1、晚期大肠癌一线规范化治疗山东省肿瘤医院山东省肿瘤医院 牛作兴牛作兴目目 录录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差目目 录录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶
2、的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后目目 录录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后中国恶性肿瘤发病与死亡中国恶性肿瘤发病与死亡(2010)排名发病率死亡率城市1肺癌肺癌2乳腺癌肝癌3胃癌胃癌结直肠癌结直肠癌5肝癌食管癌乡村1肺癌肺癌2胃癌肝癌3肝癌胃癌4食管癌食管癌5乳腺癌结直肠癌Ann T
3、ransl Med 2014;2(7):61.5全球结直肠癌发病率状况全球结直肠癌发病率状况结直肠癌在我国的发病率与日俱增，结直肠癌在我国的发病率与日俱增，已接近发达国家水平已接近发达国家水平2012年我国新发病例约年我国新发病例约25万万GLOBOCAN 2012男性结直肠癌年龄标准化发病率男性结直肠癌年龄标准化发病率（每（每10万人）万人）全球结直肠癌死亡率下降，但我国仍存在上升趋势全球结直肠癌死亡率下降，但我国仍存在上升趋势1.GLOBOCAN 2012;2.2006年：年：W Chen,et al.Chin J Cancer Res 2011;23(1):3-9；2007年：年：W C
4、hen,et al.Chin J Cancer Res 2012;24(1):1-8；2008年：年：W Chen,et al.Chin J Cancer Res 2012;24(3):171180；2009年：年：W Chen,et al.Chin J Cancer Res 2013:25;10-21；2010年年:W Chen,et al.Ann Transl Med 2014;2(7):61.3.Bosetti C,et al.Ann Oncol 2013;24(10):2657-2671.发达国家死亡率的下降可能得益于发达国家死亡率的下降可能得益于3：早期筛查和诊断率的提高早期筛查和诊
5、断率的提高化疗药物和放疗技术的进步化疗药物和放疗技术的进步疾病管理水平的提高疾病管理水平的提高男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每男性结直肠癌年龄标准化死亡率（每10万人）万人）发达国家发达国家1中国中国2中国结直肠癌的规范化治疗势在必行中国结直肠癌的规范化治疗势在必行根据2008年WHO公布的数据，我国结直肠癌5年生存率仅为32，而北美为61。显而易见，我国结直肠癌治疗水平与国际水平存在明显差距。中国结直肠癌的规范化治疗势在必行，中国普外基础与临床杂志2011年11月第18卷第11期差距原因地区差异外科专科化起步晚多学科综合治疗模式直肠癌放疗不规范目目 录录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规
6、范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择 辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，二线氟尿嘧啶的价值Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group 2疾病控制/低毒无症状Group 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group 1治疗强度Group 0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状
7、提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期目标导向下的个体化治疗目目 录录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，目标导向下的个体化治疗目标导向下的个体化治疗Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1
8、-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group 2疾病控制/低毒无症状Group 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group 1治疗强度Group 0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期初始可切除肝转移的治疗策略初始可切除肝转移的治疗策略:新辅助化疗新辅助化疗 vs 直接手术？直接手术？可切除新辅助化疗手术辅助化疗手术辅助化疗优点 体内肿瘤原位检测对化疗方案的敏感性 早期控制微小转移 使切除更容易、更彻底 部分短期内快速进展者免于手术之苦缺点化疗无效，肿
9、瘤进展，原本可切除者失去了手术机会化疗毒性增加手术和并发症风险过度治疗反应（完全缓解PCR）“可切除”“不可切除”新辅助治疗新辅助化疗方案选择的基本原则新辅助化疗方案选择的基本原则有效性：对晚期肠癌有效的方案均可（联合）不必过分追求高反应率，目前不主张三药联合安全性：个体化裁量不主张三药联合或联合靶向，毒性增加New EPOC研究显示研究显示:西妥昔单抗联合化疗西妥昔单抗联合化疗PFS没有获益没有获益Bridgewater,et al.ESMO 2014.Abstract 542P可切除或边缘可切除结直肠癌肝转移KRAS(外显子2)WT mCRC(N=272)单纯化疗12周(n=134)西妥昔
10、单抗+化疗12周(n=137)R手术单纯化疗12周(n=134)西妥昔单抗+化疗12周(n=137)R手术 随机、III期、多中心、开放研究.主要终点：PFS 结果显示：西妥昔单抗联合化疗组较单纯化疗组缩短PFSRAS全野生型人群的PFS化疗基础上增加西妥昔单抗后，中位PFS 从24.5个月缩短至14.3个月HR 1.54 95%CI(0.90 2.59)p=0.118020501.00.80.60.40.20403010PFS单纯化疗(n=50)化疗+西妥昔单抗(n=67)时间(月)0.000.250.500.751.0001224364860时间(月)PFS化疗组(n=116)：中位20.
