1、123背景背景药物药物案例案例分析分析Contents1.背景出出 血血n心脏或血管壁破裂所致n进行缓慢，多可自行停止破裂性出血破裂性出血漏出性出血漏出性出血n毛细血管及其后静脉、前动脉的血管壁通透性增高n血液通过扩大的内皮细胞间隙和受损的血管基底膜而漏出什么是凝血？什么是凝血？凝血是一连串造成血凝血是一连串造成血液凝固并形成血块的液凝固并形成血块的复杂过程。对于止血复杂过程。对于止血非常重要，由于血小非常重要，由于血小板和多种凝血因子在板和多种凝血因子在凝血过程参与连锁反凝血过程参与连锁反应，若任一部分异常，应，若任一部分异常，将导致容易出血或产将导致容易出血或产生血栓的危险生血栓的危险n
2、生理性止血生理性止血I I期期n 生理性止血生理性止血II II 期期血栓的形成血栓的形成接触因子接触因子Stuart prower因子因子抗抗 凝凝凝凝 血血机体凝血系统的平衡机体凝血系统的平衡 1985年Fukamachi等报道术后颅内出血发生率10.8%2.药 物外科手术一直追求着无血术技术外科手术一直追求着无血术技术方 法 机械性止血原 则p微创微创p损害控制损害控制1 3 4 介入性止血 理化止血 药物止血2 5 控制性降压作用于血管壁的止血药物作用于血管壁的止血药物1作用于血小板的止血药作用于血小板的止血药2作用于凝血机制的止血药物作用于凝血机制的止血药物3抗纤维蛋白溶解的止血药物
3、抗纤维蛋白溶解的止血药物4局部外用止血剂局部外用止血剂5作用于血管壁的止血药物作用于血管壁的止血药物1 增强收缩反应增强收缩反应 儿茶酚胺儿茶酚胺 血管紧张素血管紧张素 血栓烷血栓烷A2（TXA2)5-HT 内皮素内皮素-1（ET-1)(最强的缩血管物质最强的缩血管物质)2 激活血小板激活血小板 血管性血友病因子（血管性血友病因子（vWF)血小板活化因子（血小板活化因子（PAF)（最强的血小（最强的血小 板诱导剂）板诱导剂）血栓烷血栓烷A2（TXA2)3 激活凝血系统激活凝血系统 凝血因子凝血因子4 抑制纤溶抑制纤溶 纤溶酶原激活物抑制剂（纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1)5 增高局部血黏度增
4、高局部血黏度作用于血管壁的止血药物作用于血管壁的止血药物通用名:卡巴克络 卡络柳钠（安络血）、卡络磺钠(安度那)用于毛细血管通透性增加所致的出血药理作用：1 能增强毛细血管对损伤的抵抗力，稳定血管及其周围组织中的酸性粘多糖，降低毛细血管的通透性，促进受损毛细血管端回缩而止血。2 抑制前列腺素E1（PGE1)的合成和释放，从而降低毛细血管通透性，阻止致热物质渗出。不良反应：可能产生水杨酸样反应，如恶心，呕吐，头晕，耳鸣，视力 减退，还可引起精神紊乱及脑电图异常注意事项：无拟肾上腺素作用，不影响血压和心率 抗组胺药、抗胆碱药的扩血管作用可影响本药的止血效果 本药可降低氟哌啶醇等抗精神病药物的效应
5、可降低抗癫痫药的疗效 不能用于静脉注射治疗组治疗组对照组对照组治疗组治疗组对照组对照组作用于血管壁的止血药物作用于血管壁的止血药物1作用于血小板的止血药作用于血小板的止血药2作用于凝血机制的止血药物作用于凝血机制的止血药物3抗纤维蛋白溶解的止血药物抗纤维蛋白溶解的止血药物4局部外用止血剂局部外用止血剂5作用于血小板的止血药物作用于血小板的止血药物Primary Hemostasis FunctionSecondary Hemostasis Function血小板聚集图示血小板聚集图示 血小板内磷脂 花生四烯酸 TXA2 PGH2 血小板内钙库释放Ca2+（cAMP）血小板致密颗粒释放ADP、5
