1、布托啡诺在临床的应用阿片 “没有阿片，医学将不过是个跛子”Thomas.Sydenham阿片类药物简史Friedrich Sertrner1806年，德国药理学家提纯了第一个阿片类药物吗啡阿片类药物简史5疼痛的定义 疼痛是一种不愉快的感觉和情绪体验，与存在的或潜在的组织损伤有关（An unpleasant sensory and emotional experience associated with actual or potential tissue damage,or described in terms of such damage.）世界疼痛研究协会(IASP)，1986手术后疼痛是
2、急性伤害性疼痛疼痛疼痛 疼 痛急性疼痛 持续时间短于1个月，常与手术创伤、组织损伤或某些疾病状态有关手术后疼痛性质为急性伤害性疼痛 初始状态下未充分控制手术后即刻发生的急性疼痛(可持续7天)慢性疼痛 持续3个月以上，可在原发疾病或组织损伤愈合后持续存在临床最常见和最需紧急处理的急性疼痛术后慢性痛 国外研究显示：术后患者普遍存在疼痛 86的患者术后住院期间存在疼痛，其中中、重度疼痛占901术后住院期间疼痛患者比例()Apfelbaum JL,etc.Anesth Analg.2003;97(2):534-40.术后疼痛控制总体不足：继续在痛 荷兰学者对1490例住院患者的调查发现，即使采取了一定
3、的镇痛措施，仍有41%的患者在手术当日存在中度至重度疼痛，14%的患者在术后第4天疼痛仍未缓解。患者比例(%)Sommer M,et al.Eur J Anaesthesiol.2008;25(4):267-274.术后疼痛对机体的不利影响Oderda G.Pharmacotherapy.2012;32(9 Suppl):6S-11S.疼痛不缓解引起的免疫抑制疼痛不缓解引起的免疫抑制 延缓伤口愈合延缓伤口愈合 恢复延迟恢复延迟 术后感染风险增加术后感染风险增加严重术后疼痛严重术后疼痛 增加出现慢性疼痛的风险增加出现慢性疼痛的风险交感激活交感激活 使患者易发生不良事件使患者易发生不良事件下地活动
4、推迟下地活动推迟 增加血栓栓塞事件风险增加血栓栓塞事件风险 推迟出院推迟出院增加住院及花费增加住院及花费 延长住院时间延长住院时间 增加再入院风险增加再入院风险 增加治疗费用增加治疗费用心理影响心理影响 焦虑、抑郁焦虑、抑郁对患者对患者的影响的影响正常疼痛感受曲线正常疼痛感受曲线疼痛反应的敏感性增强疼痛反应的敏感性增强刺激强度刺激强度异常痛敏异常痛敏刺激导致的疼痛强度刺激导致的疼痛强度疼痛反应的敏感性增强疼痛反应的敏感性增强刺激导致的疼痛强度刺激导致的疼痛强度正常疼痛反应正常疼痛反应痛觉过敏痛觉过敏0.99.21、Samad TA,et al.Nature.2001;410(6827):471
5、-5.2、Gottschalk A et al.Reg Anesth Pain Med.2006;31(1):6-13.疼疼 痛痛 强强 度度1068420从急性到慢性手术后疼痛Rowbotham European Annual Meeting of Anaesthesiologists,2007术后慢性痛普遍存在从腹股沟疝修补术到体循环大手术，术后慢性痛普遍存在，其发生率高达19%-56%，持续痛可达半年甚至数十年。-中国成人术后疼痛处理专家共识（2014）英国、美国术后慢性疼痛发生率（2007年）慢性术后疼痛的危险因素（术后疼痛控制不佳是危险因素之一）患者环境(创伤、应激)伴发情况术前焦虑
6、恐惧抑郁基因疼痛调节受损生活创伤其他疼痛状态睡眠应激患者手术麻醉镇痛持续的术后疼痛术中和术后愈合期神经损伤组织缺血外科技术麻醉技术疼痛促进和放大炎症状态患者术后辅助治疗疼痛术后延长期术后疼痛超敏化疗或放疗重复手术心理因素Lancet.2011 Jun 25;377(9784):2215-25.多种原因导致患者术后镇痛不足1.Ericson L,et al.J Pain Res.2013;20(6):379-386.2.Camilla Staahl,et al.Pain.2006:2836.3.罗爱伦,等.病人自控镇痛镇痛治疗新概念.1999:3.01镇痛效果不佳102患者对药物不良反应不耐受1
