1、克拉屈滨治疗惰性B细胞淋巴瘤进展与病例分享主要内容惰性B细胞淋巴瘤概况克拉屈滨治疗SLL/CLL、MZL临床病例分享克拉屈滨治疗复发难治iNHLv 恶性程度低、进展缓慢、自然病程长、不可治愈的NHLv 一组异质性疾病v 包括：FL、SLL/CLL、MZL、LPL(WM)、HL等v 2015版NCCN指南v 烷化剂+嘌呤类似物CD20单抗v 免疫调剂：Thalidomide,Lenalidomidev 激酶抑制剂：Ibrutinib、Idelalisib v 新靶向联合治疗v 造血干细胞移植惰性B细胞淋巴瘤概况克拉屈滨：治疗惰性B细胞淋巴瘤v 嘌呤类似物(purine nucleoside an
2、alogs PNAs)v 氟达拉滨v 克拉屈滨v 喷司他丁v 改变惰性B-Cell 淋巴瘤的自然病程v 一线治疗提高ORR率；挽救治疗延长PFS克拉屈滨：治疗惰性B细胞淋巴瘤v 克拉屈滨（Cladribine 2-CdA）v 1993年首次在美国上市的核苷类抗白血病药物v 毛细胞白血病(HCL)v WM氏巨球蛋白血症v 对其它惰性B-Cell淋巴瘤也有很好的疗效v 初治、复发 iNHLv SLL/CLLv MZL克拉屈滨：作用机制与特点u 机制u增殖期细胞：阻断DNA合成u腺苷脱氨酶不能灭活u非增殖期细胞：诱导细胞凋亡u激活p53uCaspaseu线粒体膜u 特点u淋巴细胞 皮下注射 0.1m
3、g/kg/d，皮下注射，D1-4 短时静点 5mg/m2，2h bolus，D1-5（单药）（9mg5）5mg/m2，2h bolus，D1-4（联合）0.12mg/kg，2h bolus，D1-5（联合）（7mg5）0.14mg/kg，2h bolus，D1-5（联合）（8.4mg5）持续静点 0.09mg/kg，持续 IV 7天（5.4mg7）总剂量：35mg-45mg，50mg 治疗方案：2-CdA、CC、CMC；RC、RCC 给药方式与联合方案及淋巴瘤类型不同（MALT：S.C.）克拉屈滨：临床应用与方案药代动力学对肿瘤作用无显著差别CALGB 9153CALGB 9153，克拉屈滨单
4、药，克拉屈滨单药,惰性惰性NHLNHL克拉屈滨：单药-初治SLL/CLL 数据来源数据来源 III期随机对照研究（头对头比较PNAs与烷化剂疗效）研究对象研究对象 初治SLL/CLL患者(n=223例)Cladribine(39)5mg/m2 iv/2h；D1-5 Fludarabine(40)25mg/m2 iv；D1-5 Chlorambucil（60）10mg/day；D1-10 疗效评价疗效评价 ORR、CR、TT2T、PFS、OS 结果结果 近期疗效ORRCRcladribine 70%12%Fludarabine67%7%Chlorambucil 59%8%S.P.Mulligan
5、 et al.Leukemia&Lymphoma,December 2014;55(12):276927771疗程/28天6cyclesCALGB 9153CALGB 9153，克拉屈滨单药，克拉屈滨单药,惰性惰性NHLNHL 结果结果 远期疗效 随访83月(6.9年)PFS、OS、TT2T，克拉屈滨均优于氟达拉滨和苯丁酸氮芥 但TT2T有显著差异（40月 vs 21/22月）S.P.Mulligan et al.Leukemia&Lymphoma,December 2014;55(12):27692777克拉屈滨：单药-初治SLL/CLLT.Robak et al.Leukemia&Lymp
6、homa.March 2014;55(3):606610克拉屈滨：联合方案-初治SLL/CLL 结果结果 联合方案优于单药，CC、CMC均显著延长PFS CC优于CMC 但均没有转化OS受益T.Robak et al.Leukemia&Lymphoma.March 2014;55(3):606610克拉屈滨：联合方案-初治SLL/CLL 数据来源数据来源 PALG-CLL3 III期随机对照研究（CC对比FC）研究对象研究对象 初治CLL患者(n=423例)2-CdA 0.12mg/KgD1-3 CTX 250mg/m2D1-3 FA 25mg/m2D1-3 疗效评价疗效评价 395例可评估