6、-HT 血小板聚集酚磺乙胺（止血敏、止血定、羟苯磺乙胺酚磺乙胺（止血敏、止血定、羟苯磺乙胺)适应症：用于血小板减少性紫癜及过敏性紫癜适应症：用于血小板减少性紫癜及过敏性紫癜 防止手术前后出血防止手术前后出血 其他原因的出血其他原因的出血药理作用：药理作用：1、促进血小板生成、聚集和黏附、促进血小板生成、聚集和黏附2、促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间、促进血小板释放凝血活性物质，缩短凝血时间3、减低毛细血管的通透性，使血管收缩，缩短出血时间减低毛细血管的通透性，使血管收缩，缩短出血时间 注意事项：与抗纤溶药物合用有血栓形成危险 血栓栓塞性疾病（缺血性卒中、肺栓塞、深静脉血栓形成）慎用 肾
7、功能不全者慎用（80%经肾脏排泄）与氨基己酸混合注射，可引起中毒不良反应：暂时性低血压 血栓形成 过敏性休克作用于血管壁的止血药物作用于血管壁的止血药物1作用于血小板的止血药作用于血小板的止血药2作用于凝血机制的止血药物作用于凝血机制的止血药物3抗纤维蛋白溶解的止血药物抗纤维蛋白溶解的止血药物4局部外用止血剂局部外用止血剂5FactorCommon NameFunctionPlasma ConcentrationI*FibrinogenFibrin precursor200 400 mg/dLII*ProthrombinThrombin precursor10 mg/dLIII*（组织外）Ti
8、ssue FactorCofactornoneIV*钙离子Essential Mineral8 10 mg/dLVLabile FactorCofactor1 mg/dLVIIStable FactorSerine Protease0.05 mg/dLVIIIAntihemophilic FactorCofactor0.01 mg/dLvWFVon Willebrand FactorVIII Carrier&PLT Adhesion1 mg/dLIXChristmas FactorSerine Protease0.3 mg/dLXStuart-Prower FactorSerine Prote
9、ase1 mg/dLXIPlasma Thromboplastin AntecedentSerine Protease0.5 mg/dLXIIHageman FactorSerine Protease3 mg/dLXIIIFibrin-stabilizing FactorTransglutaminase2 mg/dLPrekallikreinFletcher FactorSerine Protease35 50 mg/dL激肽释放酶原Fitzgerald FactorCofactor5 mg/dL高分子量激肽原Phosphotidyl SerineAssembly Moleculenone结合
10、复合物维生素K依赖凝血酶-敏感外源外源性性内源内源性性 a Ca2 PLaa a a Ca 2+PL 组织损伤组织损伤凝血酶原凝血酶原凝血酶凝血酶 a a Ca2+PL 纤维蛋白原纤维蛋白原可溶性纤维蛋白可溶性纤维蛋白凝血酶凝血酶难溶性纤维蛋白难溶性纤维蛋白a凝血酶原复合物生成阶段凝血酶原复合物生成阶段凝血酶生成阶段凝血酶生成阶段 纤维蛋白生成阶段纤维蛋白生成阶段胶原胶原异物异物HK在血管破损处形成红色血栓达到止血在血管破损处形成红色血栓达到止血正常血液凝固过程（瀑布学说）正常血液凝固过程（瀑布学说）KPKCa2+促进凝血因子活性的药物合成凝血因子的止血药物补充凝血因子的成分输血等何谓血凝酶（
11、何谓血凝酶（HemocoagulaseHemocoagulase）巴西矛头蝮蛇巴西矛头蝮蛇（Bothrops atrox）1996年第年第31版版马丁代马丁代尔尔大药典权威定义大药典权威定义 代表药物：巴曲亭代表药物：巴曲亭 立止血立止血国家药典委员会国家药典委员会(2005)(2005)第第278278号文指出：号文指出：其他来源的血凝酶由于主要成分分子其他来源的血凝酶由于主要成分分子结构存在差异均需注明来源结构存在差异均需注明来源局部血管破损，血管内皮局部血管破损，血管内皮下基底膜、胶原暴露下基底膜、胶原暴露释放凝血因子释放凝血因子血小板粘附、聚集血小板粘附、聚集血小板血栓血小板血栓形成形
