1、1肿瘤免疫治疗进展目录2肿瘤免疫学理论动态ASCO 2015肿瘤免疫治疗前沿报道1肿瘤免疫治疗方法新进展23免疫系统通过抗原呈递细胞对肿瘤抗原的处理和呈递促使抗肿瘤CD8+细胞毒性T细胞（CTL）和CD4+辅助T细胞的激活和增值，并杀伤肿瘤细胞。机体抗肿瘤免疫反应概况3血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活（抗原呈递细胞&T细胞）T细胞迁移至肿瘤（细胞毒性T细胞）T细胞浸润肿瘤（细胞毒性T细胞，内皮细胞）识别肿瘤细胞（细胞毒性T细胞，肿瘤细胞）杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递（树突状细胞、抗原呈递细胞）Chen DS,Mellman I.Immunity.2013;39(1):1-10.T细胞
2、动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递肿瘤免疫循环受到正向/负向调节4血管淋巴结肿瘤Chen DS,Mellman I.Immunity.2013;39(1):1-10.肿瘤免疫循环逃避免疫清除是肿瘤的基本特征持续血管生成侵袭&转移促肿瘤炎症基因组不稳定性和突变 抵抗细胞死亡无限复制细胞能量异常持续的增殖信号逃避生长抑制Hanahan D,et al.Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.52011年Cell杂志上的一篇经典综述，总结了肿瘤细胞的十大基本特征。肿瘤通过多种途径抑制免疫，避免摧毁肿瘤可通过多种细胞因子影响
3、HSCs产生髓源抑制细胞MDSC，MDSC可直接损伤T和NK细胞或诱导抑制免疫应答的Treg产生。对树突状细胞协同刺激功能的损害是另一种肿瘤调节的免疫逃逸机制。6造血干细胞 HSC肿瘤树突状细胞 DC协同刺激能力受损Korangy F,et al.Expert Rev Gastroenterol Hepatol.2010;4(3):345-53.肿瘤微环境在免疫抑制中起重要作用7腺苷,代谢干扰，细胞裂解抑制性DCMotz GT,Coukos G.Immunity.2013;39(1):61-73.抑制T细胞激活杀死T细胞肿瘤微环境（肿瘤细胞、成纤维细胞、周细胞）产生的血管生成或免疫抑制因子免疫
4、平衡影响肿瘤结局8肿瘤诱导的免疫抑制作用，包括Treg、肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、MDSC和各种细胞因子，例如IL-6和TGF-等与米娜一系统抗肿瘤作用的平衡影响肿瘤清除或是进展的结局。肿瘤清除肿瘤进展Korangy F,et al.Expert Rev Gastroenterol Hepatol.2010;4(3):345-53.肿瘤诱导的免疫抑制抗肿瘤免疫作用目录9肿瘤免疫学理论动态ASCO 2015肿瘤免疫治疗前沿报道1肿瘤免疫治疗方法新进展23传统肿瘤疗法的局限性10手术切除的方式常因为癌细胞入侵蔓延到邻近组织或远端转移而效果有限化疗受限于对体内其他正常组织的毒性放疗辐射也同样会对正
5、常组织造成伤害传统疗法对身体有较大负担，并且在发生恶性转移后，无论是何种方式都难以治愈Vinay DS,et al.Semin Cancer Biol.2015.肿瘤免疫治疗：新兴治疗方式11能否有新的治疗方式，在减少相关毒性的同时治疗更大比例的患者，尤其是进展期不能手术的患者？肿瘤免疫治疗Seetharamu N.Semin Thorac Cardiovasc Surg.2014;26(1):26-35.肿瘤免疫治疗：发展趋势和研究热点12传统疗法 手术切除 化疗 放射治疗 小分子靶向药 肿瘤靶向单抗靶向疗法免疫疗法 调动机体的免疫系统，增强抗肿瘤免疫力，杀伤肿瘤细胞发展趋势肿瘤免疫治疗：2
