1、张伟京张伟京军事医学科学院附属军事医学科学院附属307医院淋巴瘤科医院淋巴瘤科复发难治复发难治DLBCL治疗策略治疗策略复发难治性复发难治性DLBCL的确定的确定初治初治患者患者4疗程后疗程后进行中期进行中期疗效评估疗效评估复发难治性复发难治性DLBCL的确定的确定初治初治患者患者4疗程后疗程后进行中期进行中期疗效评估疗效评估否否CR或疗效理想的PR难治性难治性DLBCL复发难治性复发难治性DLBCL的确定的确定初治初治患者患者4疗程后疗程后进行中期进行中期疗效评估疗效评估随访随访频率频率第1年每3月一次；第 2年每6月一次；此后每年一次；内容内容血常规、肝肾功能、LDH、EKG、2-微球蛋白
2、、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要检查；是是否否CR或疗效理想的PR难治性难治性DLBCL继续完成继续完成初治方案初治方案复发难治性复发难治性DLBCL的确定的确定初治初治患者患者4疗程后疗程后进行中期进行中期疗效评估疗效评估随访随访频率频率第1年每3月一次；第 2年每6月一次；此后每年一次；内容内容血常规、肝肾功能、LDH、EKG、2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要检查；疾病进展是是否否否否CR或疗效理想的PR难治性难治性DLBCL继续完成继续完成初治方案初治方案复发难治性复发难治性DLBCL的确定的确定初治初治患者患者4疗程后疗程后进行中
3、期进行中期疗效评估疗效评估复发性复发性DLBCL随访随访频率频率第1年每3月一次；第 2年每6月一次；此后每年一次；内容内容血常规、肝肾功能、LDH、EKG、2-微球蛋白、腹部（肝、胰、腹膜后）B超、胸片或CT，以及其他必要检查；疾病进展是是否否是是否否CR或疗效理想的PR难治性难治性DLBCL继续完成继续完成初治方案初治方案复发难治性复发难治性DLBCL的治疗策略的治疗策略 新非交叉耐药药物化疗新非交叉耐药药物化疗利妥昔单抗利妥昔单抗 个体化治疗个体化治疗复发复发/难治性难治性DLBCLR-ICE vs ICE的临床研究的临床研究Rituximab and ICE as second-lin
4、e therapy before autologous stem cell transplantation for relapsed or primary refractory diffuse large B-cell lymphomaKewalramani T,et al.blood 2019 vol.103:3684-3688利妥昔单抗在二线治疗中的意义利妥昔单抗在二线治疗中的意义研究背景研究背景l入组标准：入组标准：年龄18-72岁复发或对单个标准含蒽环类药物方案耐药的DLBCL心、肾、肝功能正常l排除标准：排除标准：同时患有其他淋巴瘤中枢神经系统受累既往卡铂、顺铂或依托泊甙治疗史血清H
5、IV阳性活动性乙肝感染既往癌症接受根治性治疗后无病生存期未满5年l主要终点：主要终点：CR率l次要终点：次要终点：PFS、OS研究设计研究设计疗程数疗程数R-ICE vs ICER-ICE方案方案(14日一疗程，共日一疗程，共3疗程疗程)利妥昔单抗：疗程开始前48小时1次，之后每疗程第1天，375 mg/m2 静脉给药；依托泊甙：每疗程第3-5天，100 mg/m2 静脉给药；卡铂：每疗程第4天，5X(25+肌酐清除率)，最大不超过800mg，灌注给药 异环磷酰胺：每疗程第4天起，5000 mg/m2，与等量美司钠混合给予，24小时持续静脉滴注。G-CSF：每疗程第7-14天，5 g/kg皮下