11、5个月西妥昔单抗组(n=117)：中位14.1个月HR=1.49;95%CI=1.04-2.12;P=0.030KRAS野生型人群的PFS（ITT）目目 录录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，目标导向下的个体化治疗目标导向下的个体化治疗Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;
12、00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group 2疾病控制/低毒无症状Group 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group 1治疗强度Group 0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期初始不可切除肝转移的治疗策略：初始不可切除肝转移的治疗策略：转化治疗转化治疗or姑息治疗？姑息治疗？潜在可切除肝转移瘤转化性化疗多学科评估可切除手术辅助化疗不可切除转化性评估MDT！潜在可转化高效低毒化疗方案不可转化按晚期CRC原则处理对对mCRC有效
13、的全身治疗方案有效的全身治疗方案均可用于转化性治疗均可用于转化性治疗靶向药物BEV、C-225 PanitumumabAflibercept OXACPT-115-FUCAPEFOLFOXXELOXFLOXFOLFIRIIFLXELIRI两药方案两药方案2008年首次报道不可切除肠癌肝转移以年首次报道不可切除肠癌肝转移以XELOX行转化治疗行转化治疗Coskun U et al.Neoplasma 2008;55(1):65-70.ECOG：美国东部肿瘤协作组 18-75岁 不可切除、仅肝转移结直肠癌患者 ECOG体能状态3 骨髓、肝肾功能充分 无其他部位恶性疾病史 无晚期疾病，既往化疗、辅助
14、化疗或同步放化疗结束至少6个月研究对象（n=35）奥沙利铂 130mg/m2 d1 iv 卡培他滨 1000mg/m2 po bid d1-14 3周为一个周期治疗方案Coskun U et al.Neoplasma 2008;55(1):65-70.XELOX化疗后完全切除率化疗后完全切除率11.4%,显著延长生存期显著延长生存期7名（37.2%）患者PR4名（11.4%）患者接受了完全切除手术（4/35）0.30.40.50.60.70.80.91.0非手术（31/35）0 4 8 12 16生存率时间(月)截止研究发表时，手术患者中位生存时间尚未到达中性粒细胞减少发热性中性粒细胞减少神经
15、病变恶心呕吐口腔黏膜炎腹泻XELOX方案安全性良好奥沙利铂奥沙利铂/伊立替康方案伊立替康方案转化性化疗后转移瘤的手术切除率转化性化疗后转移瘤的手术切除率化 疗方案病例数切除率R05-年 OS 含奥沙利铂的方案Giaccheti,199915151%38%50%Giaccheti,200010032%21%-Adam,200170113.5%13.5%35%Alberts,2003 4236%33%-Tournigand,200411122%13%-Colucci,2005Takahashi，2012Maughan,2011182 36 914.4%39%13%-36%13%62%(1年OS)-
16、含伊立替康的方案Ducreux,2003 5532%-Pozzo,2004 4431%28%-Tournigand,2004109 9%7%-Colucci,2005Zhao,2010178 485.1%48%-55%(1年OS)-(K)RAS WT：化疗西妥昔单抗的临床研究：化疗西妥昔单抗的临床研究研 究方 案N反应率(%)ITT切除率(%)生存(月)CrystalFOLFIRIFOLFIRI+cetuximab34840574.5*9.8*20.023.5OPUSFOLFOX4FOLFOX4+cetuximab13434574.1*9.8*18.522.8CELIMFOLFOX/FOLFI
17、RIR+cetuximab1107033*-POCHER FOLFOXIRI+cetuximab437960*-ITT：化疗贝伐珠单抗的临床研究：化疗贝伐珠单抗的临床研究研 究方 案N反应率(%)ITT切除率(%)生存(月)KopetzFOLFIRI+Bev237417NRHurwitzIFL+BevIFL402411453522.6 16.7SeiumOCFL alternating30782325.4QuenetFOLFIRINOX257256-#所有病例；*仅有肝转移者三药方案的安全性：毒性较大三药方案的安全性：毒性较大!诱导治疗期维持治疗期目目 录录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线
