1、肺癌的免疫学治疗淮安市第一人民医院 呼吸内科 陈 炜Immunotherapy in the Treatment of Lung Cancer01肺癌免疫学治疗的背景0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展04肺癌免疫学治疗的展望CONTENTScheck-point inhibitor免疫治疗Hallmarks of Cancer维持增殖信号失去生长抑制抵抗细胞死亡复制的永生化侵袭和转移诱导血管形成六大特征促肿瘤的炎症逃避免疫摧毁基因组不稳定和突变细胞能量失常十大特征新增新增4个特征个特征The hallmarks of cancer. Cell. 2000Hallmarks of cancer
2、: the next generation.Cell. 2011Robert A. Weinberg （A Founding Member of the Whitehead Institute for Biomedical Research and Professor of Biology at the Massachusetts Institute of Technology）肿瘤免疫治疗方式Active immunotherapy主动免疫治疗Adoptive cell transfer immunotherapy过继性细胞免疫治疗IL-2IFNIL-15IL-21Peptide vacci
3、neDC vaccineGenetic vaccineOX40CD137CD40PD-1CTLA-4T cell cloningTCR or CAR genetic engineering细胞因子细胞因子肿瘤疫苗肿瘤疫苗T 细胞第二信号细胞第二信号antagonistagonist肿瘤免疫学治疗的历史CONTENTS01肺癌的免疫学治疗背景0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展04肺癌免疫学治疗的展望check-point inhibitor免疫治疗CTLA-4 和 PD-1/L1 检查点阻断Ribas A. N Engl J Med. 2012;366:2517-2519.Priming ph
4、ase (lymph node)Effector phase (peripheral tissue)T-cell migrationDendritic cellT cellMHCTCRB7CD28CTLA-4T cellCancercellMHCTCRPD-1PD-L1T cellCancer cellDendritic cellT cellB7启动阶段效应阶段CTLA-4（细胞毒T淋巴细胞抗原-4）PD-1（程序化死亡受体-1）Immunotherapy in Lung CancerNameTargetCompanyFDAOpdivo(Nivolumab)PD-12015.3Keytruda
5、(Pembrolizumab)PD-12015.10Tecentriq(Atezolizumab)PD-L12016.10?Yervoy(Ipilimumab)CTLA-4-几几个概念个概念总生存期（OS，overall survial）指从随机化开始至因任何原因引起死亡的时间。该指标常常被认为是肿瘤临床试验中最佳的疗效终点。无进展生存期（PFS，progression-free survival）指肿瘤疾病患者从接受治疗开始，到观察到疾病进展或者发生因为任何原因的死亡之间的这段时间。客观缓解率（ORR，Objective Response Rate）指肿瘤缩小达到一定量并且保持一定时间的病人
6、的比例，包括CR+PR的病例。 总缓解率 （ORR，overall response rate）经过治疗CR+PR病人总数占对于总的可评价病例数的比例。客观缓解率考虑的是预后状况，再复发间期，这一指标对病人的预后直接相关。缓解持续时间（DOR，Duration of Response）：是指肿瘤第一次评估为CR或PR开始到第一次评估为PD或任何原因死亡的时间。Abstract9025 Nivolumab vs Docetaxel in Patients with Advanced NSCLC: CheckMate 017/057 2-Year Update and Exploratory Cy
7、tokine Profile Analyses纳武单抗对比多西他赛治疗晚期NSCLC：CheckMate 017/057 2年数据更新和探索性细胞因子特征分析Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.研究背景研究背景两项3期临床研究CheckMate 017(鳞癌)和CheckMate 057 (非鳞癌)证实：纳武单抗在晚期NSCLC中较多西他赛具有更显著的OS获益CheckMate 017中鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平无关CheckMate 057中非鳞癌患者的OS获益与PD-L1表达水平相关这里我们介绍： CheckMa
8、te 017/057 至少随访2年以上OS和安全性结果更新探索性分析基线血浆细胞因子特征和SQ以及non-SQ NSCLC的OS相关性Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.研究设计研究设计CheckMate 017 (NCT01642004;N=272)关键入组标准：关键入组标准：lllB/期期 SQ NSCLCECOG PS 0-1既往接受过一种含铂化疗既往接受过一种含铂化疗治疗前治疗前(存档或新鲜的存档或新鲜的)肿瘤样本需肿瘤样本需要进行要进行PD-L1分析分析随机分组 1：1纳武单抗纳武单抗 3mg/kg iv Q2W直到进
