1、反方反方:CML-CP一线治疗不一线治疗不应该首选应该首选 二代二代TKIs如何选择和制定如何选择和制定CML-CP 的一线治疗的一线治疗n 效力，疗效效力，疗效n 毒副作用，并发症毒副作用，并发症n 使用方便使用方便n 成本成本1.第二代第二代TKIs对非突变对非突变BCR-ABL1和许多突变基因的效力和许多突变基因的效力2.第二代第二代TKIs对比伊马替尼在所有一线治疗研究中的数据：疗效更好、更对比伊马替尼在所有一线治疗研究中的数据：疗效更好、更快、反应层次更深、进展更少。快、反应层次更深、进展更少。还缺少什么？还缺少什么？-进展进展/转化率（疾病从慢性期向加速期或急变期转化）不存在更显著
2、的差异转化率（疾病从慢性期向加速期或急变期转化）不存在更显著的差异-没有没有生存获益的差别生存获益的差别-与高剂量伊马替尼相比较的区别与高剂量伊马替尼相比较的区别是否有疗效相关的数据支持是否有疗效相关的数据支持第二代第二代TKIs作为新诊断患者的标准治疗？作为新诊断患者的标准治疗？尼洛替尼尼洛替尼+达沙替尼达沙替尼伊马替尼伊马替尼P患者例数540541仍接受研究治疗66%61%0.073个月BCR-ABL 10%80%62%0.001累积MMR75%58%0.001累积MR4.540%29%0.001进展*6.8%7.6%AP/BC3.9%7.4%0.04 PFS91%91%死亡6.3%7.4
3、%总生存率93%92%第二代第二代TKIs vs 伊马替尼伊马替尼一线一线 ENESTnd&DASISION（4年随访）年随访）ENESTnd：AP，BC，任何时间任何原因导致的死亡DASISION：白细胞计数上升，CHR/MCyR丧失，CCA/Ph+，AP，BC*试验中最新的数据说明的，二代试验中最新的数据说明的，二代TKI的无进展存活率（的无进展存活率（PFS）仅略为优于伊马替尼，而总体存活率（仅略为优于伊马替尼，而总体存活率（OS）无明显差异；）无明显差异；100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0MMR累积发生率累积发生率+其他伊马替尼研究，高剂量伊马替尼，其他伊
4、马替尼研究，高剂量伊马替尼，伊马替尼伊马替尼+IFN伊马替尼伊马替尼400mg QD伊马替尼伊马替尼600-800mg QD （IRIS，TOPS，GIMEMA，法国，法国SPIRIT，德国，德国IV期究，期究，MDACC，Hammersmith）伊马替尼伊马替尼400mg+IFN尼洛替尼尼洛替尼/达沙替尼达沙替尼/伯舒替尼伯舒替尼 100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0深层次的深层次的MR累积发生率累积发生率+其他伊马替尼研究，高剂量伊马替尼，其他伊马替尼研究，高剂量伊马替尼，伊马替尼伊马替尼+IFN伊马替尼伊马替尼 400mg QD伊马替尼伊马替尼 600-800
5、mg QD （IRIS，TOPS，GIMEMA，法国，法国SPIRIT，德国，德国IV研究，研究，MDACC，Hammersmith）伊马替尼伊马替尼 400mg+IFN尼洛替尼尼洛替尼/达沙替尼达沙替尼/伯舒替尼伯舒替尼Mercury 729HQ11NP019 June 2011Deininger M,et al.Blood.2009;114(22):462.Abstract#1126.IRIS 8年随访数据更新结果：总生存（意向性治疗）结果：总生存（意向性治疗）-伊马替尼治疗组伊马替尼治疗组预估预估8年总生存率为年总生存率为85%(仅考虑仅考虑CML相关死亡相关死亡总生存率为总生存率为93
6、%)010203040506070809010001224364860728496108自随机分组开始的时间（月）自随机分组开始的时间（月）生存：非生存：非CML相关死亡相关死亡存活率（存活率（%）总生存总生存Mercury 729HQ11NP019 June 2011BCR-ABL1靶向靶向/非靶向抑制所致临床表型非靶向抑制所致临床表型细胞减少细胞减少心功能心功能障碍障碍免疫作用免疫作用高血糖高血糖皮肤改变皮肤改变液体潴留液体潴留细胞减少细胞减少PAOD临床表型多，所致的副反应也增多TKI类型类型 批准剂量下主要安全问题批准剂量下主要安全问题达沙替尼 胸腔积液 肺动脉高压尼洛替尼 糖脂代谢紊