7、CCFCORR 88%82%PFS 2.34 y 2.27 y 4yOS 62.4%60.6%CC（211例）FC（212例）1疗程/28天6cyclesRobak et al Journal of Clinical Oncology 2010;28(11):1863-1869克拉屈滨：联合方案-初治SLL/CLL 疗效评价疗效评价 PFS、OS无有显著差异Robak et al Journal of Clinical Oncology 2010;28(11):1863-1869克拉屈滨：联合方案-初治SLL/CLL 研究对象研究对象 R/R SLL/CLL RC 18 例 RCC 28例 中
8、位疗程3（1-6）治疗方案治疗方案 RC：R 375mg/m2D1 2-CdA 0.12mg/KgD2-6 RCC：R 375mg/m2D1 2-CdA 0.12mg/KgD2-6 CTX 250mg/m2D2-4Tadeusz Robak et al.European Journal of Haematology 79(107113)克拉屈滨：联合方案-复发难治的SLL/CLL 疗效评价疗效评价 ORR 74%CR 6.5%PR 67%Tadeusz Robak et al.European Journal of Haematology 79(107113)克拉屈滨：联合方案-复发难治的SL
9、L/CLL克拉屈滨：治疗MALT 数据来源数据来源 NCT00656812，II期 RC方案疗效安全性 研究对象研究对象 MALT 40例 胃MALT 21例 结外MALT 19例 治疗方案治疗方案 RC：R 375mg/m2D1 2-CdA 0.1mg/Kg S.C.D1-4 2疗程评估，CR者继续2疗程；PR、SD完成6疗程 M.troch et al.Haematologica|2013;98(2)：264-2681疗程/21天 疗效评价疗效评价 40例，39例可评估，1例死亡（1疗程疾病进展）ORR 81%CR 58%（23/40）PR 23%（9/40）SD 13%（5/40）PD
10、5%（2/40）随访16.7月（15.9月-18.7月）35例（88%）存活 4例（10%）死亡M.troch et al.Haematologica|2013;98(2)：264-268克拉屈滨：治疗MALT克拉屈滨：治疗SMZL 研究对象研究对象 2-CdAR治疗SMZL 治疗方案治疗方案 2-CdAR 18例：2-CdA 5mg/m2/W IV6 次 15例：例：R 375mg/m2/W，6次（CdA同时）17例：例：R 375mg/m2/W，4次（CdA后巩固）疗效评价疗效评价47例可评估ORR 87%（47/50）CR 51%（24/47）PR 36%（17/47）无反应 13%（6
11、/47）G.Cervetti et al.Annals of Oncology|2013;24：2434-243832例 疗效评价疗效评价 中位随访 48月（3-150月）41例有反应中，7例复发 5年 PFS 80%；OS 86%长生存与治疗反应密切相关 5年PFS CR 95%PR 87%无反应 0%5年OS CR+PR 95%无反应50%G.Cervetti et al.Annals of Oncology|2013;24：2434-2438克拉屈滨：治疗SMZL 研究对象研究对象 之前高频率治疗的 iNHL(n=54例)B-CLL33例 LGNHL12例 MCL9例 方案方案 RC：R
12、 375mg/m2D1 2-CdA 0.12mg/KgD2-6 RCC：R 375mg/m2D1 2-CdA 0.12mg/KgD2-6 CTX 250mg/m2D2-4Robak et al.CANCER 2006;107(7)1542-15505疗程中位治疗方案2（1-5方案）克拉屈滨：联合治疗复发难治iNHL克拉屈滨：联合方案-复发难治iNHL 疗效评价疗效评价 ORRCRPRRC71%13%58%RCC74%9%65%中位随访17.5月（3-36月）有反应病人的OS有显著差别RCCRobak et al.CANCER 2006;107(7)1542-1550RC 疗效评价疗效评价 有反