6、给药。4xR-3xICE14+ASCT6xICE 历史对照历史对照随随机机化化123R-ICE方案完全应答率升高近一倍方案完全应答率升高近一倍P=0.01R-ICE的生存获益与的生存获益与ICE暂无显著差异暂无显著差异中位随访时间中位随访时间29个月，个月，中位中位OS未达到未达到OS%时间(月)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.1001224364860728496108120P=0.53R-ICEICER-ICE在控制进展上与在控制进展上与ICE暂无显著差异暂无显著差异PFS%时间(月)1.00.90.80.70.60.50.40.30.20.10012243648
7、60728496108120P=0.25ICE中位随访时间中位随访时间29个月，个月，中位中位PFS未达到未达到R-ICE研究小结研究小结l在在ICE化疗基础上加入利妥昔单抗能化疗基础上加入利妥昔单抗能显著提高显著提高复发复发/难治性难治性DLBCL患者的患者的完全应答率完全应答率。l考虑到造血干细胞移植考虑到造血干细胞移植(HSCT)是现阶段复发是现阶段复发/难治性难治性DLBCL患者实现长期缓解的唯一手段，因此提高完全应答患者实现长期缓解的唯一手段，因此提高完全应答率具有重要临床意义。率具有重要临床意义。lR-ICE在在2年时的中位年时的中位OS和和PFS均未达到，但与均未达到，但与ICE
8、历史对历史对照均未检出统计学显著性。照均未检出统计学显著性。复发难治性复发难治性DLBCL的治疗策略的治疗策略 新非交叉耐药药物化疗新非交叉耐药药物化疗利妥昔单抗利妥昔单抗 个体化治疗个体化治疗 干细胞移植干细胞移植局部局部RT（3040 Gy）临床试验临床试验有移植条件且CR或PR复发复发/难治性难治性DLBCL是是HOVON研究：利妥昔单抗联合研究：利妥昔单抗联合HDT+ASCT提高提高复发复发/进展侵袭性进展侵袭性CD20+NHL的治疗疗效的治疗疗效研究设计研究设计R-DHAP x 2DHAP x 2RANDOMIZESD/PD PR/CRA BS EC AT MCD20+侵袭性侵袭性N
9、HL 复发复发/难治难治(n=239)18-65 years出组出组 Vellenga E,et al.Blood.2019 Jan 15;111(2):537-43HOVON研究研究结结 果果FFS(failure free survival)：无失败生存：无失败生存Vellenga E,et al.Blood.2019 Jan 15;111(2):537-43FFSFFS1007550250Cumulative percentageNFDHAP11289R-DHAP 11363P0.001R-DHAPDHAP012243648(months)At risk:DHAP1123919115R-
10、DHAP 11362502812OSOS1007550250Cumulative percentageNFDHAP11260R-DHAP 11350P=0.15R-DHAPDHAP012243648(months)At risk:DHAP1127340199R-DHAP 11376553114HOVON研究结论研究结论l利妥昔单抗联合利妥昔单抗联合HDT+ASCT提高复发提高复发/进展侵袭性进展侵袭性CD20+NHL的无进展生存和总生存的无进展生存和总生存Vellenga E,et al.Blood.2019 Jan 15;111(2):537-43R-DHAP与与R-ICE方案伴方案伴ASC
11、T的临床研究的临床研究Salvage Regimens With Autologous Transplantation for Relapsed Large B-Cell Lymphoma in the Rituximab Era Gisselbrecht C,et al.Clin Oncol 28:4184-4190.适合接受干细胞移植患者的二线方案适合接受干细胞移植患者的二线方案研究背景研究背景l入组标准：入组标准：年龄18-65岁复发或对标准CHOP方案耐药的侵袭性CD20阳性B细胞淋巴瘤（含DLBCL）ECOG体能状态0-1分l排除标准：排除标准：中枢神经系统受累血清HIV阳性移植后淋
