1、拨开迷雾见本质 正确解读他汀稳定/逆转斑块研究2颈动脉内膜厚度(cIMT)B超血管内超声(IVUS)EEM 面积斑块面积官腔面积颈总动脉壁核磁共振成像(MRI)定量冠脉造影研究名称研究名称治疗干预治疗干预评估手段评估手段研究时间研究时间对斑块影响对斑块影响ASAP阿托伐80mg vs.辛伐40mgCIMT2年逆转ARBITER阿托伐80mg vs.普伐40mgCIMT1年逆转GAIN阿托伐平均32.5mg vs.常规IVUS1年稳定ESTABLISH阿托伐20mg vs.常规IVUS6个月逆转REVERSAL阿托伐80mg vs.普伐40mgIVUS18个月阻断进展METEOR瑞舒伐他40mg
2、 vs.安慰剂CIMT2年阻断进展ASTEROID瑞舒伐他40mg（自身对照）IVUS2年逆转 在某个高度之上，就没有风雨云层。提升高度，冲破迷雾，那里的天空永远是碧蓝的。n 是否是否RCT？n 是否有临床适用性？是否有临床适用性？n 是否有一致的硬终点证据？是否有一致的硬终点证据？n 有无对照；治疗分配是否随机？有无对照；治疗分配是否随机？随机化方法是否正确；两组基线是否一致随机化方法是否正确；两组基线是否一致(可比性可比性)n 是否双盲？是否双盲？n 是否交待全部研究结果？是否交待全部研究结果？n 随访的完整性，有无干扰和污染？随访的完整性，有无干扰和污染？n 系统综述/Meta-分析n
3、有明确结论的有明确结论的RCT 如：可信限范围不包含临床意义的临界值n 未得到明确结论的RCT 如：点估计值提示有临床意义，但可信限范围包含了临界值n 队列研究n 病例对照研究n 横断面研究n 病例报告证证据据的的强强度度等等级级P=0.02普伐他汀 40 mg阿托伐他汀 80 mg阿托伐他汀80mg阻断了斑块进展主要终点：总斑块体积变化百分比(TAV)-0.9-0.8-0.7-0.6-0.5-0.4-0.3-0.2-0.10自基线变化的百分比 (%)-0.79%*与基线值相比p0.001瑞舒伐他汀40mg逆转了斑块进展主要终点：斑块体积百分比的变化(PAV)JAMA.2019;291:107
4、1-1080.JAMA.2019;295(13):1556-1565.JAMA.2019;291:1071-1080.JAMA.2019;295(13):1556-1565.0.2-0.8IVUS评估的评估的斑块体积百分比（斑块体积百分比（PAV）变化）变化12个颈动脉节点的个颈动脉节点的CIMT变化变化（mm）P=0.001JAMA.2019;297:1344-1353P=0.32斑块未逆转n ASTEROID研究未设置对照组，因此没有办法排研究未设置对照组，因此没有办法排除可能的混杂因素除可能的混杂因素n 斑块的逆转是由于服用了瑞舒伐他汀、还是其他斑块的逆转是由于服用了瑞舒伐他汀、还是其他
5、因素的影响、还是瑞舒伐他汀因素的影响、还是瑞舒伐他汀+其他因素？其他因素？JAMA.2019;291:1071-1080.JAMA.2019;295(13):1556-1565.ASTEROID24月月REVERSAL18月月REVERSAL研究中阿托伐他汀治疗研究中阿托伐他汀治疗18个月，个月，而而ASTEROID研究中瑞舒伐他汀治疗研究中瑞舒伐他汀治疗24个月。个月。治疗时间的长短可能是导致结果存在差异的重要原因治疗时间的长短可能是导致结果存在差异的重要原因。n 是否是否RCT？n 是否有临床适用性？是否有临床适用性？n 是否有一致的硬终点证据？是否有一致的硬终点证据？n 结果能否用于临床
6、病人结果能否用于临床病人 研究人群与临床病人越接近，应用结果的把握就越大研究人群与临床病人越接近，应用结果的把握就越大n 治疗的利与弊治疗的利与弊 治疗作用；治疗作用；不良事件；不良事件；费用费用GAINESTABLISHREVERSALASAPARBITERASTEROIDMETEOR并非一致逆转并非一致逆转阿托伐他汀阿托伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀研究名称研究名称治疗干预治疗干预ASAP阿托伐80mg vs.辛伐40mgARBITER阿托伐80mg vs.普伐40mgGAIN阿托伐平均32.5mg vs.常规ESTABLISH阿托伐20mg vs.常规REVERSAL阿托伐80mg vs.普
7、伐40mgMETEOR瑞舒伐他40mg vs.安慰剂ASTEROID瑞舒伐他40mg（自身对照）阿托伐他汀有阿托伐他汀有20-80mg剂剂量范围的研究证据，均可量范围的研究证据，均可适用于临床。适用于临床。JAMA.2019;291:1071-1080.JAMA.2019;295(13):1556-1565.如果两个研究能直接比较，考虑到阿托伐他汀组因不良反应的中断治疗率如果两个研究能直接比较，考虑到阿托伐他汀组因不良反应的中断治疗率明显低于瑞舒伐他汀组，那么说明阿托伐他汀的安全性远优于瑞舒伐他汀？明显低于瑞舒伐他汀组，那么说明阿托伐他汀的安全性远优于瑞舒伐他汀？ASTEROID：瑞舒伐他汀治
8、疗组因瑞舒伐他汀治疗组因不良反应的中断治疗率为不良反应的中断治疗率为12.2%REVERSAL：阿托伐他汀治疗组因阿托伐他汀治疗组因不良反应的中断治疗率为不良反应的中断治疗率为6.4%n 是否是否RCT？n 是否有临床适用性？是否有临床适用性？n 是否有一致的硬终点证据？是否有一致的硬终点证据？CRP=C反应蛋白；;LDL-C=低密度脂蛋白胆固醇.Libby P.Circulation.2019;104:365-372;Ross R.N Engl J Med.2019;340:115-126.LDL-C黏附分子巨噬细胞泡沫细胞氧化的LDL-C平滑肌细胞CRP斑块不稳定和血栓形成斑块形成炎症/氧