9、展或不可耐受的毒性直到进展或不可耐受的毒性(n=135)多西他赛多西他赛 75mg/m2 iv Q3W直到进展或不可耐受的毒性直到进展或不可耐受的毒性(n=137)研究终点研究终点 主要终点主要终点 - OS 其它终点其它终点 - ORR - PFS - 肿瘤肿瘤PD-L1表达的疗效表达的疗效 - 安全性安全性 - 生活质量（生活质量（LCSS）关键入组标准：关键入组标准：lllB/期期 non-SQ NSCLCECOG PS 0-1既往接受一种过含铂化疗既往接受一种过含铂化疗治疗前治疗前(存档或新鲜的存档或新鲜的)肿瘤样本需肿瘤样本需要进行要进行PD-L1分析分析允许既往维持治疗允许既往维持
10、治疗允许允许EGFR突变或突变或ALK重排既往接重排既往接受受TKI治疗治疗随机分组 1：1纳武单抗纳武单抗 3mg/kg iv Q2W直到进展或不可耐受的毒性直到进展或不可耐受的毒性(n=292)CheckMate 057 (NCT01673867;N=582)多西他赛多西他赛 75mg/m2 iv Q3W直到进展或不可耐受的毒性直到进展或不可耐受的毒性(n=290)研究终点研究终点 主要终点主要终点 - OS 其它终点其它终点 - ORR - PFS - 肿瘤肿瘤PD-L1表达的疗效表达的疗效 - 安全性安全性 - 生活质量（生活质量（LCSS）Presented by: Hossein
11、Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.细胞因子特征分析方法细胞因子特征分析方法纳武单抗组纳武单抗组SQ (CheckMate 063/017; n=222)Non-SQ (CheckMate 057; n=240) 多西他赛组多西他赛组SQ (CheckMate 017; n=118)Non-SQ (CheckMate 057; n=240) SQ/non-SQ训练集：训练集：60%患者患者SQ/non-SQ确认集：确认集：40%患者患者患者人群1）利用特定的）利用特定的HumanMAP quantitative multiplexed immunoassay(Myriad
12、 RBM,Austin,Tx)技术分析治疗前血浆细胞因子水平（技术分析治疗前血浆细胞因子水平（SQ NSCLC：28种细胞因子；种细胞因子；non-NSCLC：48种细胞因子）种细胞因子）2）利用）利用Cox模型逐步变量选择方法分析每个训练集模型逐步变量选择方法分析每个训练集(60%)接受纳武单抗治疗的患者接受纳武单抗治疗的患者OS与细与细胞因子的相关性胞因子的相关性3）分析每个确认集）分析每个确认集(40%)的时变曲线的时变曲线细胞因子收集计算纳武单抗和多西他赛治疗计算纳武单抗和多西他赛治疗SQ/non-SQ-细胞分数并通过细胞分数并通过KM法判断对法判断对OS的影响的影响对OS影响Pres
13、ented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.研究结果研究结果Kaplan-Meier评价评价OS结果结果(至少至少2年随访年随访)Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.研究结果研究结果Kaplan-Meier评价评价PFS结果结果(至少至少2年随访年随访)Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.研究结果研究结果根据根据PD-L1表达水平的表达水平的2年年OS率率(CheckMate057 non-SQ NSCLC)Pre
14、sented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.安全性安全性CheckMate 017 (SQ NSCLC )CheckMate 057 (non-SQ NSCLC)纳武单抗 (n=131)多西他赛(n=129)纳武单抗 (n=287)多西他赛(n=268)1年2年1年2年1年2年1年2年治疗相关不良事件，% 任何级别 3-4级587618865587566910711188548854导致中断的不良事件，% 任何级别 3-4级32641061065464157157治疗相关死亡，%00220111Presented by: Hossein Bo
15、rghaei. Abs 9025 ASCO 2016.Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.SQ NSCLC患者的SQ-细胞因子分数与OS纳武单抗纳武单抗 多西他赛多西他赛Nivo vs Doxn中位OS(月)12个月OS率18个月OS率n中位OS(月)12个月OS率18个月OS率HR(95%CI)P细胞因子高10215.655.939.0709.138.622.90.63 (0.45,0.88)0.0051细胞因子低1205.329.821.3484.94.30 0.51 (0.37, 0.71)0.0009SQ-细胞因子高 v
16、s 低HR (95%CI)0.48 (0.36, 0.64)0.39 (0.27, 0.56)P0.00010.0001因素因素HR95%CIp治疗组(Nivo vs Dox)0.60.45, 0.720.0001SQ-细胞因子(高 vs 低)0.440.35,0.560.0001治疗-SQ细胞因子交互分析-2=0.7799(df=1)0.3772Presented by: Hossein Borghaei. Abs 9025 ASCO 2016.non-SQ NSCLC患者的non-SQ细胞因子分数与OS纳武单抗纳武单抗多西他赛多西他赛Nivo vs Doxn中位OS(月)12个月OS率18
