1、ALK融合基因阳性NSCLC治疗现状及赞可达产品介绍Presented By Alice Shaw at 2018 ASCO Annual MeetingALK+NSCLC 流行病学与治疗发展非小细胞肺癌中的ALK融合Gerber DE et al.ASCO Educational Book 2014.Reprinted with permission.2014 American Society of Clinical Oncology.All rights reserved;Shaw AT&Solomon B.Clin Cancer Res 2011;17:20812086;Soda M e
2、t al.Nature 2007;448:561566 ALK 变异最常见的时基因易位，可产生融合蛋白在37%的进展期非小细胞肺癌患者会发生ALK融合EML4-ALK 是肺癌中最常见的ALK融合类型发病年龄50 岁左右,腺癌多见患者常无吸烟史Chromosome 2Chromosome 2肺癌是中国发病率/死亡率最高的癌症1.Chen W,et al.CA Cancer J Clin.2016 Mar-Apr;66(2):115-32.2.陈万青,等.中华肿瘤杂志.2018;40(1):5-13.3.https:/seer.cancer.gov/statfacts/html/lungb.htm
3、l 4.Hofman P,et al.Cancers(Basel).2017 Aug 12;9(8).pii:E107.中国肺癌每年新发病例数：78.1万发病率：57.13/10万2NSCLC占85%3，新发NSCLC病例数为66.4万万所有NSCLC中，ALK+患者占3-7%4新发ALK+患者2-4.6万中国男性/女性肺癌发病率1男性女性肺癌组织学/分子学亚型FDA加速审批的ALK抑制剂20112012201320142015201620172018。Presented By Alice Shaw at 2018 ASCO Annual Meeting克唑替尼2011年8月塞瑞替尼2014年
4、4月阿来替尼2015年12月布加替尼2017年4月罗拉替尼2018年7月第一例受试者2007年12月2011年3月2010年9月2011年9月 2014年1月简处赞可达 Zykadia 塞瑞替尼胶囊重要提示：在开处方前，请查阅完整处方信息。规格：150mg适应症：本品适用于此前接受过克唑替尼治疗后进展的或者对克唑替尼不耐受的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者。用法用量：本品的推荐剂量为每日一次，每次450mg，每天在同一时间口服给药，药物应与食物同时服用。每天450mg也是本品的最大推荐剂量。根据患者个体的安全性或耐受性情况，在治疗过程中可能需要暂时
5、中断使用本品或下调剂量。对于无法耐受每日随餐服用150mg剂量的患者，应停用本品。塞瑞替尼是高效的二代ALK选择性抑制剂赞可达 对ALK高选择性 是crizotinib的20倍以上，是阿来替尼的12.7倍以上1,2 在IC50 1时可抑制2个其他的激酶(IGF-1R and INSR)3 不抑制c-Met3赞可达 可通过血脑屏障 动物模型中，可穿过完整的血脑屏障，(脑/血暴露 AUCinf 比例约15%)4 对脑部病灶有临床疗效5 赞可达 对克唑替尼耐药的患者有显著疗效 对携带ALK野生型或存在耐药突变（如看门基因L1196M突变）的克唑替尼耐药的肿瘤动物模型有持久的疗效1,3 AUCinf,
6、血浆浓度-时间曲线下面积;IGF-1R,胰岛素样生长因子受体;InSR,胰岛素受体;Ros,原癌基因络氨酸蛋白激酶;c-Met,肝细胞生长因子受体.根据体外实验和动物模型实验整理。1.Li N,et al.AACR-NCI-EORTC International Conference:Molecular Targets and Cancer Therapeutics.2011 abstract B232.2.Sakamoto H,et al.Cancer Cell.2011;19:679-690.3.Novartis.Data on file(CLDK378A2101 Full Clinica