12、巴增生性疾病器官功能不全l分组方案（分组方案（21天天/疗程）：疗程）：R-ICE：利妥昔单抗（375 mg/m2）第1疗程开始前1天及之后每疗程第1天（化疗前）；依托泊甙（100mg/m2每天）每疗程第1至3天；异环磷酰胺（5,000 mg/m2）与美司钠i混合，每疗程第2天持续24小时滴注；卡铂（曲线下面积5；最大剂量800mg）每疗程第2天R-DHAP：利妥昔单抗（375 mg/m2）第1疗程开始前1天及之后每疗程第1天（化疗前）；顺铂（100 mg/m2）每疗程第1天持续24小时滴注；阿糖胞苷（2 g/m2）每疗程第2天3小时滴注，12小时候重复；地塞米松（40 mg每天）每疗程第2至
13、5天研究设计研究设计疗程数疗程数R-DHAP vs R-ICE4xR-3xDHAP21+ASCT4xR-3xICE21+ASCT随随机机化化123R-DHAP与与R-ICE的生存获益类似的生存获益类似p=0.4899OS%时间(年)1.000.750.500.250.0001234551%R-DHAP47%R-ICER-DHAP与与R-ICE在控制进展方面疗效类似在控制进展方面疗效类似p=0.4416PFS%时间(年)1.00.80.60.40.20.001234542%R-DHAP31%R-ICE研究小结研究小结lR-DHAP与与R-ICE作为作为ASCT前的挽救治疗，它们在生存获前的挽救治
14、疗，它们在生存获益和延缓进展方面的疗效类似益和延缓进展方面的疗效类似HDT-ASCT的回顾性分析的回顾性分析High-Dose Therapy and Autologous Stem Cell Transplantation in First Relapsed Diffuse Large B Cell Lymphoma in Rituximab Era:An Analysis Based on Data from European Blood and Marrow Transplantation RegistryMounier N,et al.BBMT 2019 vol.18:788-793干
15、细胞移植的疗效干细胞移植的疗效分析背景分析背景l数据来源：数据来源：欧洲血液及骨髓移植登记数据库（EBMT）由主要分布在欧洲的525家移植中心自发组建l分析对象：分析对象：DLBCL患者，初治达到完全缓解（CR1）复发后接受挽救化疗后再次达到完全缓解（CR2）在CR2期间首次接受自体干细胞移植（ASCT）l主要终点及分析方法：主要终点及分析方法：回顾性自身对照比较CR1阶段DFS与接受ASCT后的CR2阶段的DFSl其他终点：其他终点：OS、复发率（RR）、非复发死亡（NRM）CR1与与CR2的持续时间比较的持续时间比较DFS(%)1.00.80.60.40.20.0时间(月)02448729
16、6120接受接受ASCT后的后的CR2持续时间持续时间自身自身CR1持续时间对照持续时间对照P0.001ASCT能为大多数患者带来更长的缓解期能为大多数患者带来更长的缓解期P0.001P0.001小小 结结lASCT能显著增加复发能显著增加复发DLBCL的的DFSlASCT对于既往接受利妥昔单抗治疗的高风险患者同样能够对于既往接受利妥昔单抗治疗的高风险患者同样能够改变其疾病进程改变其疾病进程复发难治性复发难治性DLBCL的治疗策略的治疗策略 新非交叉耐药药物化疗新非交叉耐药药物化疗利妥昔单抗 个体化治疗个体化治疗 干细胞移植干细胞移植局部局部RT（3040 Gy）临床试验临床试验 临床试验临床
17、试验 最佳支持治疗最佳支持治疗有移植条件且CR或PR复发复发/难治性难治性DLBCL是是否否R-GemOX方案的临床研究方案的临床研究Rituximab,gemcitabine and oxaliplatin:an effective salvage regimen for patients with relapsed or refractory B-cell lymphoma not candidates for high-dose therapy El Gnaoui T,et al.Annals of Oncology 18:13631368,2019不适合干细胞移植患者的二线方案不适合干