17、个月OS率n中位OS(月)12个月OS率18个月OS率HR(95%CI)P细胞因子高12317.968.349.313111.548.333.40.70 (0.52,0.95)0.0108细胞因子低1175.935.929.81098.532.116.5 0.80 (0.60, 1.07)0.2646non-SQ-细胞因子高 vs 低HR (95%CI)0.52 (0.39, 0.71)0.60 (0.45, 0.79)P0.00010.0001因素因素HR95%CIp治疗组(Nivo vs Dox)0.750.61,0.930.0073SQ-细胞因子(高 vs 低)0.560.46,0.69
18、25% patients are censored); NR=not reachedPD-L1表达与疗效表达与疗效4318575464789223142831404450020406080100Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q6/Q12W(pooled)Nivo 3 Q2W7752171444323526282018181312总体总体 1% 1% 5% 10% 25% 50%ORR(%)PD-L1表达表达Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.吸烟和吸烟和EGFR突变状态与疗效突变状态与疗效2746927020406080
19、100 Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q6/Q12W(pooled)Nivo 3 Q2WORR（%）11116541从不吸烟偶尔/既往吸烟吸烟状态吸烟状态50411430020406080100 Nivo 3 Q2W + Ipi 1 Q6/Q12W(pooled)Nivo 3 Q2WORR（%）11116541EGFR突变EGFR野生EGFR突变状态突变状态Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016. 研究结论研究结论纳武单抗3mg/kg Q2W联合伊匹单抗1mg/kg（Q6W或Q12W）耐受性良好联合治疗组因治疗相关性不良反应
20、出现治疗中断的频率与纳武单抗单药相似（11%-13%） 未出现治疗相关死亡纳武单抗联合伊匹单抗疗效令人鼓舞39%-47% ORR；中位缓解持续时间仍未达到纳武单抗联合伊匹单抗的疗效随着PD-L1的表达而增强1%肿瘤PD-L1表达：57% ORR；83%-90% 1年OS率 50%肿瘤PD-L1表达：92%(12/13) ORR纳武单抗3mg/kg Q2W联合伊匹单抗1mg/kg Q6W的研究计划将在未来开展，包括3期研究CheckMate 227研究(NCT02477826)Presented by: Matthew Hellmann. Abs 3001 ASCO 2016.Abstract
21、9015Relationship Between Level of PD-L1 Expression and Outcomesin the KEYNOTE-010 Study of Pembrolizumab versus DocetaxelFor Previously Treated, PD-L1Positive NSCLC Pembrolizumab对比多西他赛治疗经治的PD-L1阳性的非小细胞肺癌的KEYNOTE-010研究中PD-L1表达水平与结果的相关性研究Presented by Baas P. Abs 9015 ASCO 2016.Presented by Baas P. Abs
22、 9015 ASCO 2016.研究背景Pembrolizumab(MK-3475)是具有很强亲和力的人源化IgG4单抗，通过与PD-1结合来阻断其与PD-L1和PD-L2的作用Pembrolizumab已经被美国FDA批准用于治疗PD-L1表达的既往含铂化疗或EGFR或ALK抑制剂治疗失败的晚期NSCLC3期KEYNOTE研究中，Pembrolizumab治疗经治的PDL-1表达的NSCLC患者在2mg/kg和10mg/kg剂量组都优于多西他赛组在TPS（Tumor proportion score） 1%整体人群，2mg/kg组：mOS= 10.4个月，HR 0.71，P=0.0008；1
23、0mg/kg组：mOS 12.7个月，HR 0.61，P0.0001；多西他赛组 mOS 8.5个月在TPS50%人群，2mg/kg组：mOS= 14.9个月，HR 0.54，P=0.0002；10mg/kg组：mOS 17.3个月，HR 0.5，P0.0001；多西他赛组 mOS 8.2个月PFS在TPS50%人群显著改善（HR 0.59，P0.0001），但在TPS 1%人群无改善（2mg/kg组HR 0.88，P=0.07；10mg/kg组 HR 0.79，P=0.004）研究结果Presented by Baas P. Abs 9015 ASCO 2016.Presented by B