7、03传统纯受体激动剂治疗内脏痛效果不佳204患者自控镇痛（PCA）药物短效，增加按压次数3良好的镇痛有诸多获益患者层面缓解患者紧张情绪有利于术后功能锻炼改善睡眠增强免疫力促进功能恢复良好镇痛获益1,2医护层面明显改善手术结果提高患者满意度缩短住院时间为患者提供更好且更有效的医疗服务1.李东文,等.实用医学杂志.2007;(23)18:2814-2815.2.江志伟,等.中国实用外科杂志.2007;27(2):131-33.15疼痛管理：疼痛管理：ERAS（Enhanced Recovery After Surgery）的）的重要环节重要环节 Henrik Kehlet 教授在其提出ERAS 概
8、念的文章多模式方法控制术后病生和康复中，认为ERAS包括如下要素：控制术后状况降低并发症发生和促进康复术前咨询和培训 减少应激缓解疼痛肠内营养运动锻炼促进生长1.Kehlet H.Br J Anaesth.1997 May;78(5):606-17.16大量文献已证实术后长期卧床的危害严重2术后尽早活动的术后尽早活动的前提前提良好的疼痛控制良好的疼痛控制1鼓励患者尽早下床活动锻炼的前提11.Fearon KC,et al.Clin Nutr.2005 Jun;24(3):466-77.2.Kehlet H,et al.Am J Surg 2002;183(6):63041.Effective
9、pain relief is a key adjuvant measure to encourage postoperative mobilisation1.实现良好镇痛是医患的共同目标Postoperative pain treatment SIAARTI Recommendationsn 最大程度的镇痛(术后即刻镇痛,无镇痛空白期;持续镇痛;避免或迅速制止突发性疼痛;防止转为慢性疼痛)n 最小的不良反应 (无难以耐受的不良反应)n 最佳的躯体和心理功能(不但安静时无痛,还应达到运动时镇痛)n 最好的生活质量和患者满意度目标疼痛治疗应作为人的权利Lohman et al.BMC Medici
10、ne.2010;8:8.2011年，疼痛治疗管理首次列入我国三级综合医院评审标准 在我国启动的新一轮医院评审工作中，卫生部出台的三级综合医院评审标准实施细则)(2011年版)，首次将“疼痛治疗管理与持续改进”列入评审标准 目前我国对疼痛管理质量尚缺乏科学、系统、规范的评价体系中华人民共和国卫生部.卫生部办公厅关于印发三级综合医院评审标准实施细则(2011年版)的通知(卫办医管发2011148号)EB/OL.2011-12-23.http:/ 镇痛效果强大 副作用多吗啡，哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼等 受体激动剂呼吸抑制淡漠、嗜睡及过度镇或头晕恶心呕吐自主神经系统变化(体重减少、体温下降)
11、免疫抑制(长期应用吗啡会出现)瘙痒 躯体依赖和成瘾(精神依赖)耐受便秘肠壁(环形)肌2受体激活,环形肌收缩,肠蠕动抑制僵住症(肌阵挛)1传统阿片类药吗啡，哌替啶、芬太尼、舒芬太尼、瑞芬太尼等 受体激动剂成瘾呼吸抑制 死亡(吗啡类药物引起的死亡人数已经超过车祸的死亡人数)严重不良反应http:/www.cdc.gov 阿片受体分布及功能受体亚型分布位置功能代表药物mu()1 2脑脊髓:脊髓胶质区周围1:脊髓上镇痛 2:呼吸抑制,较少胃肠蠕动,恶心呕吐,心率减慢，药物依赖性吗啡芬太尼（内啡肽）kappa()1,2,3脑脊髓 周围脊髓镇痛镇静和轻度呼吸抑制布托啡诺喷他佐辛（强啡肽）delta()1,
12、2脑镇痛平滑肌效应，缩瞳（内源性脑啡肽）（非经典纳洛酮敏感型受体）（非经典纳洛酮敏感型受体）孤啡肽（ORL1）受体对阿片受体的研究尚未透彻，随着研究的深入，将会发现更多的分型和亚型开发具有同样镇痛强度、但副作用小的药物是人类的理想！Delta受体Nature.;2012,485(7398):400404.doi:10.1038/nature11111.Delta受体激动剂对于炎症性疼痛具有较好的镇痛效应Deltrophin II 明显缓解外周炎症造成的痛觉过敏Deltrophin II 能够减缓坐骨神经损伤引起的神经痛新的delta受体激动剂SB-235863能够缓解炎症痛和神经病理性痛 De
