1、老树新芽老树新芽 再谈再谈EGFR突变患者的突变患者的TKI治疗治疗铂类单药铂类单药:OS:68月月19902000含铂双药含铂双药:OS:810 月月1980BSC:OS:25月月1970晚期非小细胞肺癌药物治疗发展晚期非小细胞肺癌药物治疗发展EGFR-TKI抗血管生成药物抗血管生成药物+化疗化疗:OS 12 月月2010EGFR-TKI联合化疗联合化疗各种新的靶向药物各种新的靶向药物 OS还在继续延长。还在继续延长。ECOG1594：铂类铂类+三代化疗药物疗效已达到瓶颈三代化疗药物疗效已达到瓶颈“突变”的发现J Guillermo Paez科学科学杂志杂志2004年年Thomas Lync
2、h新英格兰医学杂志新英格兰医学杂志2004年年2004：EGFR突变的发现突变的发现Kim HS,et al.Oncolgy 2009;76:239-246.EGFR-TKI的问世：的问世：显著延长了晚期显著延长了晚期NSCLC患者患者OS中国肺腺癌中中国肺腺癌中EGFR突变率近突变率近50%PIONEER数据Yuankai,et al.J Thorac Oncol.2014;9:154162370例中国肺腺癌（测序法）BRAF M+2%PI3K M+4%C-MET Amp5$PTENM+6%EML4-ALK7%KRAS7%EGFR M+40%未知29%广东省人民医院数据EGFR mut+51
3、.8%EGFR mut-48.2%1094例中国肺腺癌（包括香港、台湾）（ARMS法）EGFR突变人群中的经典一线治疗研究突变人群中的经典一线治疗研究20092010201120122013IPASSIPASS首个明确EGFR突变是吉非替尼一线治疗获益的III期研究W3405&NEJ002W3405&NEJ002在EGFR突变人群中前瞻性证实吉非替尼一线治疗著获益的研究OPTIMALOPTIMAL首个证明厄洛替尼一线治疗中国突变人群获益的III期研究LUX-3LUX-3首个证明阿法替尼治疗突变腺癌患者获益的III期研究LUX-6LUX-6亚洲首个证明阿法替尼治疗突变腺癌患者获益的III期研究S
4、travodimou A,Peters S.TJOP 2013;1:63-71.EURTACEURTAC首个证明厄洛替尼一线治疗欧洲突变人群获益的III期研究ENSUREENSURE再次确认厄洛替尼一线治疗亚洲突变人群获益的III期研究1.Mok,et al.NEJM 2009.2.Maemondo M,et al.NEJM 2010.3.Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2010.4.Chen,et al.Annals of Oncology 2013.5.Rosell R,et al.Lancet Oncol 2012.6.Wu YL,et al.WCLC 20
5、13.7.Lecia V.Sequist,et al.JCO 2013.8.Wu YL,et al.ASCO 2013.PFSOSEGFR TKI研究研究EGFR TKICTHREGFR TKICTHR吉非替尼吉非替尼IPASS*19.56.30.48(0.36-0.64)21.621.91.00(0.76-1.33)NEJ002210.85.40.322(0.236-0.438)27.726.60.88(0.634-1.241)WJTOG340539.26.30.49P0.000136391.19(0.77-1.83)厄洛替尼厄洛替尼OPTIMAL413.74.60.16p0.000122.
6、728.81.04(0.69-1.58)EURTAC510.45.40.47p0.000119.319.51.04(0.65-1.68)#ENSURE611.05.50.34P0.0001-阿法替尼阿法替尼LUN-311.16.96.90.58(0.43-0.78)28.228.20.88（p=0.3850）LUN-611.05.60.29(0.20-0.33)23.123.50.93（p=0.6137）八项八项随机对照研究随机对照研究确立确立EGFR-TKI在在EGFR突变阳性患者中的突变阳性患者中的一线治疗一线治疗地位地位同为同为EGFR-TKI，疗效是否有所不同？，疗效是否有所不同？特罗
7、凯特罗凯吉非替尼吉非替尼中位中位PFS(月月)16SLCG CALGB30406OPTIMAL IPASSFirst-SIGNALWJTOG3405NEJSG002EURTACIPASSFirst-SIGNALWJTOG3405OPTIMALNEJSG002含铂两药化疗含铂两药化疗Rosell,et al.ASCO 2011;De Greve,et al.ASCO 2011;Rosell,et al.NEJM 2009;Janne,et al.WCLC 2011;Zhou,et al.ASCO 2011;Mok,et al.NEJM 2009;Lee,et al.WCLC 2009;Mitsu
8、domi,et al.Lancet Oncol 2010;Maemondo,et al.NEJM 2010141210864201年年特罗凯特罗凯 是是唯一唯一PFS超过超过1年的年的EGFR-TKIEURTACFIELT0.260.43Favours EGFR TKI vs chemoHR0.050.10.250.51.0该项包括了该项包括了6个随机对照研究个随机对照研究 的的meta分析显示，用于分析显示，用于EGFR突变患者的一线治突变患者的一线治疗，特罗凯对化疗的疗效优势显著大于吉非替尼疗，特罗凯对化疗的疗效优势显著大于吉非替尼Gao,et al.Int J Cancer 2011各治