6、011年诺贝尔生理学或医学奖132011年诺贝尔生理学或医学奖：三位科学家因在肿瘤免疫治疗方面的贡献获奖发现树突状细胞及其在获得性免疫中的应用 受体和先天性免疫激活方面的发现肿瘤免疫治疗：2013年十大科学突破之首14肿瘤免疫治疗被Science杂志评为2013年度科学突破肿瘤免疫循环中的潜在治疗靶点15血管淋巴结肿瘤T细胞动员和激活T细胞迁移至肿瘤T细胞浸润肿瘤识别肿瘤细胞杀伤肿瘤细胞肿瘤细胞抗原释放肿瘤抗原呈递Anti-CTLA4Anti-CD137Anti-OX40Anti-CD27IL-2IL-12Anti-VEGF过继免疫细胞Anti-PD-L1/PD-1化疗、放疗、小分子靶向疗法肿
7、瘤疫苗IFN-GM-CSFAnti-CD40TLR 拮抗剂Chen DS,Mellman I.Immunity.2013;39(1):1-10.肿瘤免疫治疗方式概况16过继细胞疗法CIK肿瘤浸润淋巴细胞承载肿瘤抗原的DC肿瘤疫苗肿瘤相关抗原抗肿瘤T细胞免疫检查点阻断剂单抗肿瘤单抗非特异性免疫刺激剂胸腺肽细胞因子干扰素Matsueda S,Graham DY.World J Gastroenterol.2014;20(7):1657-66.肿瘤疫苗17抗肿瘤免疫反应抗原呈递肿瘤疫苗能通过增强肿瘤抗原呈递作用，动员新的T细胞并诱导慢性活化的非保护性CD8+T细胞向健康CD8+T细胞转变，进而产生具
8、有抗肿瘤效应的CTL，以及长寿记忆性CD8+T细胞，以便快速产生新的效应T细胞，防止肿瘤复发。多种形式的肿瘤疫苗DNARNA重组蛋白肽段肿瘤细胞（死亡/基因修饰）细菌载体病毒载体类病毒颗粒1.Palucka K,Banchereau J.Immunity.2013;39(1):38-48.2.Massarelli E,et al.Transl Lung Cancer Res.2014;3(1):53-63.免疫检查点阻断剂T细胞的抗肿瘤反应受到复杂的激活信号和抑制信号（”检查点”）的平衡调控。这些信号受体是免疫治疗的重要潜在靶点。阻断抑制受体是目前的研究热点。18激活受体抑制受体”免疫检查点”
9、T 细胞抗肿瘤活性Mellman I,et al.Nature.2011;480(7378):480-9.激动型单抗阻断型单抗免疫检查点阻断剂：抗CTLA-4单抗19T细胞激活T细胞激活受抑T细胞激活CTLA-4(又名CD152)是T细胞上的一种跨膜受体，与CD28共同享有B7分子配体。CTLA-4参与免疫反应的负调节，与B7分子结合后导致诱导T细胞无反应性。阻断CTLA-4可提高T细胞的抗肿瘤反应，如 anti CTLA-4 单抗 Ipilimumab。Shepherd FA,et al.J Thorac Oncol.2011;6(10):1763-73.免疫检查点阻断剂:抗PD-1/PD-
10、L1单抗20Suzanne Louise Topalian,et al.J Clin Oncol 31,2013(suppl;abstr 3002).PD-1主要在激活的T细胞中表达，功能是抑制细胞的激活和作用。肿瘤微环境会诱导T细胞高表达PD-1分子，而肿瘤细胞高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，抑制T细胞功能。阻断这一通路可以部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。如 anti PD-1 单抗 Nivolumab、pembrolizumab。淋巴结肿瘤Anti-PD-1如：Nivolumab抗原呈递基因工程修饰的T细胞过继免疫治疗CAR-T/TCR-T技术是从患者体内
11、抽取淋巴细胞，然后用病毒转染一个基因（基因来源于抗体的叫CAR，来源于TCR的叫TCR）进去，该基因编码一个针对特定肿瘤抗原的特异性抗体的识别区，然后于体外经各种细胞因子或肿瘤特异性抗原活化扩增后再回输至体内。21Kalos M,June CH.Immunity.2013;39(1):49-60.胸腺肽1用于肿瘤免疫治疗22日达仙是合成的胸腺肽1，与存在于人胸腺组织中的天然胸腺肽1相同，是含有28个氨基酸的多肽。1.调节免疫系统，促进抗肿瘤免疫应答2.直接作用于肿瘤细胞，增加其被免疫系统识别的能力树突状细胞巨噬细胞NK细胞CD4+T细胞 CD8+T细胞IL-2、INF-1.Garaci E,e