13、lta受体激动剂的镇痛作用依赖mu受体的存在目前临床上还没有主要作用于delta受体的药物Delta受体激动剂的脑保护效应Kappa受体Nature.;2012,485(7398):327332.doi:10.1038/nature10939Kappa受体激动剂的发展方向Kappa受体激动剂不能通过血脑屏障ADL 10-0101肽类能通过血脑屏障但神经副作用可以耐受Salvinorin AADL 10-0101 选择性的Kappa受体激动剂 不能通过血脑屏障 能够明显减轻胰腺炎造成的内脏痛Pain 101(2003)8995肽类kappa受体激动剂结构为短肽不能通过血脑屏障FE200041(D
14、-Phe-D-Phe-DNle-D-Arg-NH2)FE 200665 FE 200666 LPK-26CR845证明具有内脏痛和炎性痛的镇痛作用没有中枢神经系统的副作用FE200041Salvinorin A 不产生不悦感的kappa受体激动剂Leu-Lys-Trp-Asp-Asn-Gln强啡肽（内源性的强啡肽（内源性的kappa受体激动剂）受体激动剂）Salvinorin A 不含氮元素的不含氮元素的kappa受体激动剂受体激动剂 U-50488 临床上的Kappa受体激动剂目前还没有选择性的kappa受体激动剂目前临床上能用的均为部分激动剂布托啡诺喷他佐辛丁丙诺啡羟考酮地佐辛-受体部分激
15、动剂、k受体拮抗剂Anesthesiology 2014;120:714-23阿片受体激动拮抗剂有效解决传统纯受体激动剂的不足 主要激动受体，对受体激动活性低，对受体有激动拮抗双重作用 呼吸抑制发生率低，且较轻微 无欣快感，躯体依赖潜力极低 很少引起胃肠活动的减少及平滑肌痉挛 良好的镇静作用，几乎无耐药性进展与再认识（一）过去着眼于药物的高选择性现在认为，同时作用多种受体取长补短效果更佳未来新型阿片类药物可有无限种可能阿片受体激动-拮抗剂指某些阿片类药物对某型阿片受体(如)产生激动作用,发挥相应的效应，而对另一型阿片受体(如)产生拮抗作用。有人认为，“阿片受体激动-拮抗剂”的概念或名称并不完全
16、正确，采用“阿片受体部分激动剂”概念更合适。未有广泛认可。这里仍称为阿片受体激动-拮抗剂。许多药物能对一种以上的阿片受体产生部分激动：即该类药作为配体与受体结合后产生的效应小于最大效应。”阿片受体部分激动剂”效应”阿片受体拮抗剂”效应临床意义在于：降低完全激动剂的效果，减轻完全激动剂的不良作用。当该类药与高浓度的纯阿片受体联合使用时，可取代纯激动剂与阿片受体结合，使得该受体仅发挥部分效应而不能发挥完全效应。若向低浓度的纯激动剂中加入阿片受体部分激动剂，由于体内阿片受体并未完全被纯激动剂结合，部分激动剂就发挥增效作用，则总体效果会加强。附加作用1概念2概念应能够完全缓解疼痛不导致严重副作用，不会
17、引起药物的耐受、依赖及滥用理想的镇痛药阿片受体激动-拮抗剂是在寻找更少滥用的强效镇痛剂中发展起来的 NEWNEW新的研究手段和方法新的研究思路新的治疗手段建立新的模型 增强镇痛效应减轻毒副作用 阿片类药的研发及选择布托啡诺受体的激动剂、受体的部分激动剂阿片受体主要有3种亚型：:=25:4:1布托啡诺布托啡诺的药代动力学给药方式起效时间达峰时间作用时间i.v.15 min（平均3 min）30 min34 hi.m.1015 min3060 min34 h经肝肾代谢肝脏95%肾 75%胆汁1114%粪便15%布托啡诺的药理学作用u 镇痛作用u 具有一定的镇静作用u 对Oddi括约肌影响轻微u 降
18、低瑞芬太尼的痛觉超敏诺扬的临床应用特性诺扬的药理学基础及临床特性在具有阿片类药物的良好镇痛作用的同时，很少有临床意义 躯体依赖性极低，在麻醉药品管理条例中为很少引起 ；很少很少引起呼吸呼吸抑制抑制胃肠活动减少胃肠活动减少和和平滑肌平滑肌痉挛；痉挛；引起皮肤瘙痒引起皮肤瘙痒；尿潴留尿潴留二类精神药品二类精神药品布托啡诺的镇痛作用a.镇痛效价是吗啡的58倍，2mg布托啡诺=10mg吗啡=80mg哌替啶b.镇痛机制 部分激动mu受体，激动kappa受体:=25:4:1c.对于内脏痛的镇痛效果较好d.与一般剂量芬太尼合用时，表现为增效作用，而不是拮抗作用e.静脉注射后几分钟起效，30min达到峰值，持