13、应病人的FFS与OS，RCC与RC无显著差别Robak et al.CANCER 2006;107(7)1542-1550克拉屈滨：联合方案-复发难治iNHL克拉屈滨：毒副反应-骨髓抑制与感染 长期安全性长期安全性 回顾性分析：RC方案治疗MALT49例 1997-2011：随访至2015.04，中位随访61月（43-72月）二重肿瘤8例（16%）血液肿瘤3例（6%）1例EBV相关B细胞间变大细胞淋巴瘤（5.5年）1例MM（1年）1例DLBCL转化（1年）非血液肿瘤5例（10%）1例SCLC 2例皮肤鳞癌（4年）1例胃印戒细胞癌（17月）发生风险1.88至2.03；7%-22%，略高于正常人群
14、B.Kiesewetter et al.Haematological Oncology|2015;2271 u Mata分析1487例iNHL，应用2-CdA，肺癌发生率无显著增加克拉屈滨：毒副反应-二重肿瘤 III期随机对照研究（PNAs与烷化剂）入组后出现溶血性贫血 13例（5.8%）FA 8例：2-CdA 4例；Chl 1例 FA：2例入组前溶血，2例直接Coom阳性 2-CdA：1例入组前溶血，1例直接Coom阳性 7例入组前溶血 FA 4/6 2-CdA 0/1 总体 溶血比例 PNAs高于Chl（x2，p=0.04）FA高于Chl（x2，p=0.014）治疗后均无溶血治疗后溶血加重
15、差异均有显著性S.P.Mulligan et al.Leukemia&Lymphoma,December 2014;55(12):27692777克拉屈滨：毒副反应-溶血性贫血吉林大学第一医院肿瘤中心：病例分享v 2015.09-2016.08v 收治iNHL113例v初治55例（48.7%），复发58例（51.3%）v 含克拉屈滨方案治疗：6例v均为复发病例（10.3%）v 方案：v 2-CdA 10mg D1-3v CTX 250mg/m2 D1-3v 6例均应用1疗程，4例之前应用含氟达拉滨方案姓名性别年龄复发诊断治疗方案治况评价时男74复发CLL/SLL IV期B口服苯丁酸氮芥【R-C
16、OP】2【CC】1明显进展，入院2疗程后PD1疗程后SD（淋巴结脾脏缩小）放弃治疗，死亡李女50复发CLL/SLL IV期B【CHOP】1（外院）【FC】5【CC】11疗程后进展，肌无力运动障碍（WBC 4.1万，PLT 2.2万；淋巴结、脾肿大，骨质破坏）5疗程后PR，R+自体NK维持5.5月进展（浅表淋巴结、脾肿大）肺重症感染，放弃死亡孙男56复发NMZL IV期A【R-CHOP】1【R-COP】2【R-FND】2【CC】13疗程后，带状疱疹。间歇2个月PD评价PR，出现溶血评价PR，12月随访SD吉林大学第一医院肿瘤中心：病例分享姓名性别年龄复发诊断治疗方案治况评价崔男43复发CLL/S
17、LL IV期B【FC】2【CC】1出现溶血评价PR，6月随访SD王男54复发FL（I-II级）IV期B【R-CHOP】6（临床研究）【R】5【FC】2【CC】14、6、8疗程后，均PR5次R维持后，PD，退出临床研究2疗程后PR第3次复发，PR黄男76复发骨DLBCLII期A【R-CHOP】6【GDP】1【DA-EPOCH】2【R-HyperCVAD】1【ICE】1【CC】12、4、6疗程后，均PR放疗，过程中PD疾病持续进展SD，后进展无效SD吉林大学第一医院肿瘤中心：病例分享吉林大学第一医院肿瘤中心：病例分享v 6例:3例PR，1例SD，2例死亡（疾病控制率67%）v 克拉屈滨治疗iNHL有效，血液学毒性可以耐受v 注意应用时机v 溶血、疑似大细胞转化、大肿块病例，优先选择总结v 克拉屈滨治疗iNHL（CLL/SLL、MZL、iNHL等）疗效肯定，副作用可以耐受v CC、RC方案与CMC、RCC疗效相当v 伴有溶血的病例优先选择克拉屈滨v 长期随访结果显示，不增加二重肿瘤的发生v 进一步观察对大细胞转化淋巴瘤的临床研究