12、t al.Ann N Y Acad Sci.2012;1269:26-33.2.Danielli R,et al.Ann N Y Acad Sci.2012;1270:8-12.免疫清除肿瘤细胞胸腺肽1的抗肿瘤免疫作用机制23-刺激T细胞分化成熟-激活NK细胞-激活树突状细胞、巨噬细胞-促进细胞因子释放，如IL-2、IFN作用于免疫细胞，促进抗肿瘤免疫应答-增加肿瘤细胞MHC-I表达-增加肿瘤特异性抗原的表达-抑制肿瘤细胞生长激活先天和获得性免疫应答，调节癌细胞的免疫表型，增加其免疫原性和被免疫系统识别的能力，促进肿瘤免疫清除。作用于肿瘤细胞，增强肿瘤免疫原性，抑制肿瘤生长1.Garaci E
13、,et al.Ann N Y Acad Sci.2012;1269:26-33.2.Danielli R,et al.Ann N Y Acad Sci.2012;1270:8-12.胸腺肽1多效性免疫调节作用概况24免疫调节综合免疫治疗：多种肿瘤免疫治疗方式联合使用25重编程免疫治疗的联用可以形成有效的肿瘤综合免疫疗法。如肿瘤疫苗和检查点阻断剂联合MDSC重编程，将MDSC转变为有效的抗原呈递细胞，改变肿瘤组织免疫抑制微环境。促进T细胞增殖和杀伤肿瘤有效的肿瘤疫苗抑制负向免疫调控van den Boorn JG,Hartmann G.Immunity.2013;39(1):27-37.免疫治疗
14、与传统治疗相结合26联合使用阻断免疫抑制信号和施加免疫刺激信号的免疫疗法，并和传统治疗方法联合，是改善抗肿瘤疗法反应率，带来持久临床获益的新策略。传统疗法阻断免疫抑制增强免疫刺激化疗CTLA-4肿瘤疫苗放疗PD-1/PD-L1细胞因子手术LAG-3过继免疫细胞靶向治疗TIM-3溶瘤病毒抗血管生成VISTAOX40激素BTLA41BB联合疗法的潜在可选方案Sharma P,Allison JP.Science.2015;348(6230):56-61.目录27肿瘤免疫学理论动态ASCO 2015肿瘤免疫治疗前沿报道1肿瘤免疫治疗方法新进展23ASCO2015：聚焦免疫治疗，PD-1获奖肿瘤免疫治
15、疗无疑是ASCO 2015的热点。Suzanne L.Topalian博士因其在她对细胞程序化凋亡(PD-1)及其配体PD-L1的研究的突出贡献，被授予“David A.Karnofsky Memorial Award”大奖，并带来“PD-1通路阻断治疗癌症”的专题报告。28Dr.Suzanne L.TopalianNivolumab(NIVO)单药或联合ipilimumab(IPI)与IPI单药对新治进展黑色素瘤患者的疗效和安全性对比：一项III期临床研究 Efficacy and safety results from a phase III trial of nivolumab(NIVO
16、)alone or combined with ipilimumab(IPI)versus IPI alone in treatment-naive patients(pts)with advanced melanoma(MEL)(CheckMate 067)29Jedd D.Wolchok,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.研究设计主要终点：PFS、OS（随访中）次要终点：客观反应率（ORR）by RECIST v1.1、安全性NIVO 1 mg/kg Q2W+IPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses，随后 NIVO 3 mg/
17、kg Q2WIPI 3 mg/kg Q3W for 4 doses+placebo新治进展黑色素瘤患者N=9451:1:1至疾病进展或不能接受的毒性患者按PD-L1 状态,BRAF 突变情况,以及M-分期分层治疗结束RNIVO 3 mg/kg Q2W+placeboJedd D.Wolchok,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.30主要终点PFS、次要终点ORRNIVO+IPI(N=314)NIVO(N=316)IPI(N=315)Median PFS,months(95%CI)11.5(8.916.7)6.9(4.39.5)2.9(2.83.