9、疗组间差异有统计学意义Meta分析证实：分析证实：特罗凯特罗凯 比吉非替尼对化疗的疗效优势更比吉非替尼对化疗的疗效优势更大大该项包括了该项包括了8个随机对照研究个随机对照研究 的的meta分析显示，在分析显示，在EGFR突变患者中特罗凯对化疗突变患者中特罗凯对化疗的疗效优势比吉非替尼更大的疗效优势比吉非替尼更大(各线各线)各治疗组间差异有统计学意义Petrelli,et al.Clin Lung Cancer 2012Meta分析证实：分析证实：特罗凯特罗凯 比吉非替尼对化疗的疗效优势更比吉非替尼对化疗的疗效优势更大大汇总分析同样证实：汇总分析同样证实：EGFR突变患者特罗凯突变患者特罗凯 治
10、疗治疗PFS最长最长 汇总的汇总的 PFS(95%可信区间可信区间)PFS(月月)061218特罗凯(n=735)12.4(11.613.4)9.4(9.09.8)吉非替尼(n=1,802)5.6(5.36.0)化疗(n=984)所有线所有线:EGFR TKI vs 化疗化疗 p 0.001 特罗凯特罗凯 vs 吉非替尼吉非替尼 p=0.00045突变患者各线治疗汇总分析突变患者各线治疗汇总分析*：中位：中位PFSP=0.00045Paz-Ares L,et al.2012 ESMO Abstract 1254P.特罗凯特罗凯 和吉非替尼用于和吉非替尼用于晚期非小细胞肺癌患者的不同疗效晚期非小
11、细胞肺癌患者的不同疗效:来自台湾的回顾性多中心研究来自台湾的回顾性多中心研究Fan W-C,Yu C-J,Tsai C-M,et al.J Thorac Oncol 2011;6:14855*回顾性分析了2004年1月-2008年12月间，台湾5个三级临床中心接受特罗凯 和吉非替尼治疗的NSCLC患者临床数据概率概率5.17.21.00.80.60.40.20时间时间(月月)010203040特罗凯特罗凯(n=119)吉非替尼吉非替尼(n=410)p1.35108研究研究突变亚组：突变亚组：特罗凯组特罗凯组中位中位OS有有更长的更长的趋势趋势#两组数值相差近两组数值相差近6个月；个月；OS数据
12、仍在随访中数据仍在随访中研究结果：副反应研究结果：副反应吉非替尼组吉非替尼组3度以上肝功能损害发生率更高度以上肝功能损害发生率更高2级级3级级E组G组E组G组P值白细胞270（97.8%）277（100%）5（1.8%）0（0%）0.030中性粒细胞272（98.6%）275（99.3%）3（1.1%）2（0.7%）0.685血小板273（98.9%）277（100%）2（0.7%）0（0%）0.247血红蛋白267（96.7%）268（96.8%）8（2.9%）9（3.2%）1.000AST(GOT）269（97.5%）260（93.9%）6（2.2%）17（6.1%）0.031ALT（GP
13、T）266（96.4%）241（87.0%）9（3.3%）36（13.0%）0.001间接胆红素272（98.6%）275（99.3%）2（0.7%）1（0.4%）0.622ALP271（98.2%）274（98.9%）2（0.7%）2（0.7%）1.000肌酐274（99.3%）276（99.6%）1（0.4%）0（0%）0.499不良事件不良事件-2（全分析集）（全分析集）TKI引起的皮疹，如何有效处理，甚至预防？引起的皮疹，如何有效处理，甚至预防？ASCO 2014：泛加拿大皮疹研究：泛加拿大皮疹研究对症治疗治疗组(Arm 2)：出现皮疹后根据皮疹严重程度局部使用林可霉素+氢化可的松+米
14、诺环素n=50l这项研究在突变检测尚未开展的背景下开展；l75%为高加索人，76%是吸烟/既往吸烟者；l终点包括皮疹总体发生率和严重程度与生存的关系。预防预防性治疗组(Arm 1)：第一天使用厄洛替尼时即予米诺环素150mg口服，2次/天n=50二/三线IIIb/IV NSCLC接受厄洛替尼治疗ECOG 0-3 n=150观察对照组(Arm 3)：皮疹Grade 3才处理n=50RBarbara L.Melosky,et al.2014 ASCO Abstract 8013.预防用药组和观察对照组相比预防用药组和观察对照组相比可以显著减少严重（可以显著减少严重（3级）皮疹发生率级）皮疹发生率预
15、防用药组和其他两组相比预防用药组和其他两组相比可延长可延长50%厄洛替尼的用药时间厄洛替尼的用药时间预防用药组和其他两组相比预防用药组和其他两组相比可明显延缓皮疹发生时间可明显延缓皮疹发生时间总总 结结lEGFR突变患者采用突变患者采用EGFR-TKI治疗已成共识治疗已成共识l特罗凯较吉非替尼特罗凯较吉非替尼疗效有一定优势（多项研究显示）疗效有一定优势（多项研究显示）lWJOG5108L作为首作为首个个TKI之间头之间头对头的对头的期随机对期随机对照研究，照研究，未能证明吉非替尼未能证明吉非替尼PFS不劣于特罗凯不劣于特罗凯；且吉；且吉非替尼引起的非替尼引起的3级肝脏毒性发生率更级肝脏毒性发生率更高高lTKI引起的皮疹，可通过口服米诺环素进行预防引起的皮疹，可通过口服米诺环素进行预防