18、细胞移植患者的二线方案研究背景研究背景l入组标准：入组标准：复发或难治性CD20阳性B细胞淋巴瘤（DLBCL占82%）不备选大剂量治疗（HDT）l治疗方案：治疗方案：利妥昔单抗：375 mg/m2，每疗程第1天；吉西他滨：1000 mg/m2，滴注速度10 mg/m2/分钟，每疗程第2天；奥沙利铂：100 mg/m2，2h滴注，每疗程第2天，吉西他滨滴注完成后；14天一疗程，最高8疗程R-GemOX的生存和控制进展获益的生存和控制进展获益百分比%1.00.80.60.40.20.0时间(年)0123466%OS43%EPS研究小结研究小结lR-GemOX方案是不备选大剂量治疗（方案是不备选大剂
19、量治疗（HDT）的复发）的复发/难治难治DLBCL患者的有效二线治疗方案。患者的有效二线治疗方案。总览：复发难治性总览：复发难治性DLBCL的治疗策略的治疗策略 新非交叉耐药药物化疗新非交叉耐药药物化疗利妥昔单抗 个体化治疗个体化治疗 干细胞移植干细胞移植局部局部RT（3040 Gy）临床试验临床试验 临床试验临床试验 最佳支持治疗最佳支持治疗有移植条件且CR或PR复发复发/难治性难治性DLBCL是是否否DLBCL二线治疗方案二线治疗方案l考虑大剂量化疗考虑大剂量化疗+自体干细胞移植自体干细胞移植DHAP（地塞米松+顺铂+阿糖胞苷）利妥昔单抗；ESHAP（依托泊甙+甲泼尼龙+顺铂+阿糖胞苷）利
20、妥昔单抗；GDP（吉西他滨+地塞米松+顺铂）利妥昔单抗；GemOX（吉西他滨+奥沙利铂）利妥昔单抗；ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊甙）利妥昔单抗；MINE（美司钠+异环磷酰胺+米托蒽醌+依托泊甙）利妥昔单抗；EPOCH（依托泊甙+泼尼松+长春新碱+环磷酰胺+阿霉素）利妥昔单抗；l不考虑大剂量化疗不考虑大剂量化疗+自体干细胞移植自体干细胞移植临床试验；CEPP+利妥昔单抗；EPOCH+利妥昔单抗；当前治疗策略小结当前治疗策略小结l二线化疗基础上加入利妥昔单抗能够显著增加二线化疗基础上加入利妥昔单抗能够显著增加 CR 机会，机会，尤其对于既往未接受利妥昔单抗化疗的患者而言。尤其对于既往未接受利妥
21、昔单抗化疗的患者而言。lASCT目前是这一阶段患者的最佳长期缓解的治疗选择。目前是这一阶段患者的最佳长期缓解的治疗选择。l由于存在利妥昔单抗耐药的问题，并且由于存在利妥昔单抗耐药的问题，并且ASCT也受到年龄、也受到年龄、共患病以及体能状况等诸多条件限制，因此寻找新的治疗共患病以及体能状况等诸多条件限制，因此寻找新的治疗机制和靶点是未来的趋势。机制和靶点是未来的趋势。新机制与新靶点新机制与新靶点未来的方向未来的方向新机制与新靶点新机制与新靶点l单克隆抗体单克隆抗体 第二代抗CD-20单抗：阿托珠单抗（Obinutuzumab,GA-101）I期研究：复发难治DLBCL患者，ORR=29%（7/
22、24）Cartron G,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts).2019;116(21):2878.抗CD-22单抗：依帕珠单抗（Epratuzumab）I期研究：复发难治DLBCL患者（R-naive），ORR=67%（4/6）Leonard JP,et al.J Clin Oncol 2019;23:5044-5051.抗CD-40单抗：达西珠单抗（Dacetuzumab）I期研究：复发难治DLBCL患者，ORR=19%（4/21）Advani R,et al.J Clin Oncol.2009;27(26):4371-7新机制与新靶点新机制与