18、4)HR(95%CI)vs IPI0.42(0.310.57)*0.57(0.430.76)*-HR(95%CI)vs NIVO0.74(0.600.92)*-ORR(95%CI)57.6%(52.063.2)*43.7%(38.149.3)*19.0%(14.923.8)CR rate11.5%8.9%2.2%31Jedd D.Wolchok,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.*P 0.00001 vs IPI.*Study not statistically powered for this comparison.研究结论NIVO+IPI
19、及 NIVO 单药 临床疗效优于 IPI 单药NIVO+IPI 与 NIVO 单药结果对比提示二者具有疗效互补作用NIVO+IPI 未观察到新的安全事件或药物相关性死亡Jedd D.Wolchok,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA1.32Nivolumab(NIVO)与多西他赛（DOC）在非鳞状细胞非小细胞肺癌（non-SQ NSCLC）中疗效的比较：一项III期随机对照临床试验（CheckMate 057）Phase III,randomized trial(CheckMate 057)of nivolumab(NIVO)versus doce
20、taxel(DOC)in advanced non-squamous cell(non-SQ)non-small cell lung cancer(NSCLC)33Luis Paz-Ares,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.研究设计主要终点：OS次要终点：客观反应率（ORR）by RECIST v1.1、PFS、PD-L1表达情况、生活质量、安全性铂类化疗或TKI治疗失败进展的非鳞状细胞非小细胞肺癌（non-SQ NSCLC）N=582Luis Paz-Ares,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr L
21、BA109.至疾病进展or 因毒性或因其他疾病中断NIVO 3 mg/kg Q2WN=292DOC 75 mg/m2 Q3WN=290R34研究结果35疗效评估NIVO(n=292)DOC(n=290)mOS,mo(95%CI)12.2(9.7,15.0)9.4(8.0,10.7)1年 OS,%(95%CI)50.5(44.6,56.1)39.0(33.3,44.6)mORR,mo(95%CI)17.1(8.4not estimable)5.6(4.47.0)mPFS,mo(95%CI)2.3(2.2,3.3)4.2(3.4,4.9)1年 PFS,%(95%CI)18.5(14.1,23.4)
22、8.1(5.1,12.0)*m=中位PD-L1-可定量患者PD-L1 表达NIVO,n(N=231)DOC,n(N=224)OS HR(95%CI)1%1081010.9(0.66,1.24)1%1231230.59(0.43,0.81)5%1361381.01(0.76,1.33)5%95860.43(0.3,0.63)10%1451451.00(0.76,1.31)10%86790.4(0.27,0.59)Luis Paz-Ares,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.研究结论在铂类化疗失败进展的non-SQ NSCLC 患者中，NIVO
23、展现出显著优于多西他赛的OS（HR=0.73，P=0.00155）和ORR（19.2%vs.12.4%，P=0.0235）获益PD-L1表达与NIVO治疗获益相关NIVO 3 mg/kg Q2W的安全性优于DOC36Luis Paz-Ares,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA109.Nivolumab治疗肝癌（HCC）进展患者的疗效和安全性：一项I/II期临床试验(CA209-040）Phase I/II safety and antitumor activity of nivolumab in patients with advanced he
24、patocellular carcinoma(HCC):CA209-04037Anthony B.El-Khoueiry,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.研究设计主要终点：安全性次要终点：抗肿瘤活性（mRECIST 标准）、药动学、免疫原性23例患者中断治疗，原因：疾病进展（N=17）、完全缓解（N=2）、药物相关不良反应（N=2）、非药物不良反应（N=2）nivolumab 0.1 10 mg/kgQ2w患者根据感染肝炎病毒情况分层Anthony B.El-Khoueiry,et al.2015 ASCO Annual Meeting