18、规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会者：姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，目标导向下的个体化治疗目标导向下的个体化治疗Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group 2疾病控制/低毒无症状Group 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group 1治疗强度Grou
19、p 0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期奥沙利铂奥沙利铂/伊立替康为主方案伊立替康为主方案:疗效相似疗效相似StudyYearPatient numbersMedian PFS/TTPMedian OSWeighted PFS averageWeighted OS averageDouillard20001996.7 mo17.4 mo7.6 mo18.9 moTournigand20041138.5 mo20.9 moColucci20051647.0 mo14.0 moKoh
20、ne20052148.5 mo20.1 moFuchs(BICC)20071447.6 mo23.1 mode Gramont20002109.0 mo16.2 mo8.2 mo18.2 moGoldberg20042678.7 mo19.5 moTournigand20041118.0 mo21.5 moColucci20051727.0 mo15.0 moCassidy FOLFOX20063177.7 mo17.7 moCassidy XELOX20063177.3 mo18.8 moDucreux FOLFOX20071509.7 mo 18.4 moDucreux XELOX2007
21、1509.3 mo19.9 moV308研究显示研究显示:FOLFOX/FOLFIRI互为二线互为二线,疗效相似疗效相似Tournigand C,et al.J Clin Oncol 2004;22:229-237OS疗效 FOLFOX FOLFIRI毒性 FOLFOX:神经毒性、嗜中性粒细胞减少 FOLFIRI:消化道毒性、脱发End PointFOLFIRIFOLFOXP-valueRR5654.26PFS8.58.0.26OS21.520.6.99302组：组：ESMO指南推荐指南推荐31分组KRAS野生型推荐等级aKRAS突变型推荐等级a1FOLFIRI+CetFOLFOX+Pan/C
22、etFOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI IRIS+(+)+(+)b+(+)c+FOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+Bev FOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI IRIS+(+)b+(+)c+2FOLFIRI+CetFOLFOX+PanFOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOXIRIFOLFOX+CetFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI IRIS+(+)c+(+)b+(+)+FO
23、LFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+Bev FOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI FOLFOXIRIIRIS+(+)c+b+3FUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRISCet/Pan(mono)观望等待三药化疗(+/-Bev or Cet/Pan)+(+)+特定患者d+特殊情况选择eFUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRIS观望等待三药化疗(Bev)+特定患者d+特殊情况可选择 eNCCN指南推荐：组指
