1、【抗生素精品课件】化学治疗药概论一、抗微生物药与化学治疗学一、抗微生物药与化学治疗学1.定义定义：针对细菌和其他微生物、寄生虫及癌：针对细菌和其他微生物、寄生虫及癌细胞等所致疾病的药物治疗。细胞等所致疾病的药物治疗。1.1.病原微生物病原微生物细菌、支原体、立克次体、衣原体、螺旋体细菌、支原体、立克次体、衣原体、螺旋体 放线菌放线菌(广义的细菌广义的细菌););真菌真菌;病毒病毒 2.2.寄生虫寄生虫原虫、滴虫、血吸虫、丝虫、肠蠕虫原虫、滴虫、血吸虫、丝虫、肠蠕虫 3.3.癌细胞癌细胞2.化疗药与病原体、机体三者之间的关系化疗药与病原体、机体三者之间的关系 （一）化学治疗学（一）化学治疗学(c
2、hemotherapy,化疗化疗)病原体病原体药药 物物机机 体体防治作用与不良反应防治作用与不良反应药效学药效学药动学药动学吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄病原微生物病原微生物抗微生物药抗微生物药抗菌作用抗菌作用耐药性耐药性抗病能抗病能力力致病作用致病作用 不良反应不良反应体内过程体内过程机机 体体3.抗微生物药物抗微生物药物(antimicrobial drugs)(1)定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用定义：对病原微生物有抑制或杀灭作用，用 于防治其所致的感染性疾病的药物。于防治其所致的感染性疾病的药物。包括：包括：抗菌药抗菌药(antibacterial drugs)抗
3、真菌药抗真菌药(antifungal drugs)抗病毒药抗病毒药(antiviral drugs)抗菌药发展简史抗菌药发展简史 1935-36年年 百浪多息百浪多息 磺胺类磺胺类 1929年年 弗来明发现青霉素弗来明发现青霉素1940年年 弗劳雷分离提纯青霉素成功，开创了抗弗劳雷分离提纯青霉素成功，开创了抗生素化学治疗的新纪元。生素化学治疗的新纪元。6-APA(-内酰胺类内酰胺类)1943年年 链霉素链霉素 氨基苷类氨基苷类 1945年年 头孢菌素头孢菌素C 7-ACA(-内酰胺类内酰胺类)1947年年 氯霉素氯霉素 酰胺醇类酰胺醇类(氯霉素类氯霉素类)1948年年 金霉素金霉素 四环素类四
4、环素类1976 克拉维酸克拉维酸 非典型非典型-内酰胺类内酰胺类 1978年年 硫霉素硫霉素 非典型非典型-内酰胺类内酰胺类 1979年年 诺氟沙星诺氟沙星 氟喹诺酮类氟喹诺酮类 1980s 新大环内酯类新大环内酯类其它其它:林可霉素类、多肽类林可霉素类、多肽类(如万古霉素、如万古霉素、多粘菌素多粘菌素)等等8080年代年代:第三代头孢菌素类、单环类、第三代头孢菌素类、单环类、B-B-内酰内酰 胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。9090年代年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻主攻-内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。内酰胺类抗生素
5、和喹诺酮类抗菌药。F1.1 抗菌药物发展简史抗菌药物发展简史 1929年，弗来明年，弗来明(Alexander Fleming)发现青霉素。发现青霉素。194O年，弗劳雷年，弗劳雷(Florey and Chain)分离提纯青霉素成功，分离提纯青霉素成功，开创了抗生素化学治疗的新纪元。开创了抗生素化学治疗的新纪元。1950年年:链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、红链霉囊、氯霉素、多粘霉素、金霉素、土霉素、红霉素、卡那霉素、利福霉素。霉素、卡那霉素、利福霉素。60年代年代:1959年英国年英国 Beecham 研究组从青霉素发酵液中分离研究组从青霉素发酵液中分离提纯青霉素母核提纯青霉素母