19、续时间为3-4小时1.默克诊疗手册2.临床疼痛治疗学内脏痛的定义 由内脏牵拉、炎症、缺血等因素引起，被形容为“慢痛”或“钝痛”，痛感模糊、难以定位。且常伴有其他部位的牵涉痛。心脏食道胃肠肾尿路肝胆阑尾结肠内脏牵拉/炎症/缺血等腹部和妇科手术术后内脏痛发生率高达63%和45%W Lu.Analying the pain related factors after laparoscopic surgery.HEBEI MEDICINE 2010，16（11）：1139-1141HH Riedel,et al,Das postpelviskopische-(laparoskopische)Schme
20、rzsyndrom.Geburtshilfe Und Frauenheilkunde-GEBURTISH FRAUENHELIK,1980,40(7):635-643术后内脏痛发生率 内脏痛是临床上极为普遍的症状，常由机械性牵拉、痉挛、缺血和炎症等刺激所致。以腹部手术和妇科手术发生率最高。一项前瞻性、多中心队列研究，76名腹腔镜手术患者，手术用药物均相同，术后口服对乙酰氨基酚及NSAIDs 入组标准：首次进行腹部手术、无中枢或外周感觉异常疾病 内脏痛被定义为腹部的疼痛，可能是深的、迟钝的并且定位困难，类似于胆道疼痛发作 躯体疼痛被定义为一种肤浅的疼痛，伤口疼痛，疼痛位于腹壁且疼痛可以“触摸”术
21、后12个月有9位患者存在慢性疼痛，发生率高达12%Morten Rune Blichfeldt-Eckhardt,et al.Early visceral pain predicts chronic pain after laparoscopic cholecystectomy.PAIN,2014,155:24002407.术后早期内脏痛是慢性疼痛发生的独立危险因子术后一年发展为慢性疼痛的患者和术后一年无疼痛的病人术后7天躯体痛和内脏痛VAS评分Morten Rune Blichfeldt-Eckhardt,et al.Early visceral pain predicts chronic
22、pain after laparoscopic cholecystectomy.PAIN,2014,155:24002407.术后一年无疼痛的病人术后一年发展为慢性疼痛的病人Day术后一年发展为慢性疼痛的病人术后7天内躯体痛、内脏痛、肩部痛VAS评分躯体痛内脏痛肩部疼痛注：VAS评分视觉模拟评分法 NS表示无明显差异 躯体疼痛术后一年无疼痛的病人术后一年发展为慢性疼痛的病人术后一年发展为慢性疼痛的人内脏疼痛术后一年发展为慢性疼痛的病人 ORP值术后7天躯体痛VAS累积评分NSNS术后7天内脏痛VAS累积评分1.010.007与慢性疼痛相关的多元线性分析结果现代研究证明对内脏痛的管理主要是通过激
23、动分布于外周的阿片受体而实现的。Mellar P.Davis.Drug Management of Visceral Pain:Concepts from Basic Research.Pain Research and Treatment.2012,2012:265605激动阿片受体是管理内脏痛的重要途径布托啡诺通过激动受体对内脏痛产生镇痛作用实验设计：选取阿片基因敲除小鼠，n对照组=7；n布托啡诺组=12;n布托啡诺+norBIN（k受体拮抗剂）=13腹腔注射0.6%醋酸造成内脏痛模型，记录注射醋酸后15min内小鼠扭体次数对照组注射生理盐水；布托啡诺组皮下注射3 mg/kg，布托啡诺+阿
24、片受体拮抗剂组皮下注射布托啡诺3mg/kg+norBIN5mg/kg。布托啡诺和生理盐水在注射醋酸10min之前注射，norBIN在注射布托啡诺24h之前注射。Soichiro Ide et al.，Abolished thermal and mechanical antinociception but retained visceral chemical antinociception induced by butorphanol in-opioid receptor knockout mice.Neuropharmacology.;2008,54(8):11821188布托啡诺可用于临床上
25、管理内脏痛！布托啡诺可以明显减少术中牵拉反应 硬膜外麻醉行阑尾切除术患者，n=68 抑制牵拉反应评估分4个层次：优、良、较差、差 有效率=（优+良）/组内患者总数95.2%50%65.2%n=21n=24n=23抑制牵拉反应有效率黄雪花.布托啡诺、咪达唑仑和氟芬合剂对阑尾切除术中牵拉反应的抑制作用.上海交通大学学报(医学版).2008,28(7):598,698,798.0%10%20%30%40%50%60%70%对照组观察组合理利用布托啡诺的镇静作用布托啡诺可预防术后躁动拔管期躁动发生率60%15%0123对照组观察组拔管期躁动评分P0.05试验设计：选择全麻行上腹部手术患者，每组20例；