12、成FXAXXaPF3 Va Ca2+释释放放纤维蛋白原纤维蛋白原纤维蛋白纤维蛋白单体单体纤维蛋白纤维蛋白单体单体可溶性纤维蛋白可溶性纤维蛋白多聚体多聚体难溶性的纤维蛋白丝难溶性的纤维蛋白丝凝血酶凝血酶凝血酶原凝血酶原矛头蝮蛇巴曲酶矛头蝮蛇巴曲酶Xa aX脱A肽脱B肽纤维蛋白纤维蛋白多聚体多聚体巴曲亭作用机理巴曲亭作用机理覆盖在血小板血栓及其附近巩固血小板血栓加速血小板血栓形成加固止血栓加固止血栓形成形成适应症：适用于临床各科室出血及渗血的治疗和预防，尤 其适用于手 术科室的出血及渗血。使用方法：即可全身应用，如静脉，皮下或肌肉注射。也可局部应用，如创面直接使用，口服或胃管推注，灌肠，腔镜下直视
13、使用 等等。说明书中注明：使用本品无血栓形成危险。注意事项 播散性血管内凝血（DIC）以及血液病所致出血不应使用；对于凝血因子或血小板缺乏患者，应在补充相应因子基础上使用；对于原发性纤溶亢进情况，应与抗纤溶药联合使用 非紧急情况，孕期妇女不宜使用；虽无关于血栓的报道，为安全计，有血栓病史者禁用；对本品或同类药品过敏者禁用不影响血液中的凝血酶含量，故不会导致血栓形成P:P:接受经纤维支气管镜肺活接受经纤维支气管镜肺活 检检查的患者检检查的患者I:I:巴曲亭不同给药途径巴曲亭不同给药途径C:C:静脉给药组静脉给药组 VS VS 经纤维支经纤维支 气管镜局部给药组气管镜局部给药组O:O:出血情况出血
14、情况静脉给药较局部给药出血程度低，效果好静脉给药较局部给药出血程度低，效果好血凝酶（国产和进口）的比较血凝酶（国产和进口）的比较.1 1矛头蝮蛇矛头蝮蛇 巴曲酶巴曲酶2 2磷脂依赖磷脂依赖 性凝血因性凝血因 子子X X激活物激活物（FXAFXA）作用机理作用机理 相同相同质量标准质量标准相同相同剂型、剂量、剂型、剂量、用法相同用法相同原料来源原料来源 相同相同组成成份、组成成份、分子结构分子结构 相同相同l剂型：冻剂型：冻 干粉针剂干粉针剂l规格：规格：1 1单单 位位/支支均符合血均符合血凝酶的质凝酶的质量标准量标准仅在血管仅在血管破损处促破损处促进和巩固进和巩固生理性止生理性止血过程，血过
15、程，正常血管正常血管内不会形内不会形成血栓成血栓巴西矛头巴西矛头蝮蛇毒液蝮蛇毒液巴曲亭与进口血凝酶（立芷雪）临床疗效和安全性无差异巴曲亭与进口血凝酶（立芷雪）临床疗效和安全性无差异中华外科杂志中华外科杂志2002，40：581-584长白山白眉蝮蛇蛇毒（长白山白眉蝮蛇蛇毒（AgkistrodonAgkistrodon halyshalys）血凝酶血凝酶从从长白山白眉蝮蛇蛇毒长白山白眉蝮蛇蛇毒中分离提取的中分离提取的 代表药物：邦亭代表药物：邦亭长白山白眉蝮蛇长白山白眉蝮蛇（Agkistrodon）P:422P:422名患者名患者I:I:止血治疗止血治疗C:C:注射用白眉蛇毒血凝酶注射用白眉蛇毒
16、血凝酶 VS VS 注射用血凝酶注射用血凝酶O:O:止血作用止血作用 止血时间 出血量 每单位出血量 注射用白眉蛇毒血凝酶和注射用血凝酶在止血作用方面，效果相注射用白眉蛇毒血凝酶和注射用血凝酶在止血作用方面，效果相当，差异没有统计学意义，并且安全性好。当，差异没有统计学意义，并且安全性好。n 药理作用：显著增加抗利尿作用，但对平滑肌的作用很少，避免产生药理作用：显著增加抗利尿作用，但对平滑肌的作用很少，避免产生增压的副作用。静脉或皮下注射，可增加血浆内凝血因子增压的副作用。静脉或皮下注射，可增加血浆内凝血因子VIII的活性的活性2-4倍倍.也可增加血中血管性血友病抗原因子也可增加血中血管性血友