6、核6氨基青霉烷酸氨基青霉烷酸(6-APA)成功。半合成青成功。半合成青霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。霉素迅速发展，头孢菌素萌芽。70年代年代:头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉头孢菌素迅速发展，半合成青霉素推出酰脲类青霉素。素。80年代年代:第三代头孢菌素类、单环类、第三代头孢菌素类、单环类、B-内酰胺酶抑制剂、内酰胺酶抑制剂、喹诺酮类抗菌药崛起。喹诺酮类抗菌药崛起。90年代年代-现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻现在，针对细菌耐药性开发新品种。主攻-内酰胺内酰胺类抗生素和喹诺酮类抗菌药。类抗生素和喹诺酮类抗菌药。4.4.基本概念基本概念F 抗菌抗菌谱谱：抗菌药物的抗菌：抗菌药物的抗
7、菌范围范围。窄谱窄谱抗抗菌药与菌药与广谱广谱抗菌药抗菌药F 抗菌活性：抗菌活性：药物抑制或杀灭微生物的能力药物抑制或杀灭微生物的能力 抑抑菌药和菌药和杀杀菌药菌药F 抗生素后效应抗生素后效应（PAE）:细菌与抗生素短暂接细菌与抗生素短暂接触触,当抗生素浓度降至低于当抗生素浓度降至低于MIC或消失后或消失后,细细菌生长仍受到持续抑制的效应菌生长仍受到持续抑制的效应;在设计抗生在设计抗生素给药方案与指导临床合理用药方面有重素给药方案与指导临床合理用药方面有重要意义要意义。常常 见见 致致 病病 菌菌（一）（一）革兰氏阳性细菌革兰氏阳性细菌革兰氏阴性细菌革兰氏阴性细菌葡萄球菌葡萄球菌(包括MSSA/
8、MRSA/MRSEMSSA/MRSA/MRSE)溶血性链球菌溶血性链球菌草绿色链球菌草绿色链球菌肠球菌肠球菌(粪肠球菌消化链球菌消化链球菌(厌氧链球菌)肺炎球菌肺炎球菌 白喉棒状杆菌白喉棒状杆菌炭疽杆菌炭疽杆菌李司特氏菌属李司特氏菌属厌氧芽胞杆菌厌氧芽胞杆菌 (破破伤风、产气荚膜、伤风、产气荚膜、肉毒、难辨梭状芽肉毒、难辨梭状芽胞杆菌胞杆菌）无芽胞厌氧菌（丙无芽胞厌氧菌（丙酸、真、乳杆菌）酸、真、乳杆菌）放线菌属放线菌属分枝杆菌属分枝杆菌属(结核结核、非结核、麻风杆、非结核、麻风杆菌菌)淋病奈瑟菌淋病奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌脑膜炎奈瑟菌莫氏卡他球菌莫氏卡他球菌 大肠杆菌大肠杆菌志贺氏菌属志贺氏菌属伤
9、寒沙门氏菌伤寒沙门氏菌肺炎克雷白杆菌肺炎克雷白杆菌肠杆菌属（阴沟、肠杆菌属（阴沟、产气肠杆菌）产气肠杆菌）变形杆菌属（普通变形杆菌属（普通、奇异变形杆菌）、奇异变形杆菌）摩氏杆菌属摩氏杆菌属普罗威登斯菌属普罗威登斯菌属粘质沙雷氏菌粘质沙雷氏菌弗劳地枸橼酸杆菌弗劳地枸橼酸杆菌醋酸钙不动杆菌醋酸钙不动杆菌铜绿假单胞菌铜绿假单胞菌布氏杆菌属布氏杆菌属鼠疫杆菌鼠疫杆菌土拉弗氏菌土拉弗氏菌嗜血杆菌属嗜血杆菌属(流感流感/副副流感流感/杜克氏杆菌杜克氏杆菌)鲍特氏菌属鲍特氏菌属(百日咳百日咳/副百日咳杆菌副百日咳杆菌)军团菌军团菌嗜麦芽黄杆菌嗜麦芽黄杆菌厌氧脆弱拟杆菌厌氧脆弱拟杆菌空肠弯曲菌空肠弯曲菌幽门
10、螺杆菌幽门螺杆菌小螺菌小螺菌弧菌属弧菌属(霍乱、副溶霍乱、副溶血性弧菌血性弧菌)常常 见见 致致 病病 菌菌（二）（二）支原体支原体肺炎支原体、解脲脲原体肺炎支原体、解脲脲原体立克次体立克次体普氏普氏/莫氏莫氏/恙虫病立克次体和恙虫病立克次体和Q Q热柯克斯体热柯克斯体衣原体衣原体沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体、性病性淋巴肉芽沙眼衣原体、鹦鹉热衣原体、性病性淋巴肉芽肿性衣原体肿性衣原体螺旋体螺旋体回归热回归热/梅毒梅毒/雅司雅司/钩端螺旋体钩端螺旋体5.5.评价指标评价指标F 化疗指数化疗指数(chemotherapeutic index,CI)LD50/ED50 或或 LD5/ED95临床价值临床