24、南推荐：组2晚期结直肠癌一线化疗晚期结直肠癌一线化疗以以5-Fu/卡培他滨为基础的联合方案卡培他滨为基础的联合方案卡培他滨/5-Fu伊利替康靶向药物奥沙利铂XELOX/FOLFOX靶向药物（2A）卡培他滨/5-Fu/Lv靶向药物（2A）FOLFIRI靶向药物（2A）FOLFOXIRI靶向药物（2A）NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Colon Cancer&Rectal Cancer.V2 2014初始为两组开放性研究(n=634)靶向药物的III期试验结果提示治疗有效后，试验方案被修订为 2x2安慰剂对照设计(n=1 400)招募患者
25、2003年6月 2004年5月XELOX+安慰剂n=350FOLFOX4+安慰剂n=351XELOX+靶向药物（贝伐）n=350FOLFOX4+靶向药物（贝伐）n=349XELOX n=317FOLFOX4 n=317招募患者2004年2月 2005年2月治疗时间至少持续48周或直至疾病进展主要研究终点2：PFS次要研究终点2：OS，ORR，缓解持续时间，至治疗失败时间NO16966研究：研究：XELOX对比对比FOLFOX4作为转移性结直肠癌一线治疗，疗效相似，不良反应更少作为转移性结直肠癌一线治疗，疗效相似，不良反应更少1.Cassidy J,et al.British Journal o
26、f Cancer 2011;105:58-642.Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-2012.NO16966:FOLFOX与与XELOX有何区别？有何区别？1.Cassidy J,et al.J Clin Oncol.2008;26(12):2006-2012.2.Cassidy J,et al.British Journal of Cancer 2011;105:58-64FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂/FOLFOX-4+靶向药物(n=1,017；847例事件)；mOS：19.5个月XELOX/XELOX+安慰剂/XELO
27、X+靶向药物(n=1,017；820例事件)；mOS：19.8个月时间（天）评估概率时间（月）评估概率FOLFOX-4/FOLFOX-4+安慰剂/FOLFOX-4+靶向药物(n=1,017；826例事件)XELOX/XELOX+安慰剂/XELOX+靶向药物(n=1,017；813例事件)PFSXELOX方案非劣效于FOLFOX1OSXELOX方案与FOLFOX相当2NO16966：XELOX vs FOLFOX XELOX在血液学方面的安全性更好在血液学方面的安全性更好XELOX方案3/4级粒细胞减少及粒减性发热的发生率均低于FOLFOXCassidy J,et al.British Jour
28、nal of Cancer 2011;105:58-64回顾性研究显示回顾性研究显示：XELOX方案慢性神经毒性发生率低于方案慢性神经毒性发生率低于FOLFOXA.A.Argyriou,et al.Ann Oncol.2012;23(12):3116-22.P=0.002P=0.525FOLFOX4(n=77)XELOX (n=73)P valuen%n%性别女性3444.22635.70.320男性4355.84764.3年龄63.39.163.78.80.798疾病状态辅助5166.34764.30.865转移2633.72635.7Oxa单次中位剂量147(80-190)220(138-
29、260)0.001Oxa累计中位剂量1646(900-2280)1634(848-2280)0.815两种靶向药物的比较两种靶向药物的比较:C225 vs AVASTINFIRE-3研究研究:西妥昔单抗显著延长西妥昔单抗显著延长KRAS-WT患者患者OS？总缓解率(%)西妥昔单抗贝伐珠单抗p=0.18OR=1.18(95%CI 0.851.64)治疗分组KRAS-WT患者*的ORR研究者评估*在 EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WT mCRC患者CI=置信区间;HR=风险比;OR=比值比;PFS=无进展生存期Heinemann,et al.Lancet Oncol 20140OS估计值1.00
30、.750.500.250KRAS-WT患者*的OS28.725.0HR=0.77(95%CI:0.620.96)Log-rank p=0.0170.250.50KRAS-WT 患者*的PFS研究者评估1.00.750HR=1.06(95%CI:0.881.26)p=0.54710.0 10.3FOLFIRI+西妥昔单抗FOLFIRI+贝伐珠单抗PFS估计值时间(月)122436486072两种靶向药物的比较两种靶向药物的比较C225 vs AVASTIN CALGB/SWOG 80405:主要研究终点主要研究终点OS并无差异并无差异*治疗组n(事件)化疗 +西妥昔单抗578(375)化疗+贝伐