7、l Study Report).4.Zykadia summary of product characteristics.Basel,Switzerland:Novartis Pharma AG;2015.5.Mehra R,et al.Society for Neuro-Oncology.2014 abstract BM-32.在癌症中的ALK信号通路1.ALK是一种酪氨酸激酶受体，属于胰岛素受体超家族，最早发现于间变性大细胞非霍奇金淋巴瘤(ALCL)。之后，棘皮动物微管相关类蛋白4-间变淋巴瘤激酶(EML4-ALK)融合基因在非小细胞肺癌（NSCLC）中被发现，预估发生率7%。2.通过丝裂
8、原活化蛋白激酶(MAPK)/细胞外信号调节激酶(ERK)信号通路，ALK被激活，经信号转导并激活转录激活因子3(STAT3)信号通路，导致细胞增殖，分化和抗凋亡。体外致癌研究和小鼠模型研究证实了ALK融合基因的致癌作用。研究提示ALK重排与表皮生长因子受体(EGFR)突变以及KRAS突变互斥，然而，也有研究发现ALK重排与EGFR突变共存。43.ALK的改变可以激活多个信号通路，包括PI3激酶RasJAK/STATJAK，Janus激酶;PI3，磷脂酰肌醇3;STAT，信号转导子和转录激活子1.DArcangelo M,Wynes MW,Hirsch FR.The role of anapla
9、stic lymphoma kinase inhibitors in the treatment of advanced nonsmall cell lung cancer.Curr Opin Oncol.2013;25(2):121-129.2.Morris SW,Kirstein MN,Valentine MB,et al.Fusion of a kinase gene,ALK,to a nucleolar protein gene,NPM,in non-Hodgkins lymphoma.Science.1994;263(1515):1281-1284.3.Soda M,Choi YL,
10、Enomoto M,et al.Identification of the transforming EML4-ALK fusion gene in non-small-cell lung cancer.Nature.2007;448(7153):561-567.4.Horn L,Pao W.EML4-ALK:Honing in on a new target in non-small-cell lung cancer.J Clin Oncol.2009;27(26):4232-4235.5.Marsilje TH,Pei W,Chen B,et al.Synthesis,structure-
11、activity relationships and in vivo efficacy of the novel potent and selective anaplastic lymphoma kinase(ALK)inhibitor LDK378 currently in phase 1 and 2 clinical trials.J.Med.Chem.2013;Epub ahead of print6.Hallberg B and Palmer RH.Nat Rev Cancer 2013;13:685700对ALK抑制剂耐受和敏感的结构性基础Friboulet L et al.Canc
12、er Discov 2014 Epub ahead of print塞瑞替尼是一种选择性激酶抑制剂塞瑞替尼还是一种比克唑替尼更强效的ALK抑制剂。塞瑞替尼不抑制c-MET激酶体外抑制浓度是克唑替尼的20倍Li N et al.Presented at AACR-NCI-EORTC;November 1216,2011;San Francisco,CA.Abstr B232Shaw AT et al.J Clin Oncol 2013;31(suppl):Abstr 8010Friboulet L et al.Cancer Discov 2014 Epub ahead of printLi N
13、et al.Presented at AACR;April 59,2014;San Diego,CA检测分析塞瑞替尼IC50,nMa克唑替尼IC50,nMa酶 ALK IGF-1R c-MET0.158320034008细胞为基础的 ALK ROS1 c-MET2718013001103028a从Ba/F3细胞测定的IC50 值半数最大抑制浓度转移性ALK+NSCLC中塞瑞替尼有效性与安全性数据更新：450mg或600mg随餐vs750mg空腹入组标准IIIB/IV期 ALK+NSCLC未经治疗*（有效性分析）或接受 1 前线系统治疗（两组均进行PK analysis）Ventana IHC测
