1、糖尿病大血管病防治从知到行糖尿病大血管病防治从知到行大血管并发症是糖尿病患者的首位死因大血管并发症是糖尿病患者的首位死因大血管并发症大血管并发症微血管并发症微血管并发症卒中卒中冠心病冠心病糖尿病足糖尿病足糖尿病眼病糖尿病眼病(视网膜病变视网膜病变&白内障白内障)肾脏疾病肾脏疾病周围神经病变周围神经病变外周血管病外周血管病Meltzer et al.CMAJ 1998;20(Suppl 8):S1-S29.DIABETES CARE,1998;21(7):1138-1145勃起功能障碍勃起功能障碍约约70%死于死于CVD心血管疾病的主要病理机制心血管疾病的主要病理机制大血管动脉粥样硬化大血管动脉
2、粥样硬化糖尿病患者动脉粥样硬化特征糖尿病患者动脉粥样硬化特征 发生早，进展快发生早，进展快 女性保护作用消失女性保护作用消失 病变弥漫，多支血管病变比例更高病变弥漫，多支血管病变比例更高 远端病变更多，难于血管重建远端病变更多，难于血管重建 即使血管重建，预后也更差即使血管重建，预后也更差 支架术后更容易发生再狭窄支架术后更容易发生再狭窄 ACBG围术期与远期预后更差围术期与远期预后更差因此，糖尿病大血管疾病因此，糖尿病大血管疾病预防更重要！预防更重要！糖尿病患者血脂异常特点糖尿病患者血脂异常特点sdLDLApoBTGVLDLHDLApo AILDL-C是最主要致动脉粥样硬化因素，是最主要致动
3、脉粥样硬化因素，与大血管病变关系密切与大血管病变关系密切多项指南一致推荐：多项指南一致推荐：糖尿病患者血脂干预的糖尿病患者血脂干预的首要目标首要目标是是LDL-CNCEP ATP1(2004)ADA2(2012)中国成人血中国成人血脂异常防治脂异常防治指南指南(2007)3中国中国2型糖型糖尿病防治指尿病防治指南南(2010)4首要目标首要目标LDL-CLDL-CLDL-CLDL-C次要目标次要目标非非HDL-CHDL-C-第三目标第三目标-TG-首选药物是首选药物是他汀他汀1.Grundy SM,et al.Circulation.2004;110:227-239.2.Diabetes Ca
4、re.2012;35(Suppl 1):S11-633.中华心血管病杂志.2007;35(5):390-409.4.中国2型糖尿病防治指南（2010）：北京大学医学出版社糖尿病大血管病防治从糖尿病大血管病防治从“知知”到到“行行”指南是桥梁指南是桥梁有关糖尿病脂质异常管理的重要指南有关糖尿病脂质异常管理的重要指南2012美国糖尿病学会（美国糖尿病学会（ADA）指南）指南2011美国临床内分泌医师协会（美国临床内分泌医师协会（AACE）糖尿）糖尿病临床实践指南病临床实践指南2011ESC/EAS脂质异常防治指南脂质异常防治指南2010中国糖尿病指南中国糖尿病指南综观各指南对糖尿病脂质异常管理的推
5、荐综观各指南对糖尿病脂质异常管理的推荐相同之处：相同之处：核心思想一致核心思想一致积极筛查积极筛查血脂血脂LDL-C是首要干预目标是首要干预目标他汀是首选药物他汀是首选药物对对LDL-C的干预推荐越来越积极的干预推荐越来越积极不同之处：操作细节不尽相同不同之处：操作细节不尽相同何时启动他汀治疗？何时启动他汀治疗？LDL-C的合适目标水平？的合适目标水平？各指南对启动他汀时机的推荐各指南对启动他汀时机的推荐DM+CVDDM无无CVD40岁岁100mg/dl或或多个多个RF使考虑使考虑AACE 2011LDL-C 100mg/dl生活方式干预生活方式干预6-8周，周，LDL-C 100mg/dl有
6、多个有多个RF者，生活者，生活方式干预方式干预6-8周，周，LDL-C100mg/dlESC/EAS 2011LDL-C70mg/dl立即启动立即启动LDL-C70mg/dl立即启动立即启动中国中国2010无禁忌症，无禁忌症，立即启动立即启动LDL-C2.5mmol/L 或或TC4.5mmol/L时时启动启动存在其他存在其他RF时时启动启动代表推荐更积极代表推荐更积极1.Diabetes Care.2012;35(Suppl 1):S11-632.Endocr Pract.2011;17(Suppl 2):1-53.3.European Heart Journal.2011;32:176918
7、184.中国2型糖尿病防治指南（2010）：北京大学医学出版社各指南对各指南对LDL-C治疗目标的推荐治疗目标的推荐DM+CVDDM无无CVD40岁岁40岁岁ADA 201270mg/dl（1.8mmol/L）100mg/dl（2.6mmol/L）AACE 201170mg/dl（1.8mmol/L）2个个RF者者70mg/dl（1.8mmol/L）风险低危者风险低危者100mg/dl（2.6mmol/L）ESC/EAS 201170mg/dl（1.8mmol/L）1个个RF或靶器官损或靶器官损害者害者70mg/dl（1.8mmol/L）100mg/dl（2.6mmol/L）中国中国20108