31、珠单抗559(371)0时间(月)12243648607284OS 估计值1.00.750.500.25029.0(95%CI:25.731.2)29.9(95%CI:27.032.9)HR=0.925(0.781.09)p=0.34*ITT 人群=KRAS WT mCRC患者。在 EU，西妥昔单抗的适用于RAS-WT mCRC患者Venook,et al.ASCO 2014目目 录录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展
32、缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择 辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后，二线氟尿嘧啶的价值目标导向下的个体化治疗目标导向下的个体化治疗Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group 2疾病控制/低毒无症状Group 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group 1治疗强度Group 0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期3组：组：ESMO指南推
33、荐指南推荐41分组KRAS野生型推荐等级aKRAS突变型推荐等级a1FOLFIRI+CetFOLFOX+Pan/CetFOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI IRIS+(+)+(+)b+(+)c+FOLFOX/XELOX+BevFOLFOXIRIFOLFIRI/XELIRI+Bev FOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI IRIS+(+)b+(+)c+2FOLFIRI+CetFOLFOX+PanFOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+BevFOLFOXIRIF
34、OLFOX+CetFOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI IRIS+(+)c+(+)b+(+)+FOLFOX/XELOX+BevFOLFIRI/XELIRI+Bev FOLFOX/XELOXFOLFIRI/XELIRI FOLFOXIRIIRIS+(+)c+b+3FUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXFOLFIRI/XELIRIIRISCet/Pan(mono)观望等待三药化疗(+/-Bev or Cet/Pan)+(+)+特定患者d+特殊情况选择eFUFOL/Cape(mono)FUFOL/Cape+BevXELOX/FOLFOXF
35、OLFIRI/XELIRIIRIS观望等待三药化疗(Bev)+特定患者d+特殊情况可选择 eNCCN指南推荐指南推荐:不适合强烈化疗的不适合强烈化疗的mCRC患者，一线化疗可使用单药方案患者，一线化疗可使用单药方案如何使不可切除的如何使不可切除的mCRC患者有更长生存获益？患者有更长生存获益？Van Cutsem E,et al.Ann Oncol 2014;00(0):iii1-iii9.治愈初始可切快速缩小肿瘤/疾病控制疾病恶化伴有症状Group 2疾病控制/低毒无症状Group 3患者目标最大程度缩小肿瘤潜在可切Group 1治疗强度Group 0手术方式治愈延长无进展生存期缓解患者疾病
36、症状提高治疗耐受性提高生活质量疾病控制提高治疗耐受性提高生活质量考虑因素治愈，缓解患者疾病症状延长无进展生存期治疗模式：维持治疗价值治疗模式：维持治疗价值联合化疗至进展联合化疗至进展氟尿嘧啶氟尿嘧啶/或靶向维持至进展或靶向维持至进展大型晚期肠癌临床研究设计多为治疗至疾病进展1,2OPTIMOX 1&2 奠定维持治疗的价值3,4权威指南建议晚期肠癌患者接受维持治疗直至疾病进展51.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.2.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-103.Tournigand C,e
37、t al.J Clin Oncol.2006;24(3):394-400 4.Chibaudel B,et al.J Clin Oncol.2009;27(34):5727-335.NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology.Colon Cancer&Rectal Cancer.V2.2014当FOLFOX或CapeOX治疗3-4个月后（如出现了2级的神经毒性可提前），强烈推荐停用奥沙利铂，并以方案中的其他药物维持至肿瘤进展。停用奥沙利铂使用氟尿嘧啶单药化疗至疾病进展，疗效相当，不良反应显著降低。与间歇治疗相比，维持治疗至疾病进展显著延长DDC、