26、观察组于手术结束前5min静脉注射布托啡诺20g/kg；对照组静脉注射生理盐水2mL。CHE R-P,ZHANG X,WANG Q-X,et al.Butorphanol in the prevention and treatment of emergence agitation after general anaesthesia.Prac J Med Pharm2009,26(7):17-19.与传统阿片类相比，布托啡诺对胆道压力影响轻微Paul A.Common Bile Duct Pressure Changes after Fentanyl,Morphine,Meperidine,Bu
27、torphanol,and Naloxone.ANESTH ANALG.1984,63:441-4.压 力 计 读 数时间芬太尼吗啡哌替啶布托啡诺生理盐水患者类型：50例择期胆囊切除术患者，随机分为5组给药剂量：芬太尼组：0.1mg/kg;吗啡组10mg/kg；哌替啶组75mg/70kg;布托啡诺组2mg/kg;安慰剂组给予生理盐水。以上药物均在术中 给予，静脉推注超过60s。观察指标：给予镇痛药后每隔2min记录胆道压力，20min后给予纳诺酮，观察5min。诺扬可预防瑞芬太尼引起的痛觉超敏0123456789拔管时拔管后15min 拔管后30min拔管后2h拔管后4h拔管后8h对照组观察组
28、*#*：与组内拔管时比较，P0.05#：与对照组比较，P 布托啡诺 芬太尼 布托啡诺 受体布托啡诺 芬太尼布托啡诺 芬太尼Jin-Chung Chen,et al.The opioid receptor binding of dezocine,morphine,fentanyl,butorphanol and nalbuphine.Life Sciences,1992,52:389-396芬太尼与布托啡诺同时使用具有增效作用 亲和力是是否具有竞争力的关键。布托啡诺对受体的亲和力芬太尼，很难将芬太尼在受体上竞争下来，受体被芬太尼激动 布托啡诺同时激动Kappa受体，两者叠加表现为增效作用 诺扬临
29、床应用注意事项及处理恶心、呕吐是阿片受体激动引起的副作用，诺扬导致恶心、呕吐的发生率较强阿片受体激动剂低。防治药物有地塞米松2.5-5mg，一天两次或氟哌利多1-1.5mg/d或恩丹西酮4-8mg/次（也可使用其他5-HT3抑制剂），并注意纠正缺氧和血容量不足。相比强阿片受体激动剂，诺扬的呼吸抑制的发生率极低。在单一用药和非高危病人中，没有诺扬引起的呼吸抑制作用的相关报道。嗜睡是诺扬在临床应用中发生较多的副作用，轻度嗜睡，可叫醒，无需特殊处理。但对老年人以及不能唤醒的深度睡眠，必须加强监测，酌情减低剂量，如合并有呼吸抑制，需使用纳络酮拮抗，但此种情况临床极为罕见。一般重度嗜睡与药物的应用方法不
30、当或剂量过高有一定的关系。诺扬在特殊人群的使用注意事项诺扬诺扬在特殊人群的使用注意事项在特殊人群的使用注意事项n产妇的用药：国内外的大量临床研究证实诺扬用于产妇和其它强阿片受体激动剂相比具有更好的安全性，几乎不引起新生儿呼吸抑制，但对孕妇缺乏相关的结论。n老年人的用药：建议老年患者使用诺扬时起始剂量减半并且比正常人间歇延长两倍或使用多模式镇痛；合并使用镇静剂或麻醉剂可能导致或加重嗜睡、谵妄或认知功能障碍，需引起注意。布托啡诺的用法用量麻醉诱导室，静脉注射布托啡诺1mg手术结束前30min-60min，静脉注射布托啡诺20g/kg（50-60kg 1mg）优势：1.长效镇痛，防止术后躁动；2.防止瑞芬太尼引起的痛觉超敏；3.管理内脏痛，防治术后慢性疼痛；4.恰当利用其镇静作用，提高恢复期的质量。术后静脉镇痛泵（PICA）:布托啡诺8-12mg术后持续泵注48小时硬膜外镇痛泵（PECA）:布托啡诺6-8mg术后持续泵注48小时优势：1.镇痛效果与芬太尼相当，且不良反应发生率低，安全性高；2.管理内脏痛，预防术后慢性疼痛。酒石酸布托啡诺镇痛专家共识.临床麻醉学杂志.2011,27（10）：1028-1029.布托啡诺的用法用量精二类处方