25、abstr LBA101.sorafenib治疗失败，组织学证实的进展HCC患者，CP评分B7N=4118例患者治疗至2年（48 doses）38安全性及疗效结果39Anthony B.El-Khoueiry,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.最佳总体反应未感染患者(n=20)感染HBV/HCV患者(n=19)Total(N=39)CR(n)202PR(n)167SD(n)12618PD(n)5712所有等级药物相关不良反应发生率为71%（3/4级 发生率17%）。发生率5%的3/4级不良反应包括AST升高（12%），ALT升高（10%），
26、脂酶升高（5%）39 例患者具有可评价的疗效：6个月OS为72%研究结论不同剂量水平Nivolumab在HCC患者中带来持续缓解获益，不良反应发生情况在可管理范围内6个月OS结果良好（72%）40Anthony B.El-Khoueiry,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr LBA101.嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）治疗化疗难治性转移胰腺癌的疗效和安全性Safety and antitumor activity of chimeric antigen receptor modified T cells in patients with chemothe
27、rapy refractory metastatic pancreatic cancer.41Gregory Lawrence Beatty,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007.研究设计主要终点：安全性、生产可行性次要终点：临床和免疫反应CAR-T 输注3次/周，共3周化疗难治性转移胰腺导管腺癌患者（ECOG 0-1，足够器官功能）N=10Gregory Lawrence Beatty,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr 3007.CAR-T：自体T细胞体外转录 mRNA，瞬时表达间皮素-特异的CAR，包含C
28、D3-zeta和4-1BB共刺激域42安全性及疗效结果43纳入研究的10例患者中，6例完成治疗。退出原因：2例治疗前疾病进展，1例因CAR-T生产失败，1例血浆分离失败53 of 54（98%）计划的CAR-T输注未发生剂量限制性毒性输注耐受良好，未发生细胞因子释放综合征、心包炎或腹膜炎6例患者中2例获得疾病稳定（by RECIST 1.1），1例患者疗程结束后4个月维持疾病控制研究结论：间皮素重定向的CAR-T 疗法在胰腺导管腺癌患者中耐受良好，并展示出抗肿瘤效果的初步证据Gregory Lawrence Beatty,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr
29、 3007.基于肿瘤和免疫细胞PD-L1的表达情况的NSCLC分子、免疫和组织学特征及其对anti-PD-L1抗体MPDL3280A反应性的关系Molecular,immune and histopathological characterization of NSCLC based on PDL1 expression on tumor and immune cells and association with response to the anti-PDL1 antibody MPDL3280A44Scott N.Gettinger,et al.2015 ASCO Annual Meet
30、ing abstr 3015.研究设计对样本肿瘤细胞（TC）和肿瘤浸润免疫细胞（IC）的PD-L1表达情况进行测定NSCLC组织样本，来自MPDL3280A 研究（N=498）或非研究队列（N=706）按PD-L1表达增加情况进行TC 0-3和 IC 0-3的评分，对亚组样本进行组织学、基因表达特征研究Scott N.Gettinger,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.45TC3 或IC3，TC2/3 或 IC2/3，以及TC1/2/3 或 IC1/2/3 肿瘤在NSCLC中的比例分别20%，40%和65%TC0 和IC0（35%）显示出极少
31、或无免疫浸润或激活特征观察到TC中 PD-L1 启动子甲基化程度和PD-L1表达水平反向相关，提示PD-L1可能受TC中表观遗传学事件影响研究结果46Scott N.Gettinger,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.TC3 肿瘤IC3 肿瘤重叠1%低频率免疫浸润，若有则主要位于周围基质。微环境结缔组织增生和硬化高频率的肿瘤、基质及表面内免疫浸润，更多的B细胞和NK细胞研究结论以前未认识到NSCLC 可以被分为具有不同分子和组织学特征的亚类，并对靶向PD-L1疗法的敏感性有区别PD-L1在TCs或Ics中的表达可能导致对MPDL3280A敏感