38、PFSde Gramont5-FU/LV vs.FOLFOX4Douillard 5-FU/LV vs.FOLFIRISaltz5-FU/LV vs.IFLN9741IFL vs.IROX vs.FOLFOXTournigandFOLFOX 6 vs.FOLFIRINO16966XELOX靶向药物 vs.FOLFOX靶向药物OPTIMOX-2mFOLFOX 7mFOLFOX 7sLV5FU2mFOLFOX 7mFOLFOX 7维持维持 vs 间断间断1、six cycles of modified FOLFOX7(mFOLFOX7)followed by simplified leucovor
39、in plus bolus and infusional fluorouracil until progression 2、six cycles of mFOLFOX7 before a complete stop of chemotherapy 3、Reintroduction of mFOLFOX7 was scheduled after tumor progression in both arms.4、The primary study end point was duration of disease control(DDC).单纯化疗维持治疗的研究：发端单纯化疗维持治疗的研究：发端O
40、PTIMOX2 结果结果维持组维持组 间断组间断组 PRR(%)59.2 59.6 NSPFS(mo)8.6 6.6 0.0017OS(mo)23.8 19.5 0.42DDC(mo)13.1 9.2 0.046Benoist Chibaudel JCO.2009.23.4344维持治疗间断治疗维持治疗间断治疗靶向药物维持治疗证据贝伐珠单抗+卡培他滨初始初始未治疗的未治疗的mCRC患者患者 贝伐珠单抗贝伐珠单抗+XELOX(6 周期周期)贝伐珠单抗单药贝伐珠单抗贝伐珠单抗+XELOX*6周期周期MACRO 1贝伐珠单抗+厄洛替尼贝伐贝伐+FOLFOX7/XELOX2/FOLFIRI(612 周
41、期周期)贝伐+XELOX贝伐贝伐+卡培他滨卡培他滨贝伐贝伐 5-FU/LV或卡培他滨或卡培他滨XELOX/FOLFOX+贝伐再次诱导直至二次进展PD1AIO0207PD1XELOX/FOLFOX+贝伐诱导(24 周)贝伐珠单抗+XELOX贝伐联合卡培他滨维持贝伐联合厄洛替尼维持贝伐单药维持STOP and GODREAMCAIRO3mFOLFOX6+西妥昔单抗西妥昔单抗 x8单独西妥昔单抗单独西妥昔单抗MACRO 2西妥昔单药维持维持治疗目前已成为维持治疗目前已成为不可手术晚期肠癌合理的治疗模式不可手术晚期肠癌合理的治疗模式1,2,3降低化疗药物的累积毒性提高生活质量降低治疗费用保存患者继续接
42、受进一步治疗的能力1.Giuliani F,et al.Cancer Treat Rev.2010;36 Suppl 3:S42-5.2.Comella P,Crit Rev Oncol Hematol 2010;75(1):15-26.3.Seeley G.Oncologist.2012;17(1):9-10目目 录录中国结直肠癌发病现状晚期结直肠癌一线规范化治疗可切除/潜在可切除的肠癌肝转移可切除：新辅助及辅助治疗潜在可切除：转化治疗多发转移无手术机会的姑息化疗疾病进展快、肿瘤负荷大等高危人群转移瘤不可切除，无症状，疾病进展缓慢/老年或者体力状况较差特殊情况下化疗方案的选择 二线氟尿嘧啶的
43、价值，辅助化疗后近期复发，新辅助化疗后，转化治疗后（GERCORGERCOR多国多中心前瞻性多国多中心前瞻性IIIIII期临床试验）期临床试验）Tournigand C et al,Tournigand C et al,J Clin Oncol;2004 J Clin Oncol;2004；2222：1-91-9随机入组随机入组220例例直至进展直至进展A组组B组组直至进展直至进展直至进展直至进展 直至进展直至进展V308 V308 经典经典研究研究：贡献与遗憾：贡献与遗憾主要终点：无进展生存时间主要终点：无进展生存时间次要重点：次要重点：OS、PFS、ORR、安全性、安全性不能回避的二线疗效