17、病抗原因子.n 临床应用临床应用:轻、中度血友病轻、中度血友病A型、血管性血友病型、血管性血友病型和型和型（型（B型除外）的型除外）的病人，在小型手术前预防出血。病人，在小型手术前预防出血。中枢性尿崩症及颅外伤或手术所致的暂时性尿崩症；治疗中枢性尿崩症及颅外伤或手术所致的暂时性尿崩症；治疗5岁以上岁以上患者夜间遗尿；肾尿液浓缩功能试验患者夜间遗尿；肾尿液浓缩功能试验.n 不良反应：不良反应：低血钠症低血钠症 抽搐风险抽搐风险n 注意事项注意事项:会增加尿潴留和低钠血症的危险性。会增加尿潴留和低钠血症的危险性。通用名通用名:醋酸去氨加压素醋酸去氨加压素虽然去氨基精加压素有助于减少手术失血，但其效
18、果太小无法对其他与临床更相虽然去氨基精加压素有助于减少手术失血，但其效果太小无法对其他与临床更相关的，如输血和再手术的需求等方面产生影响关的，如输血和再手术的需求等方面产生影响 维生素维生素K K（vitamin Kvitamin K）氢醌型氢醌型VitK 环氧型环氧型VitK NADH因子因子、因子因子a、a、a、a 维生素维生素K作为羧化酶的辅酶参与凝血因子作为羧化酶的辅酶参与凝血因子、的合成的合成各种原因所致的各种原因所致的Vitk缺乏缺乏不良反应：维生素K偶见过敏反应 静注过快，超过5mg/分，可引起面部潮红、出汗、支气管痉 挛、心动过速、低血压等 肌注可引起局部红肿和疼痛 严重肝脏疾
19、患或肝功不良者禁用注意事项：（1）对肝素引起的出血倾向无效，外伤出血无必要使用本品；（2）用于静脉注射宜缓慢，给药速度不应超过1mg/分；（3）应避免冻结，如有油滴析出或分层则不宜使用，但 可在避光条件下加热至7080，振摇使其自然冷 却，如澄明度正常则仍可继续使用。凝血因子制剂凝血因子V（抗血友病球蛋白）凝血酶凝血因子IX（血浆凝血活酶成分）凝血酶原复合物 重组人活化凝血因子（rFVIIa）rFVIIa最初是被批准用来治疗血友病人的出血，因为其体内具有使因子VIII或IX失活的抗体。注意事项：1 rFVIIa有引发血栓症的风险，如急性心肌梗塞、肺栓塞、播散性血管内 凝血，但rFVIIa专一地
20、结合受损内皮附近的活化型血小板，只在出血或 创伤局部发挥止血作用，很少引起全身血栓的形成。2 对于由纤维蛋白原、血小板、凝血因子消耗或被稀释引发的难以控制出 血的患者，在rFVIIa给药前需要补充凝血因子及血小板 3 对于大部分(90%)严重酸中毒(pH7.1)的患者，rFVIIa失去止血效能。禁忌症：动脉粥样硬化 RCT:rFVIIa vs 安慰剂安慰剂 N=36 rFVIIa 术前注射术前注射20或或 40/kg栓塞事件发生栓塞事件发生死亡人数的发生死亡人数的发生在动脉和静脉血管中都可发生凝血现象在动脉和静脉血管中都可发生凝血现象使用使用rFVIIarFVIIa会发生血栓栓塞性并发症会发生
21、血栓栓塞性并发症作用于血管壁的止血药物作用于血管壁的止血药物1作用于血小板的止血药作用于血小板的止血药2作用于凝血机制的止血药物作用于凝血机制的止血药物3抗纤维蛋白溶解的止血药物抗纤维蛋白溶解的止血药物4局部外用止血剂局部外用止血剂5氨甲环酸、氨甲苯酸、氨甲环酸、氨甲苯酸、6-6-氨基己酸氨基己酸单体、多聚体纤溶酶原纤溶酶原纤溶酶纤溶酶纤溶酶原激活物纤溶酶原激活物纤维蛋白（原）纤维蛋白降解产物t-PA u-PA纤溶酶原激活物抑制剂纤溶酶原激活物抑制剂纤溶酶抑制剂（纤溶酶抑制剂（2-抗纤溶酶）抗纤溶酶）纤维蛋白（原）纤维蛋白（原）纤维蛋白降解产物纤维蛋白降解产物纤维蛋白溶酶原被内源性纤维蛋白溶酶
22、原纤维蛋白溶酶原被内源性纤维蛋白溶酶原激活剂激活后生成纤维蛋白溶酶。纤维蛋激活剂激活后生成纤维蛋白溶酶。纤维蛋白溶酶可降解纤维蛋白。纤维蛋白溶酶原白溶酶可降解纤维蛋白。纤维蛋白溶酶原与纤维蛋白结合使这个作用更有效，并在与纤维蛋白结合使这个作用更有效，并在纤维蛋白溶酶原结合的赖氨酸残基上发生纤维蛋白溶酶原结合的赖氨酸残基上发生当体系中存在赖氨酸类似物时，赖氨酸结当体系中存在赖氨酸类似物时，赖氨酸结合位点被占用，纤维蛋白溶酶原与纤维蛋合位点被占用，纤维蛋白溶酶原与纤维蛋白的结合被抑制，内源性纤维蛋白降解受白的结合被抑制，内源性纤维蛋白降解受破坏破坏 临床应用 1、用于全身纤溶亢进所致的出血，如白血