14、定ALK融合基因（未经治）或 FDA 批准的FISH（经治）WHO PS 0-2 稳定的脑转移（有无症状）R1:1:1塞瑞替尼 450 mg/天，随餐，低脂塞瑞替尼 600 mg/天，随餐，低脂塞瑞替尼 750 mg/天，空腹持续服用塞瑞替尼直至不能耐受，疾病进展#，退出研究，或者研究者停止用药#P疾病进展后，根据研究者意见，如继续治疗可有临床获益，患者可以继续使用塞瑞替尼治疗，包括孤立脑转移FISH,florescence in-situ hybridization;IHC,immunohistochemistry;PK,pharmacokinetics;PS,performance sta
15、tus;WHO,World Health Organization随机分层:有无脑转移前线治疗（只有在PK分析部分分层）克唑替尼治疗后/克唑替尼未经治但是用过其他系统治疗/未经治疗*化疗后12个月复发允许前线有辅助治疗或新辅助治疗 Cho BC et al.J Thor Oncol.12（9）:1357-1367 第二疗程第一天测稳态PK值2500200015001000500024864210时间（小时）塞瑞替尼 750 mg/天 空腹治疗组塞瑞替尼 450 mg/天 随餐塞瑞替尼 600 mg/天 随餐塞瑞替尼 浓度（ng/mL）450mg 随餐服用组与750mg空腹服用组相比，可见AUC
16、024h和Cmax 值相当。（Cho BC et al.J Thorac Oncol.12（9）:1357-1367）Cho BC et al.J Thor Oncol.12（9）:1357-1367 塞瑞替尼450mg 随餐服用显著提高患者依从性塞瑞替尼 450 mg 随餐服用组可见暴露与RDI最高，同时减量服用患者数最少。RDI,relative dose intensity 相对剂量强度塞瑞替尼 450 mg 随餐（N=89）塞瑞替尼 600 mg 随餐（N=86）塞瑞替尼 750 mg空腹（N=90）中位治疗暴露，周（范围）37.9（0.1-96.1）35.3（0.4-110.0）33
17、.1（0.3-99.4）中位相对剂量强度，%（范围）100（36.6-100）85.8（31.9-100）90.2（41.2-100）1次减量患者数*,n（%）16（18.0）50（58.1）46（51.1）1 次暂停患者数,n（%）38（42.7）55（64.0）55（61.1）*一次减量患者：450 mg 随餐组13（14.6%）；600 mg 随餐组31（36.0%）；750 mg 空腹组26（28.9%）。一次暂停患者:450 mg 随餐组23（25.8%）；600 mg 随餐组24（27.9；750 mg 空腹组 17（18.9%）。%使用N 作分母计算 Cho BC et al.J
18、 Thor Oncol.12（9）:1357-1367 塞瑞替尼 450 mg 随餐（N=89）塞瑞替尼 600 mg 随餐（N=86）塞瑞替尼 750 mg 空腹（N=90）GI AEs 导致停药,n（%）恶心呕吐腹泻0001（1.2）1（1.2）0000GI AEs 致剂量调整,n（%）恶心腹泻呕吐0006（7.0）6（7.0）3（3.5）4（4.4）6（6.7）4（4.4）GI AEs 暂停用药,n（%）腹泻恶心呕吐6（6.7）1（1.1）05（5.8）7（8.1）8（9.3）14（15.6）10（11.1）7（7.8）GI AE 导致减量或暂停用药,n（%）腹泻恶心呕吐6（6.7）1（
19、1.1）09（10.5）11（12.8）10（11.6）16（17.8）11（12.2）10（11.1）450 mg 随餐组中，无患者因GI AEs（腹泻、恶心、呕吐）导致研究药物停药 Cho BC et al.J Thor Oncol.12（9）:1357-1367 塞瑞替尼450mg 随餐服用，显著降低胃肠道不良反应结论 塞瑞替尼 450 mg 随餐服用与750 mg 空腹服用比较：稳态血药浓度相当 药物减量与间断频率更低，显著提高患者依从性 GI不良事件频率更低，严重程度更低 有效性指标ORR,DCR,TRR与像先前研究相比，有更高获益趋势 综上，塞瑞替尼450mg 随餐服用是一线治疗ALK融合阳性NSCLC患者的新选择，且胃肠道不良反应更少，患者依从性显著提高。Cho BC et al.J Thor Oncol.12（9）:1357-1367