44、不能回避的二线疗效结果结果Folfiri/FolfoxFolfiri/Folfox（n=109n=109）Folfox/FolfiriFolfox/Folfiri（n=111n=111）2 2线治疗后线治疗后TTPTTP（月）（月）14.214.210.910.92 2 线治疗后线治疗后OSOS（月）（月）21.521.520.620.6p p 值值:无差异无差异 结论：一线二线互换结论：一线二线互换V308V308试验是成就指南推荐内容的经典研究试验是成就指南推荐内容的经典研究Tournigand C et al,Tournigand C et al,J Clin Oncol;2004 J
45、Clin Oncol;2004；2222：1-91-9Irinotecan 350 mg/m2 Q 3 wks*Cetuximab 400 250 mg/m2/W 奥沙利铂为基础一线治疗失败的mCRC*Abstract#4003 2007 ASCO annual meeting FOLFIRIFOLFOX6直到进展FOLFOX6FOLFIRI直到进展随机V308试验试验两个随机试验的间接比较：两个随机试验的间接比较：EPIC vs V308EPIC vs V308Irinotecan 350 mg/m2 Q 3wks*治疗方案治疗方案ORR（%）PFS(月）EPIC研究CPT-11单药 4.2
46、2.6V308试验CPT-11+5FU/LV 42.5Tournigand C et al,J Clin Oncol;2004；22：1-9FOLFOXFOLFOX方案或方案或FOLFIRIFOLFIRI方案治疗过程中进展，方案治疗过程中进展，二线治疗中再含二线治疗中再含5-FU5-FU是否有用是否有用？V308V308和和EPICEPIC研究提示研究提示 FOLFOXFOLFOX失败后保留失败后保留5FU5FU缺乏循证医学依据缺乏循证医学依据1 1、辅助化疗一线、辅助化疗一线FOLFOXFOLFOX方案方案，结束后，结束后6 6个月内出个月内出 现复发转移现复发转移(近期复发近期复发)，方案
47、选择，方案选择-保留保留5FU5FU？2 2、5FU5FU心脏毒性心脏毒性日益关注日益关注，方案选择？方案选择？3 3、替代药物：口服、替代药物：口服FUFU类药物、曲赛类药物、其他？类药物、曲赛类药物、其他？同样需回答的问题：同样需回答的问题：5FU5FU替代方案？替代方案？值得关注的研究信息值得关注的研究信息一线单药一线单药5FU/CF5FU/CF患者，患者，二线单药卡培他滨二线单药卡培他滨ORR=0ORR=0Phase II Study of Capecitabine in Patients With Fluorouracil-Resistant Metastatic Colorecta
48、l Carcinoma.J Clin Oncol 2004,22:2078-2083 Phase II Study of raltitrexed(Tomudex)in Chemotherapy-pretreated patients with advanced colorectal cancer.Anti-cancer Drugs1999,10:741-748 一线单药一线单药5FU/CF5FU/CF患者，患者，二线单药雷替曲塞二线单药雷替曲塞ORR=18%ORR=18%N=40N=40N=22N=22雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌雷替曲塞联合奥沙利铂治疗复发转移结直肠癌复发转移的大
49、肠癌n=216n=216随机随机雷替曲塞雷替曲塞 3mg/m3mg/m2 2,iv gtt.,iv gtt.,15min,21d 15min,21d重复重复奥沙利铂奥沙利铂 130mg/m130mg/m2 2,iv gtt.,iv gtt.,2h,21d 2h,21d重复重复亚叶酸钙亚叶酸钙 200mg/m200mg/m2 2,iv gtt.,iv gtt.,d1-5 d1-5，21d21d重复重复 5-Fu 375mg/m5-Fu 375mg/m2 2,iv gtt.,iv gtt.,4h,d1-5,21d 4h,d1-5,21d重复重复 奥沙利铂奥沙利铂 130mg/m2,iv gtt.,
50、130mg/m2,iv gtt.,d1 d1，21d21d重复重复主要疗效指标：肿瘤客观有效率主要疗效指标：肿瘤客观有效率次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存次要疗效指标：疾病控制率、疾病进展时间、总生存期期王佳蕾、李进、秦叔逵等。临床肿瘤学杂志，2012,17（1）：6-11客观有效率客观有效率p=0.0400p=0.3368p=0.0448 初治病例中与初治病例中与5Fu/CF5Fu/CF等效等效 复治病例中与复治病例中与5Fu5Fu相比为优效结相比为优效结果。果。不完全交叉耐不完全交叉耐药药!PFS较对照组延长较对照组延长mPFS p=0.0427Cristina G,et a