9、化内皮功能受损事件事件单核细胞斑块斑块Surrogate End Points in Clinical Trials:Are We Being Misled?Annals of Internal Medicine.2019;125:605-613 替代终点有时不能预测某种治疗干预的真正临床疗效。替代终点有时不能预测某种治疗干预的真正临床疗效。Torcetrapib使HDL-C显著51-72%X未能逆转CIMT和IVUS检测的冠脉斑块体积X未降反升25%1.Nissen SE,et al.N Engl J Med 2019;356:1304-16.2.Kastelein JJP,et al.N
10、Engl J Med 2019;3563.AHA/ACC 2019年会4 Barter,PJ,et al.N Engl J Med 2019;357:2109-22HDL-CCIMT心血管事件心血管事件Kastelein et al,ENHANCE NEJM 2019;358;1431-43 0.800.750.700.650.600.0006121824月辛伐他汀/依折麦布辛伐他汀0.0111 mm vs.0.0058 mm，P=0.29无显著性差异Although information on surrogate end points in these definitive phase 3
11、 trials can provide further valuable insight into the interventions mechanisms of action,the primary goal should be to obtain direct evidence about the interventions effect on safety measures and true clinical outcomes.Fleming,T.R.et.al.Ann Intern Med 2019;125:605-613Surrogate End Points in Clinical
12、 Trials:Are We Being Misled?Annals of Internal Medicine.2019;125:605-613 虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制虽然以替代终点为评估指标的临床试验，能够对了解治疗干预的作用机制提供有价值的信息，提供有价值的信息，但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗但是，我们做临床试验的首要目标应该是获得某种治疗干预对真正的临床终点的疗效和安全性。干预对真正的临床终点的疗效和安全性。影响指南制定及更新的他汀临床终点研究影响指南制定及更新的他汀临床终点研究阿托伐他汀的六项研究影响了指南的更新阿托伐他汀的六
13、项研究影响了指南的更新25与普伐他汀相比，降低了死亡和CV事件与安慰剂相比，降低了2型糖尿病患者的CV事件和卒中与常规治疗相比，降低了非致死性MI和CV终点事件Cannon CP et al.N Engl J Med.2019;350:1495-1504.Colhoun HM et al.Lancet.2019;364:685-696.Koren MJ,Hunninghake DB.J Am Coll Cardiol.2019;44:1772-1779.LaRosa JC et al.N Engl J Med.2019;352:1425-1435.Nissen SE et al.JAMA.20
14、19;291:1071-1080.Okazaki S et al.Circulation.2019;110:1061-1068.与安慰剂相比，降低ACS患者再发缺血事件，包括卒中与阿托伐他汀10mg相比，阿托伐他汀80mg降低了死亡率和主要CV事件与安慰剂相比，降低了MI，致死性CHD和非致死性卒中阿托伐他汀组cIMT 显示逆转，普伐他汀组未逆转阿托伐他汀治疗逆转了 cIMT，而辛伐他汀组病变仍在进展阿托伐他汀阻断了动脉粥样硬化进展，普伐他汀组进展仍在继续(IVUS)与常规治疗相比，阿托伐他汀治疗减少ACS患者的斑块16 周体积(IVUS)Pedersen TR et al.JAMA.2019
15、;294:2437-2445.Schartl M et al.Circulation.2019;104:387-392.Schwartz GG et al.JAMA.2019;285:1711-1718.Sever PS et al.Lancet.2019;361:1149-1158.Smilde TJ et al.Lancet.2019;357:577-581.Taylor AJ et al.Circulation.2019;106:2055-2060.与辛伐他汀20-40mg相比，阿托伐他汀80mg降低了非致死性MI，主要CV事件和任意CHD事件IVUS评估结果虽然无显著差异，但结果依然提
16、示与常规治疗相比，阿托伐他汀使斑块体积增长更小16周周6 个月个月1 年年1.5 年年2 年年3 年年4年年5年年n 正确理解他汀稳定正确理解他汀稳定/逆转斑块研究的价值，应从三逆转斑块研究的价值，应从三方面考虑：方面考虑：是否是否RCT研究研究 是否有临床适用性：包括所用药物剂量、安全性等是否有临床适用性：包括所用药物剂量、安全性等 是否有一致的硬终点证据是否有一致的硬终点证据n 阿托伐他汀的斑块研究一致证实稳定阿托伐他汀的斑块研究一致证实稳定/逆转斑块，逆转斑块，进一步支持了其众多临床终点研究的结果，与终进一步支持了其众多临床终点研究的结果，与终点证据一起指导临床更有价值点证据一起指导临床更有价值