7、乱 动脉闭塞普纳替尼 动脉高压 动脉闭塞 静脉栓塞伯舒替尼 胃肠道和肝胆系统紊乱 胸腔积液新一代新一代 TKIs：安全问题：安全问题伊马替尼伊马替尼 400mg QD尼洛替尼尼洛替尼300mg BID达沙替尼达沙替尼100mg QD患者数538279258CVAEs1.8%5.4%4.6%PAOD0.4%1.4%0总计2.2%6.8%4.6%心血管并发症是所有第二代心血管并发症是所有第二代TKIs的共同问题的共同问题ENESTnd&DASISION数据汇总，数据汇总，ASH 2013/2014治疗年内的心血管事件治疗年内的心血管事件a 根据报告中的每个患者在第一心血管事件的开始日期的第一心血管
8、事件.根据患者1年内第一次发生的心血管事件计算.某年内首次发生心血管事件某年内首次发生心血管事件,n(%)a尼洛替尼尼洛替尼 300 mg BID(n=279)尼洛替尼尼洛替尼 400 mg BID(n=277)伊马替尼伊马替尼400 mg QD(n=280)1 年4(1.4)10(3.6)2(0.7)1年-2年4(1.4)6(2.2)0 2年-3年7(2.5)6(2.2)1(0.4)3年-4年4(1.4)4(1.4)1(0.4)4年-5年1(0.4)6(2.2)1(0.4)5年-6年5(1.8)9(3.2)1(0.4)6年-7年3(1.1)2(0.7)1(0.4)7年-1.26 g/L和/或
9、HbA1c 6.5%,美国糖尿病协会标准(American Diabetes Association.Diabetes Care.2011;34:S11-S61).若患者FGL以及HbA1c均低于前驱糖尿病标准，认为患者血糖状态正常b 患者基线FGL 1.1 g/L及HbA1c 5.7%纳入统计范畴c 患者基线FGL 1.1-1.26 g/L及/或 HbA1c 5.7%-6.5%纳入统计范畴Data cutoff:September 30,2013 针对基线血糖水平正常患者，应用尼洛替尼较伊马替尼明显提高患者空腹血糖或糖化血红蛋白水平血糖变化血糖变化(既往均无糖尿病史既往均无糖尿病史),例例(
10、%)a尼洛替尼尼洛替尼 300 mg BID尼洛替尼尼洛替尼 400 mg BID伊马替尼伊马替尼 400 mg QD基线血糖水平正常bn=91n=93n=88前驱糖尿病34(37.4)46(49.5)35(39.8)糖尿病17(18.7)17(18.3)2(2.3)基线前驱糖尿病cn=88n=91n=94糖尿病27(30.7)31(34.1)16(17.0)治疗年内的血糖波动水平治疗年内的血糖波动水平Eliasson L,Leukemia Research,Volume 36,Issue 7,2012,817-825非靶向作用的非靶向作用的TKI影响疗效影响疗效&依从性依从性诱发因素诱发因素
11、患者特征+/-年龄疾病特征治疗特征医生特征患者与内科医生和保健体系的交互作用患者与内科医生和保健体系的交互作用医生交互作用患者知识和观念治疗满意度治疗满意度生活方式因素生活方式因素意外因素意外因素依从性和持久性依从获益依从获益临床临床患者患者经济经济+/-性别生活质量/功能状态自诊断至应用处方的时间高治疗费用自诊断后的时间其他暂时性疾病伴随疾病妊娠风险癌性复杂性和并发症剂量治疗持续时间治疗副作用患者花费二代TKIs有利的物理特性（大小、形状、颜色、味道）既往治疗有效的CML患者数新诊断的CML患者首次门诊的中位时间随诊中位时间从业年限与医疗人员交流医生对治疗疗效的解释/依从性需求医生对患者不依
12、从的认知程度解释依从性与临床疗效的相关性不依从的结果的认知对疾病的了解对治疗的了解对医生和治疗方案选择的信心-治疗副作用-社会地位（饮酒、外出用餐、旅行、休假）-意外过量用药-无法从药店获得药品-忘记服药行为管理行为管理日常及远期规划监测剂量盒和提示家庭/护工支持达到主要/完全细胞遗传学反应达到主要/完全分子学反应生活质量/功能状态急诊和门诊看诊住院次数和住院时间全部治疗费用住院费门诊费CML药物费用非CML药物费用+/-如何选择和制定如何选择和制定CML-CP 的一线治疗的一线治疗n 效力，疗效效力，疗效:IRIS研究8年长期随访数据支持，高剂量伊马替尼MR5.0 59%，MMR 89%n 毒副作用，并发症：毒副作用，并发症：临床表型少，大多数患者可耐受n 灵活性：灵活性：每天口服一次，患者依从性/治疗满意度高n 成本：成本：需考虑非医保等城市价格差 反方反方:CML-CP一线一线治疗不治疗不应该首选二代应该首选二代TKIs