11、价值CI药物治疗效果药物治疗效果对机体的毒性对机体的毒性IC5050 和和IC 9090IC50 和和IC 90F体外活性表达方式体外活性表达方式F 最低抑菌浓度最低抑菌浓度（MIC）：能抑制培养基）：能抑制培养基内细菌生长的最低药物浓度。内细菌生长的最低药物浓度。F最低杀菌浓度最低杀菌浓度（MBC）：能够杀灭培养）：能够杀灭培养基内细菌的最低药物浓度。基内细菌的最低药物浓度。二、抗菌作用机制二、抗菌作用机制1.1.抑制细胞壁的合成抑制细胞壁的合成 2.2.影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性3 3影响胞浆内生命物质的合成影响胞浆内生命物质的合成 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 抑制核酸合成抑制核酸合成
12、 抑制蛋白质合成抑制蛋白质合成 N-N-乙酰胞壁酸前体乙酰胞壁酸前体 N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸消旋酶消旋酶 合成酶合成酶 粘肽合成酶粘肽合成酶N-N-乙酰胞壁酸乙酰胞壁酸 直链十肽直链十肽 粘肽粘肽 五肽复合物五肽复合物 脂载体脂载体 二糖复合物二糖复合物抑制细菌细胞壁的合成抑制细菌细胞壁的合成 胞浆内胞浆内 胞浆膜胞浆膜 细胞膜外细胞膜外G G+菌菌G G-菌菌青霉素结合蛋白青霉素结合蛋白蛋白质蛋白质胞浆膜胞浆膜G+与与G-细菌的细胞膜、壁结构（二）细菌的细胞膜、壁结构（二）胞壁粘肽合成的基本过程胞壁粘肽合成的基本过程 胞浆内胞浆内 MNAc MNAc-五肽五肽 胞浆膜胞浆膜 MNAc-
13、五肽五肽-P GNAc-MNAc-五肽五肽-P GNAc-MNAc-十肽十肽-P 胞浆外胞浆外 交联粘肽交联粘肽L丙丙-D谷谷-L赖赖-D丙丙-D丙丙 （磷霉素磷霉素）磷脂载体磷脂载体（万古霉素万古霉素）GNAc (转糖基酶转糖基酶万古霉素万古霉素)(Gly)5（转肽基酶（转肽基酶万古霉素）万古霉素）P（焦磷酸酶焦磷酸酶杆菌肽杆菌肽）D丙丙(转肽酶转肽酶 羧肽酶羧肽酶内酰胺类内酰胺类)(消旋酶消旋酶 合成酶合成酶环丝氨酸环丝氨酸)MNAcMNAc为为N-N-乙酰乙酰葡萄糖胺葡萄糖胺GNAcGNAc为为N-N-乙酰乙酰胞壁酸胞壁酸GlyGly为甘氨酸为甘氨酸影响胞浆膜通透性影响胞浆膜通透性 谷氨
14、酸谷氨酸 食物食物 +二氢叶酸合成酶二氢叶酸合成酶 二氢叶酸还原酶二氢叶酸还原酶 二氢蝶啶二氢蝶啶 二氢叶酸二氢叶酸 四氢叶酸四氢叶酸 +对氨苯甲酸对氨苯甲酸 一碳单位一碳单位 (PABA)核酸合成核酸合成 影响叶酸代谢影响叶酸代谢 抑制核酸合成抑制核酸合成 氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类氨基苷类四环素类四环素类大环内酯类大环内酯类氯霉素类氯霉素类林可霉素类林可霉素类抑抑制制细细菌菌蛋蛋白白质质合合成成（转肽酶）（转肽酶）三、耐药性三、耐药性(resistance)耐耐 药药 性性 细菌对药物的敏感性较低或不敏细菌对药物的敏感性较低或不敏 感，致使药物疗效低或无效。感，致使药物疗效低或无效。分分固有耐药固有耐药和和获得耐药获得耐药耐药机制耐药机制 产生灭活酶产生灭活酶 包括水解酶和合成酶包括水解酶和合成酶 改变药物靶位结构改变药物靶位结构 降低胞浆膜通透性降低胞浆膜通透性及主动流出机制及主动流出机制 改变代谢途径改变代谢途径避免细菌耐药性的措施避免细菌耐药性的措施 F合理使用抗生素！
