为素释放反应测定，灵敏性为90%98%，特异性为，特异性为80%97%。二、二、阿阿司匹林诱导的血小板减少司匹林诱导的血小板减少 表表现为皮肤紫癜、鼻衄、牙龈出血等症状；有现为皮肤紫癜、鼻衄、牙龈出血等症状；有些伴些伴有有其他过敏性症状和体征。主要的临床检测手段可发现血小其他过敏性症状和体征。主要的临床检测手段可发现
19、血小板数量减少、聚集功能受到抑制、聚集率降低板数量减少、聚集功能受到抑制、聚集率降低。l机制机制半半抗原免疫机抗原免疫机制制 阿司匹阿司匹林可林可以作为半抗原与血浆中血小以作为半抗原与血浆中血小板膜蛋白结合后形成抗原，刺激机体生成抗血小板抗体，板膜蛋白结合后形成抗原，刺激机体生成抗血小板抗体，与结合在血小板膜蛋白上的抗原结合，形成抗原与结合在血小板膜蛋白上的抗原结合，形成抗原-抗体抗体-血血小板复合物，附着于血小板膜上，由此诱发特异性变态反小板复合物，附着于血小板膜上，由此诱发特异性变态反应，攻击和破坏血小板。应，攻击和破坏血小板。直直接毒性作用接毒性作用 阿阿司匹林通过抑制血小板环聚酶，使其
20、司匹林通过抑制血小板环聚酶，使其发生不可逆的乙酰化，导致血小板数量减少、功能降低发生不可逆的乙酰化，导致血小板数量减少、功能降低。处理原则处理原则l病病情允许时、首先停用致血小板减少药物。情允许时、首先停用致血小板减少药物。l换换用其他抗凝药如来匹卢定（用其他抗凝药如来匹卢定（IC类建议）、阿加曲班类建议）、阿加曲班（IC类建议）、磺达肝癸钠（类建议）、磺达肝癸钠（C类建议）和比伐卢类建议）和比伐卢定（定（C类建议）。类建议）。l尽尽快清除体内抗快清除体内抗体体 血血浆置换是最有效治疗方法，可去除导致凝血酶浆置换是最有效治疗方法，可去除导致凝血酶敏感素金属蛋白酶（敏感素金属蛋白酶（ADAMTS
21、）13活性降低的抗体，活性降低的抗体，同时补充新的同时补充新的ADAMTS 13。l冷冷沉淀和新鲜冰冻血浆输注也可应用。沉淀和新鲜冰冻血浆输注也可应用。l严严禁输入血小板，禁输入血小板， 避免更强烈的栓塞性反应发生。避免更强烈的栓塞性反应发生。l根根据病情可适当应用抗过敏药，如糖皮质激素、盐酸据病情可适当应用抗过敏药，如糖皮质激素、盐酸异丙嗪、氯雷他定，利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新异丙嗪、氯雷他定，利妥昔单抗、环磷酰胺、长春新碱、环孢菌素也可能有效。碱、环孢菌素也可能有效。l有有报道称静脉用免疫球蛋白联合地塞米松治疗特发性报道称静脉用免疫球蛋白联合地塞米松治疗特发性血小板减少性紫癜有良好疗效。
22、血小板减少性紫癜有良好疗效。l对对症处理，维持血液动力学稳定、保护脏器功能。症处理，维持血液动力学稳定、保护脏器功能。三、三、GP IIb/IIIa诱导的血小板减诱导的血小板减少少lGPb/a受体拮抗剂作用机制为选择性阻断血小板受体拮抗剂作用机制为选择性阻断血小板血栓形成最后通路，发挥强大的抗血小板作用。目血栓形成最后通路，发挥强大的抗血小板作用。目前美国食品与药物管理局批准应用的前美国食品与药物管理局批准应用的3种种GPb/a受体拮抗剂受体拮抗剂阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班阿昔单抗、依替巴肽和替罗非班均可引起血小板减少均可引起血小板减少，l发发生机制尚未完全被阐明生机制尚未完全被阐明。目。目
23、前认为是机体产生针前认为是机体产生针对对GPb/a受体拮抗剂及与血小板复合物的抗体，受体拮抗剂及与血小板复合物的抗体，导致血小板破坏导致血小板破坏。lGPIIb/IIIa受体拮抗剂引起血小板减少发生率为受体拮抗剂引起血小板减少发生率为0.55，多多在接触药物后在接触药物后24小时之内发生，而且是小时之内发生，而且是免疫介导的反免疫介导的反应。应。也有病例报道血小板减少发生在阿也有病例报道血小板减少发生在阿昔单抗治疗昔单抗治疗57天。替天。替罗非班和依替巴肽半衰期短，罗非班和依替巴肽半衰期短，停药后几小时药理作用完全消失，与其相关的血小板停药后几小时药理作用完全消失，与其相关的血小板减少及出血事件会很快恢减少及出血事件会很快恢复；复；而阿昔单抗导致的血小而阿昔单抗导致的血小板功能下降及出血事件只有在新血小板生成后才能得板功能下降及出血事件只有在新血小板生成后才能得以纠以纠正正。
