1、1脑转移治疗的相关治疗进展 2主要内容 l背景l初治脑转移的ALK抑制剂治疗l治疗中发生脑转移的ALK抑制剂治疗3血脑屏障血脑屏障耐药机制：1、内皮细胞P糖蛋白等MDR基因高表达，增加药物排除2、内皮细胞排列紧密，药物无法通过98%的小分子药物无法有效通过血脑屏障WM.Pardrigde.NeuroRx,20054靶向药物脑脊液通透率研究药物血浆浓度脑脊液浓度脑/血比值吉非替尼13730nmol/L39.4nmol/L0.011厄洛替尼2980nmol/L19nmol/L0.02克唑替尼3237nmol/L0.616nmol/L0.00261.1.JackmanJackman DM,et al
2、.J DM,et al.J ClinClin OncolOncol 2006;.2.2006;.2.Yang H.Targeted Yang H.Targeted Oncology.2014 Oncology.2014；3.Costa DB,et al.J 3.Costa DB,et al.J ClinClin OncolOncol 2011;29:e443-5.2011;29:e443-5.克唑替尼 IC50值：240nmol/LDMSO0.0010.010.1110020406080100120A549(KRAS G12S)H3255(EGFR L858R)HCC827(EGFR delE
3、746_A750)H3122(EML4-ALK E13A20)克唑替尼(M)细胞存活率(%)5ALK阳性NSCLC易发生脑转移Ping Ping Yang,etYang,et al.J al.J ThoracThorac OncolOncol.2012;7:9097.2012;7:90976主要内容 l背景l初治脑转移的ALK抑制剂治疗l治疗中发生脑转移的ALK抑制剂治疗7回顾性分析PROFILE1005/PROFILE1007目的：回顾性研究PROFILE 1005 和1007 中ALK+脑转移患者经过克唑替尼治疗的疗效研究终点：治疗12周颅内和全身的疾病控制率，PFS等1.1.Kim D-
4、W,et al.J Kim D-W,et al.J ClinClin OncolOncol 2012;30(Suppl.)(2012;30(Suppl.)(abstrabstr.7533);.7533);2.2.Shaw AT,et al.N Shaw AT,et al.N EnglEngl J Med 2013;368:23852394.J Med 2013;368:23852394.8未治疗脑转移（n=109)n 结果曾治疗脑转移（n=166)n 结果无脑转移（n=613)n 结果12周疾病控制率，%（95%CI）颅内10956(46-66)16662(54-70)NA全身10963(54
5、-72)16665(57-72)61371(68-75)客观缓解率，%（95%CI）颅内1097(3-14)1667(4-12)NA脑转移目标病灶2218(5-40)1833(13-59)NA全身10953(43-63)16646(39-54)61355(51-59)中位至肿瘤缓解期（范围）a，周颅内86.0(4.9-12.4)126.4(5.9-17.7)NA全身586.1(2.0-31.4)776.1(3.1-35.3)3366.1(3.0-49.1)中位缓解持续时间b（范围）a，周颅内826(6.1-59.3)12NR(6.0-59.9)NA全身5848(5.3-55.0)7756(4.
6、4-95.3)33649.0(4.1-96.1)中位全身无进展生存b（95%CI）c月1098.3(6.7-14.0)16613.5(6.2-16.5)6139.9(8.8-12.2)疗效9PROFILE 1014主要入组标准FISH法测定ALK阳性a局部晚期，复发或转移性非鳞NSCLC无既往系统性治疗的晚期患者ECOG PS 02病灶可测量经治疗稳定的脑转移患者可入组N=343克唑替尼克唑替尼 250 mg BID 250 mg BID PO,PO,连续用药连续用药(N=172)(N=172)培美曲塞培美曲塞 500 mg/m500 mg/m2 2 +顺铂顺铂 75 mg/m 75 mg/m
7、2 2 或卡或卡铂铂 AUC 56 AUC 56 q3w,q3w,6 6个周期个周期(N=171)(N=171)研究终点主要终点 PFS(RECIST v1.1,IRR审核)次要终点 ORR OS 安全性 患者生活质量报告(EORTC QLQ-C30,LC13,EQ-5D)随机分组疾病进展后允许交叉至克唑替尼组c a aALKALK状态由中心实验室检测，采用状态由中心实验室检测，采用Abbotts Abbotts VysisVysis ALK Break Apart FISH Probe Kit ALK Break Apart FISH Probe Kitb b分层因素：分层因素：ECOG P