32、，但其免疫背景和反应可能有所区别47Scott N.Gettinger,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr 3015.黑色素瘤患者对CTLA4抑制疗法临床反应的基线血清预测因子Baseline serum predictors of clinical response to CTLA4 inhibitor therapy in melanoma patients48Krisztian Homicsko,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.研究设计对样本进行440种蛋白的分析，平台：RayBio Quantib
33、ody 1.转移黑色素瘤者，Ipilimumab 治疗前收集基线血清样本2.选择5例Ipilimumab反应患者和5例无反应患者的样本选择具有显著差异的蛋白Krisztian Homicsko,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.在另一个患者队列中进行验证（N=15）49440种蛋白中，29种在反应患者和无反应患者中表达有显著差异。其中7种在反应患者中上调，22种下调具有最显著的表达差异的蛋白（protein B）在5例反应患者中均检测不到，而在5例无反应患者中的4例中检测到表达FCg RIIBC 在反应患者和无反应患者中的表达有差异；VEGF-
34、A无差异研究结果：蛋白表达差异50Krisztian Homicsko,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.研究结果：结果验证验证队列(原10例患者+新增15例患者=25)中，使用了不同的ELSA和抗体FCg RIIBC 和VEGF-A得到了可重复的结果；但 protein B 用另一种ELISA/抗体得到的结果不一致，可能与不同的试验系统结合的抗原表位不同有关51VEGF-AProtein B反应患者和无反应患者反应患者和无反应患者反应患者和无反应患者Krisztian Homicsko,et al.2015 ASCO Annual Meeti
35、ng abstr 3025.研究结论本研究的发现表明某个血清蛋白或蛋白组合特征可能能够预测患者对ipilimumab的反应情况，这需要进一步大型前瞻性研究的验证Protein B 作为anti-CTLA4 疗法预测因子正在申请专利52Krisztian Homicsko,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr 3025.非小细胞肺癌（NSCLC）患者化学免疫（TNF-胸腺肽）新辅助治疗的初步结果Pilot results of neoadjuvant chemoimmunotherapy(NCIT)in treatment of patients(pts)wi
36、th non-small cell lung cancer(NSCLC)53Yury N.Lazutin,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr e18523.研究设计Yury N.Lazutin,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr e18523.研究终点：治疗完成3周后的反应率 by RECIST PFS。IIB-IIIB期NSCLC患者N=47反应率顺铂75 mg/m2 i.v.on d.1 吉西他滨1000 mg/m2 i.v.on d.1 and 8N=22TNF-胸腺肽 融合蛋白50 ED/m2 on d.3,5
37、 and 7+顺铂+吉西他滨N=25R54胸腺肽-TNF 联合化疗组NSCLC患者的完全反应率和总反应率均高于单纯化疗组。55研究结果患者反应率 P=0.06 P=0.04Yury N.Lazutin,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr e18523.研究结论免疫化疗（胸腺肽-TNF联合化疗）新辅助治疗NSCLC显示出总反应率的改善完全缓解率对比标准方案改善达到显著（P=0.04）免疫化疗新辅助方案可行性和耐受性佳56Yury N.Lazutin,et al.2015 ASCO Annual Meeting abstr e18523.小结57 免疫系统在控制肿瘤发展中起重要作用，肿瘤能够诱导免疫抑制、逃避免疫摧毁 免疫治疗作为新兴治疗方式，是肿瘤治疗领域的热点和发展方向 免疫检查点靶向药、肿瘤疫苗、免疫细胞过继治疗等是目前热点并已取得一定成果 多种免疫治疗方式以及与传统治疗的联合可能带来更佳疗效谢 谢！58
