1、國內實施BE臨床試驗情形及其可靠性驗證與藥品品質之探討台灣藥物品質協會 秘書長本尊與分身?http:/www.fda.gov/downloads/Drugs/NewsEvents/UCM167310.pdf原廠藥學名藥學名藥查驗登記我國學名藥的審查l 藥品查驗登記審查準則：與國內已核准之藥品具-同成分、-同劑型、-同劑量、-同療效之製劑l 安全性、有效性安全性、有效性 生體相等性試驗(Bioequivalence,BE)l 品質品質原料及成品檢驗規格方法成績書製程管制安定性資料 送驗我國學名藥之管理我國學名藥之管理上市前-生體相等性審查-依據藥品生體可用率及生體相等性試驗準則上市後 配方與製程
2、修改 依據藥品查驗登記審查準則第46條、第56條，應檢附生體相等性或溶離率試驗報告(10%以內修改)cGMP查廠及PIC/S GMP之推動 療效不相等通報系統(建制中-藥害救濟基金會)品質之管制w 藥品含量w 藥品主成份含量均一度w 藥品之安定性w 藥品之溶離試驗等 符合藥典之規定體外品管之指標 A藥=B藥A藥=B藥療效及安全性?體內品管之指標 生體可用率w 藥品有效成份由製劑中吸收進入全身血液循環或作用部位之量與速率之指標。血漿中藥物濃度體內品管之指標 生體可用率(BA)時間最高濃度：吸收之速率曲線下之面積：吸收進入體內之量生體相等性(BE)w 生體相等性（Bioequivalence）：指
3、二個藥劑相等品或藥劑替代品，於適當研究設計下，以相同條件、相同莫耳劑量（molar dose）給與人體時，具有相同之生體可用率。w 以相同條件給予同一組人：隨機交叉試驗方式，以減少個體間之差異生體相等性(BE)試驗期一 試驗期二第一組試驗者 A 藥 B 藥第二組試驗者 B 藥 A 藥生體相等性(BE)血漿中藥物濃度時間-原製造廠-非原製造廠生體相等性(BE)之判斷血漿中藥物濃度時間血漿中藥物濃度時間血漿中藥物濃度時間w無統計上顯著差異w90%信賴區間:80-125%wCmax 及 AUCBE 試驗的設計與執行藥品生體可用率及生體相等性試驗準則藥品生體可用率及生體相等性試驗準則 中華民國98年4
4、月2日制(訂)定 受試者之人數，至少應有十二名，且應用適當之檢定力計算（appropriate power calculations）以評估受試者之人數。試驗進行前，應經 人體試驗委員會之同意，並取得受試者同意書。藥品生體可用率及生體相等性試驗準則對照藥選擇 絕對生體可用率:IV 相對生體可用率:不同劑型、劑量、投與途徑 生體相等性試驗 藥劑相等品-同成分、同劑型、同劑量、不同成分劑量選擇 生體可用率試驗:單一劑量單次使用、多次使用逐步上升劑量 生體相等性試驗:IR-單劑量 SR-多劑量;單劑量+food effect受試者選擇 健康志願者/病患 性別18試 驗 設 計19 隨機雙向、多向、拉
5、丁方塊交叉試驗 Phase I II Group1 AB Group2 BA 隨機平行試驗 Phase I Group A Group B 受試者人數 至少在12名(含)以上 禁服藥物、食物 試驗前禁服藥物兩週以上，服藥前禁食十小時以上，服藥 後禁食四小時。試 驗 設 計評估標的 a.血液、尿液中藥物或其代謝物濃度 b.適當藥理反應或臨床效應 採樣時間 a.血液:最高血中濃度後三倍以上排除半衰期 b.尿液:排除半衰期七倍以上 c.採樣次數:足可說明藥品於體內之吸收、分佈、排除相洗除時間(washout period)a.第一次用藥最後採樣到第二次用藥的間隔時間 b.藥品排除半衰期之五倍 c.服
6、藥期血中濃度不超過Cmax之5%20藥物分析(依國際規範)分析方法 a.測得原始試驗藥品或其代謝物 b.有適當之最低可測得濃度 c.以代謝物為分析標的者，應事先經中央衛生主管機關認可分析方法確效(Bioanalytical Method Validation)a.精密度、準確度、選擇性、基質效應、最低定量濃度、系統適用性 b.檢體之安定性 冷凍與解凍、短期室溫、長期 安定性、儲液安定性、分析期間安定性21評 估 參 數血中藥物濃度速放劑型 單劑量試驗:C Cmaxmax、AUCAUC0-t0-t、AUCAUC0-80-8、Tmax、T、MRT 多劑量試驗:C Cmax,ssmax,ss 、AU