24、aas P. Abs 9015 ASCO 2016.研究结论随着PD-L1的表达率增高，Pembrolizumab显示出更好的临床获益，而多西他赛并没有显示出相关优势。研究结果表明，在进展期非小细胞肺癌的抗PD-1治疗中，应用 IHC22C3 pharm Dx ( Dako )技术进行检测的PD-L1表达水平，可作为预测疗效的生物标志物。在经治的PD-L1 TPS 1%-49% 的进展期非小细胞肺癌患者中，相比于多西他赛，Pembrolizumab在不增加ORR及PFS的情况下，可显著延长OS。研究结果表明，相比于多西他赛，在对于治疗无效，甚至是评效进展的病人中， Pembrolizumab的
25、应用仍可改善总生存。Abstract 9028Updated Survival and Biomarker Analyses of a Randomized Phase Study of Atezolizumab vs Docetaxel in Previously Treated NSCLC(POPLAR) Atezolizumab对比多西他赛治疗晚期经治非小细胞肺癌随机对照2期临床研究（POPLAR）生存数据更新和生物标志物分析Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016.Atezolizumab是一种人源化抗PD-L1（程序性死亡配体1）单克
26、隆抗体，与PD-L1特异性结合后可阻断PD-L1/PD-1信号通路，恢复肿瘤特异性T细胞免疫功能1,2PD-L1表达见于多种人类肿瘤的肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润免疫细胞（IC），其中包括NSCLCPD-L1与受体PD-1和B7.1（CD80）结合后，可抑制活化T细胞的免疫活性，阻止杀伤肿瘤细胞Atezolizumab保留了PD-L2/PD-1之间的相互作用，潜在地保持了周围免疫内环境稳定研究背景1. Chen DS, et al. Clin Cancer Res. 2012. 2. Herbst RS, et al. Nature. 2014.Presented by: David Smith
27、. Abs 9041 ASCO 2016. Atezolizumab治疗患者缓解持续时间较长，中位DOR 18.6月对比多西他赛7.2月（HR=0.32 95% CI 0.15，0.70） 更新数据结合以往分析，再次证实Atezolizumab治疗对所有NSCLC有效性。 Atezolizumab相比多西他赛安全性良好，34级治疗相关不良反应发生率低（12% vs 39%），不良反应相关的治疗撤出发生率也较低（9% vs 22%）研究结论Presented by: David Smith. Abs 9041 ASCO 2016. 检查点抑制免疫治疗，如同把乐透彩的特等奖中奖率提高几倍，虽然中5
28、块10块的人数并没有显著增加，但是如果把大奖从1个增加到5个会大大增加消费者兴趣。同样癌症患者花高价、忍受严重副作用不是为了延长2-3个月寿命，而是希望有治愈机会。这正是Opdivo的疗效优势所在。一半的病人使用Opdivo一样一年后死去，但少数病人有可能有很持久的应答。免疫治疗任重道远CONTENTS01肺癌的免疫学治疗背景0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展04肺癌免疫学治疗的展望check-point inhibitor免疫治疗癌症疫苗癌症疫苗START研究（研究（ Tecemotide ）两组患者总生存的Kaplan-Meier曲线Tecemotide组和安慰剂组中位总生存期时间分别是
29、25.6个月(95%CI 22.5-29.2)和22.3个月(19.625.5), (校正HR 0.88, 0.75-1.03；p=0.123)。已经被终止。Charles B, Lancet Oncology, 2013, 15(1):5968.START研究研究Charles B, Lancet Oncology, 2013, 15(1):5968.STOP 研究（研究（belagenpumatucel-L）Giaccone G, Eur J Cancer, 2015, Aug 14Overall SurvivalSTOP 研究研究Giaccone G, Eur J Cancer, 201
30、5, Aug 14 在两个亚组当中免疫治疗可以获得较长的生存，分别是非腺癌患者以及 IIIB/IV 期，并且在进行了初始化疗 12 周内便开始进行免疫治疗的患者。STOP 研究研究 2003-2011年间，全球药企共研发了41个癌症疫苗，只有1个经FDA批准上市。从进入临床研究到上市的总成功率为1.6%，居各类药物研发成功率倒数第一。CAR-T（T细胞嵌合抗原受体）细胞嵌合抗原受体）CAR-T CAR-T细胞的以上治疗效应以及在血液系统肿瘤中广泛应用而在实体肿瘤中却很困难达到治愈的效果，并且容易出现相关并发症，故大量针对实体肿瘤的CAR尚未成熟，多数仅停留在实验室阶段。01肺癌的免疫学治疗背景
31、0203其他针对肺癌的免疫学治疗进展04肺癌免疫学治疗的展望CONTENTScheck-point inhibitor免疫治疗展 望l 对实体瘤而言, 目前的免疫治疗, 准确地应该称为“ 哨卡/检查点 抑制（check-point inhibitor）免疫治疗”，切勿混淆概念。 依据目前的数据, 非鳞癌的免疫治疗, 需要选择PD-L1阳性的患者。 对于肺鳞癌而言, 当务之急, 是寻找哪些因素能预测免疫治疗的疗效。在没有确定预测生物标志物之前, 高昂的价格应该降下来(15万美元/年)。 在肺癌, 我们目前看到的生存曲线却和靶向治疗的生存曲线相似, 并没有所谓的生存平台期。 免疫相关不良反应不容忽视。感谢您的聆听欢迎您批评指正谢谢