23、新靶点l单克隆抗体单克隆抗体 抗抗CD-19/CD-3的双特异性单抗：兰妥莫单抗的双特异性单抗：兰妥莫单抗(Blinatumomab)I期研究：复发惰性淋巴瘤和期研究：复发惰性淋巴瘤和MCL，ORR=92%(11/12)Nagorsen D,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts).2009;114:2723.抗抗CTLA-4单抗：易普利单抗单抗：易普利单抗(ipilimumab,MDX-010)I期研究：复发难治期研究：复发难治B细胞淋巴瘤，细胞淋巴瘤，ORR=11%(2/18)Ansell SM,et al.Clin Cancer Res.15:6
24、446-6453.抗抗B7受体单抗：受体单抗：CT-011I期研究：晚期血液肿瘤患者，单次注射临床应答率期研究：晚期血液肿瘤患者，单次注射临床应答率33%，1例例CRBerger R,et al.Clin Cancer Res.2019;14(10):3044-51.新机制与新靶点新机制与新靶点l抗体抗体-药物偶联物药物偶联物 CD-22抗体抗体+卡奇霉素的偶联物：伊珠单抗奥加米星卡奇霉素的偶联物：伊珠单抗奥加米星(奥英妥珠单抗，奥英妥珠单抗，Inotuzumab ozogamicin，CMC-544)II期研究：复发期研究：复发DLBCL，ORR=80%(R耐药患者耐药患者ORR=20%)D
25、ang NH,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts)2009 114:584l来那度胺来那度胺 免疫调节剂：调节抑癌基因，增强免疫调节剂：调节抑癌基因，增强T细胞及细胞及NK细胞，通过抑制增殖细胞，通过抑制增殖和血管新生影响肿瘤微环境，具体作用机制尚未完全阐明和血管新生影响肿瘤微环境，具体作用机制尚未完全阐明回顾分析：复发回顾分析：复发DLBCL，GCB ORR=52%(vs Non-GCB ORR=8.7%)Hernandez-Ilizaliturri FJ,et al.Cancer.2019;117(22):5058-5066新机制与新靶点新机制
26、与新靶点l蛋白酶体抑制剂蛋白酶体抑制剂 NF-B抑制剂：硼替佐米：硼替佐米(Bortezomib)II期研究：复发难治性期研究：复发难治性DLBCL，硼替佐米，硼替佐米+剂量调整剂量调整EPOCHABC ORR=83%(vs GCB ORR=13%)Dunleavy K,et al.Blood.2009;113(24):6069-76lB细胞受体通路细胞受体通路 Syk的抑制剂：福他替尼二钠的抑制剂：福他替尼二钠(Fostamatinib disodium)I/II期研究：复发期研究：复发DLBCL，ORR=22%(5/23)Friedberg JW,et al.Blood.2019;115(
27、13):2578-2585.Btk的抑制剂：的抑制剂：PC-32765I期研究：复发侵袭性期研究：复发侵袭性NHL，ORR=42%(8/22)Advani R,et al.J Clin Oncol.2019;28:15s(suppl):8012.I期研究：复发期研究：复发ABC型型DLBCL，ORR=25%(2/8)Staudt LM,et al.Blood(ASH Annual Meeting Abstracts).2019;118:2716.总总 结结l利妥昔单抗提高了难治复发利妥昔单抗提高了难治复发DLBCL患者的缓解率；患者的缓解率；l干细胞移植能够为复发难治性干细胞移植能够为复发难治性DLBCL患者带来长期缓解，患者带来长期缓解，但该治疗方案受到多种条件限制；但该治疗方案受到多种条件限制；l随着对随着对DLBCL分子生物学背景的深入了解，大量新的作用分子生物学背景的深入了解，大量新的作用机制和靶向性药物陆续被提出，具体疗效仍有待进一步的机制和靶向性药物陆续被提出，具体疗效仍有待进一步的临床研究进行确认。临床研究进行确认。谢谢 谢谢