7、CAUC0-t0-t 、Fluctuation、Tmax、Cmin 控釋劑型 單劑量試驗+食物影響試驗:C Cmaxmax 、AUCAUC0-t0-t 、AUCAUC0-80-8.多劑量試驗:C Cmax,ssmax,ss 、AUCAUC0-t 0-t、Fluctuation、Tmax、Cmin 尿液藥物濃度 藥在各時段的排出量 起始至終止時間的累積量22計畫書撰寫藥物背景資料試驗目的研究人員&機構試驗計劃 a.受試者選擇 b.試驗執行步驟 c.試驗藥物 d.投藥計劃 e.簡品採集量/時間 f.簡品運送及儲存 g.參與試驗風險 h.處置與追蹤 i.同意書籤署 j.藥品管理藥品分析 a.分析檢測
8、物、標的物 b.分析方法 c.最低準確可測定濃度數據分析 a.藥動學參數 b.統計分析方法23BE執行時之事前控管 CRO或Sponsor必須事先事先通知TFDA未來兩個月預計進行之案件 TFDA登記備查案號 受試者資料須在網路平台登錄及比對確認 目前此由中華民國製藥發展協會負責管理藥品臨床試驗受試者資格確認平台中華民國製藥發展協會 受試者重覆受試問題受試者重覆受試問題 彙整受試者資訊彙整受試者資訊執行試驗品質與受試者保護DOHSponsorsCROs受試者健康受試者健康?CROsCROsCROsCROsCROs 為依據人體試驗倫理相關規範及行政院衛生署公告受試者之臨床試驗間隔，應符合捐血者健
9、康標準之規定：每次捐血每次捐血250250毫升者，其捐血間隔應為毫升者，其捐血間隔應為2 2個月以上；個月以上；每次捐血每次捐血500500毫升者，其捐血間隔應為毫升者，其捐血間隔應為3 3個月以上，個月以上，以保障受試者之健康安全，特建立藥品臨床試驗受試者資格確認平台。藥品臨床試驗受試者資格確認平台依據受試者資格確認平台主畫面受試者試驗日期登錄受試者試驗日期登錄報告受試者試驗紀錄查詢結果_1受試者試驗紀錄查詢結果_2受試者資料確認列印BE報告的審查每一報告都須經衛生署審查衛生署收件依照申請表格(TFDA)初審送交BE委員複審 製造批次紀錄 試驗藥品的照片及溶離試驗 IRB同意函 臨床試驗執行
10、日期查驗(需事先通報TFDA)受試者體檢資料，臨床試驗紀錄 分析確效(validation)的所有圖譜 至少1/3臨床檢體分析的圖譜 統計分析資料(TFDA在做確認)l 試驗藥品留樣五年(報告經衛生署同意後)w 實驗設計w 受試者人數w 血中藥物濃度分析方法w 依統計學原理來計算最高濃度曲線下之面積是否符合基準規定生體相等性(BE)之判斷後續追蹤查核 衛生署不定期查核 執行臨床試驗場所 分析場所(CRO公司)95年起執行無預警查核無預警查核 查核原始資料與BE報告的一致度及 釐清問題或疑點藥品藥品BA/BE試驗無預警查核作業流程試驗無預警查核作業流程衛生署CRO公司通知未來兩個月進行案件查核小
11、組確定BA/BE試驗查核日期、時間、地點安排查核小組成員行文通知並確認會合地點、時間查核作業之進行完成查核觀察報告（參照藥品BA/BE試驗場所或實驗室查核會議進行之流程後續監控及追蹤後續監控及追蹤藥品療效不等通報作業藥品療效不等通報作業財團法人藥害救濟基金會建置中財團法人藥害救濟基金會建置中藥品療效不等通報作業藥品療效不等通報作業建置通報系統收集藥品療效不相等通報案件系統性尋找有潛在問題之產品維護學名藥之療效與安全性通報作業流程通報方式通報方式通報機構：財團法人藥害救濟基金會地址：台北市羅斯福路一段32號2F傳真：23584098；23584100電子郵件：titdrf.org.tw（9月起）提升原料藥品質管理 Drug Master File(DMF)原料藥主檔案 98年09月30日衛署藥字第0980363183號公告 TFDA核准 電腦建檔其DMF詳細資料 包括國產、輸入及自用原料藥。製劑廠變原料藥供應商得向衛生署申請變登記 台灣藥物品質協會(TPQRI)協助建置中(Taiwan Product Quality Research Institute)BE臨床試驗可靠性驗證與藥品品質管控藥品製造試驗執行上市後監控cGMPPIC/S GMPQC藥典等規範藥品BA/BE試驗準則受試者登錄事前報備BE審核TFDA 查驗比對專家審查無預警查核藥品療效不等通報原料藥主檔案品質之路