8、S(0/1 vs.2)ECOG PS(0/1 vs.2)，亚洲人，亚洲人 vs.vs.非亚洲人，脑转移非亚洲人，脑转移 （有（有 vs.vs.无）无）c cIRRIRR审核审核b 研究时间：研究时间：20112011-01 -01 20132013-07-07Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:216777Solomon BJ,et al.N Engl J Med 2014;371:21677710总PFSHRHR0.450.450.40.40.510.51(95%CI)(95%CI)(0.350.60)(0.350.60)(0.230.69)(0.2
9、30.69)(0.380.69)(0.380.69)PcPc0.0010.0010.0010.0010.0010.001克唑替尼显著降低ITT人群，基线时有/无脑转移人群的疾病进展风险 基线特征：克唑替尼组与化疗组均有基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%22%患者在随机入组时，伴有脑转移患者在随机入组时，伴有脑转移11总ORR克唑替尼显著提高ITT人群，基线时有/无脑转移人群的疾病客观缓解率 基线特征：克唑替尼组与化疗组均有基线特征：克唑替尼组与化疗组均有22%22%患者在随机入组时，伴有脑转移患者在随机入组时，伴有脑转移12颅内TTP总体ITT人群既往脑转移治疗后基线无脑转移Solomon
10、,B.J.,et al.(2016).Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer:Results From PROFILE 1014.J Clin Oncol.13首发失败部位Solomon,B.J.,et al.(2016).Intracranial Efficacy of Crizotinib Versus Chemotherapy in Patients With Advanced ALK-
11、Positive Non-Small-Cell Lung Cancer:Results From PROFILE 1014.J Clin Oncol.14主要内容 l背景l初治脑转移的ALK抑制剂治疗l治疗中发生脑转移的ALK抑制剂治疗15 回顾性分析克唑替尼治疗后孤立性CNS进展持续克唑替尼联合放疗疗效日本经验16脑转移病灶的克唑替尼治疗疗效研究结论：对于单纯CNS进展的ALK重排NSCLC患者，放疗后持续克唑替尼治疗可作为治疗选择之一Takeda M,et al.J Thorac Oncol 2013;8:654-657.Takeda M,et al.J Thorac Oncol 2013
12、;8:654-657.患者首次疗效首次PFS(月)首次PD部位CNS失败类型CNS转移的治疗第二次PFS(月)第二次PD部位第三次治疗的PFS(月)1PR7.6CNS新病灶WBRT4.8肺、CNS2CR17.2CNS新病灶WBRT6.2(正进行)3SD4.1CNS新病灶SRT7.5肺4PR4.9CNS新病灶WBRT4.4肺5PR2.6CNS重生长SRT11.0CNS8.5(正进行)6PR11.0CNS重生长SRT7.5(正进行)7PR5.5CNS新病灶WBRT5.1(正进行)8PD1.6CNS新病灶无17欧美经验Andrew J,et al.J Andrew J,et al.J ThoracT
13、horac OncolOncol.2012 December;7(12):18071814.2012 December;7(12):18071814.18192016 NCCN ALK阳性NSCLC中新增脑转移PD后治疗20ALK+NSCLC 脑转移的生存和预后因素 J ohung KL J ohung KL，et al.J Clin Oncol,2015et al.J Clin Oncol,2015，33.33.回顾6个中心90例ALK阳性的脑转移患者，其中84例接受过放疗（SRS和/或WBRT)，86例接受过克唑替尼，41例接受过第二代TKI。研究终点包括OS，颅内PFS(iPFS)，利用
14、COX模型的预后因素分析21总生存期和颅内无进展生存期m-OS=49.5m(29.0not reach),颅内PFS=11.9m(10.118.2m)22颅外病灶的转移或患者KPS评分对疗效的影响伴有颅外远处转移的患者，生存期显著缩短（32.6m vs not reach,p=0,003）KPS评分是OS的强预测因素，KPS 90-100，OS为54.8m,KPS 70-80，OS为27.8m,KPS70,OS 为3.5m(p0.001)23颅内病灶的数量或TKI治疗时机对疗效的影响诊断时颅内病灶的数量与长期生存未见显著相关在使用TKI前，即出现脑转移的患者，生存期较接受TKI治疗过程中出现脑转移的患者更长24不同类型的放疗对脑转移生存没有显著区别25结论 克唑替尼治疗ALK+脑转移NSCLC优于化疗 既往放疗可能增加克唑替尼颅内疗效 治疗过程中出现的单纯脑转移在放疗的基础上可以继续使用克唑替尼