23、病，再生不良性贫血，紫癜等，以及手术 中和手术后的异常出血。2、用于局部纤溶亢进所致的异常出血，如肺出血，鼻出血，生殖器出血，渗出血，前列腺手术中和术后的异常出血。3、血友病患者发生活动性出血，可联合应用本药。4、溶栓过量所致的严重出血氨基己酸和氨甲环酸，用于冠状动脉旁路移植术中输血量减至最小的药物但FDA没有批准它们的这一适应症 不良反应 过量可引起血栓形成。注意事项：有血栓的患者以及可能引起血栓症的患者慎用 药物经尿路排出，可使血块在肾及膀胱中潴留，故不宜做为前列腺或尿路手术的止血药肾功能不全者要慎用此药抑肽酶抑肽酶 (纤溶酶纤溶酶plasminplasmin的直接抑制因子）的直接抑制因子
24、）抑肽酶，并且曾经得到抑肽酶，并且曾经得到FDAFDA的批准的批准 主要用于心脏手术，骨科大手术，颅脑手术等。主要用于心脏手术，骨科大手术，颅脑手术等。过敏反应高过敏反应高1-3%1-3%抗纤维蛋白降解药物的作用机制和抗纤维蛋白降解药物的作用机制和心脏手术中用于减少出血和输血的静脉注射剂量心脏手术中用于减少出血和输血的静脉注射剂量 抑肽酶抑肽酶氨基己酸氨基己酸氨甲环酸氨甲环酸抑肽酶抑肽酶 vs 安慰剂安慰剂氨甲环酸氨甲环酸 vs 安慰剂安慰剂氨基己酸氨基己酸 vs 安慰剂安慰剂氨甲环酸氨甲环酸 vs 抑肽酶抑肽酶每台手术的输血量每台手术的输血量抗纤溶剂对接受大型手术的患者的临床事件抗纤溶剂对接
25、受大型手术的患者的临床事件的影响的循证医学评价结果的影响的循证医学评价结果 抗纤溶剂对接受大型手术的患者的不良事件的影响的循证医学评价结果 抑肽酶抑肽酶 vs 安慰剂安慰剂氨甲环酸氨甲环酸 vs 安慰剂安慰剂氨基己酸氨基己酸 vs 安慰剂安慰剂作用于血管壁的止血药物作用于血管壁的止血药物1作用于血小板的止血药作用于血小板的止血药2作用于凝血机制的止血药物作用于凝血机制的止血药物3抗纤维蛋白溶解的止血药物抗纤维蛋白溶解的止血药物4局部外用止血剂局部外用止血剂5凝血酶明胶海绵氧化(再生)纤维素3.3.案例分析案例分析CaseCase2010.11.30：患者女，24岁，因“癫痫发作5月+”入院，入
26、院查体：T:36.7,P:80次/分，R:20次/分，BP：130/80mmHg，其余未见异常，辅助检查:MRI:左顶叶窦镰旁占位入院诊断：1、左额叶窦镰旁占位性病变 2、癫痫2010.12.8，16：30：患者在静脉复合全麻下行左顶叶窦镰旁巨大占 位切除术，术后患者生命体征平稳用药情况克林霉素 1200mg ivgtt q12h D3-D6注射用奥美拉唑钠 40mg ivgtt q12h D3-至今血凝酶(17:13)4u ivgtt qd D3-D60909神经外科围术期出血防治专家共识神经外科围术期出血防治专家共识 术前术前 止血敏止血敏血凝酶血凝酶止血芳酸止血芳酸维生素维生素K KrF
27、VIIarFVIIa血液制品血液制品 术中术中 血凝酶血凝酶rFVIIarFVIIa凝血酶凝血酶凝血因子凝血因子 术后术后 预防再出血预防再出血 防缺氧防缺氧 防血压高防血压高 禁抗凝药禁抗凝药 再出血处理再出血处理 开颅开颅 促凝药促凝药 血凝酶血凝酶术前术前30分钟：分钟：1-2u术中术中根据创面情况，将纱布、明胶海根据创面情况，将纱布、明胶海绵及棉球等敷料用注射用血凝酶溶液绵及棉球等敷料用注射用血凝酶溶液浸润后直接湿敷、压迫或填塞；也可浸润后直接湿敷、压迫或填塞；也可直接在局部浸润注射血凝酶溶液直接在局部浸润注射血凝酶溶液术后术后：1U-2U*3d 用药情况 克林霉素 1200mg ivgtt q12h D3-D6 注射用奥美拉唑钠 40mg ivgtt q12h D3-至今 血凝酶(17:13)4u ivgtt qd D3-D6感谢感谢聆听聆听!