8、0mg/dl（2.0mmol/L）100mg/dl（2.6mmol/L）代表推荐更积极代表推荐更积极1.Diabetes Care.2012;35(Suppl 1):S11-632.Endocr Pract.2011;17(Suppl 2):1-53.3.European Heart Journal.2011;32:176918184.中国2型糖尿病防治指南（2010）：北京大学医学出版社指南众说纷纭，中国医生何去何从？指南众说纷纭，中国医生何去何从？理念上：理念上：树立积极他汀治疗理念树立积极他汀治疗理念强化，成为他汀治疗的总趋势强化，成为他汀治疗的总趋势冠心病患者冠心病患者LDL-C目标水
9、平越来越低目标水平越来越低指南指南危险程度危险程度LDL-C目标目标2001NCEP ATP 指南指南-100mg/dL（2.6mmol/L)2004 NCEP ATP 更新更新高危高危100mg/dL（2.6mmol/L)2007 中国指南中国指南高危高危100mg/dL（2.6mmol/L)2009 加拿大指南加拿大指南高危高危77mg/dl（2.0mmol/L）或下降或下降50%2011 ESC/EAS指南指南极高危极高危50%注：加拿大指南“高危”是最高级别1.European Heart Journal 2011;32:176918182.Can J Cardiol 2009;25(
10、10):5675793.中华心血管病杂志2007;35(5):390-413 4.Circulation 2004;110:227239SANDS研究：积极研究：积极 vs.标准降压降脂标准降压降脂对对2型糖尿病患者动粥病变的影响型糖尿病患者动粥病变的影响随机、开放标签、盲终点研究（随机、开放标签、盲终点研究（2003年年4月月2007年年7月）月）入选患者（入选患者（n=499）:n美国美国4个临床中心的美个临床中心的美洲印第安人洲印第安人n2型糖尿病，既往无型糖尿病，既往无CVD事件事件n年龄年龄40岁岁积极降压、降脂治疗组积极降压、降脂治疗组(n=252):LDL-C1.8mmol/L(
11、70mg/dL)SBP115mmHg随机随机标准降压、降脂治疗组标准降压、降脂治疗组(n=247):LDL-C2.6mmol/L(100mg/dL)SBP130mmHg主要终点：以颈总动脉的主要终点：以颈总动脉的IMT评价动脉粥样硬化的进展评价动脉粥样硬化的进展次要终点：其它颈部和心脏超声学指标和临床事件次要终点：其它颈部和心脏超声学指标和临床事件JAMA.2008;299(14):1678-1689SANDS研究：研究：积极降压、降脂治疗能逆转动粥病变积极降压、降脂治疗能逆转动粥病变积极治疗组：最后积极治疗组：最后12个月平均个月平均LDL-C 1.9mmo/L(72mg/dL)，SBP 1
12、17mmHg标准治疗组：最后标准治疗组：最后12个月平均个月平均LDL-C 2.7mmol/L(104mg/dL)，SBP 129mmHg进展进展逆转逆转+0.038mm-0.012标准降压、降脂组标准降压、降脂组n=247P0.001积极降压、降脂积极降压、降脂n=247JAMA.2008;299(14):1678-1689他汀类药物研究显示：他汀类药物研究显示：LDL-C水平低一些，获益多一些水平低一些，获益多一些Y=0.0599x-3.3952R2=0.9305P=0.0019109876542310-1557595115135155175195冠心病事件冠心病事件(%)LDL-C(mg
13、/dL)WOSCOPS-pAFCAPS-pWOSCOPS-SASCOT-PAFCAPS-SASCOT-SJ Am Coll Cardiol 2004;43:21426行动上：行动上：选择切实可行方案，从选择切实可行方案，从LDL-C达标达标2.6mmol/L做起做起（一）（一）权威指南推荐：权威指南推荐：糖尿病患者糖尿病患者LDL-C2.6mmol/L2010 ADA指南推荐：糖尿病患者的指南推荐：糖尿病患者的LDL-C目标水平：目标水平：100mg/dl(2.6mmol/L)DIABETES CARE,2010;33(S1):S11-S61糖尿病合并糖尿病合并CVD患者，使用高患者，使用高剂
14、量他汀使剂量他汀使LDL-C降至降至70mg/dl(1.8mmol/L)是可选是可选择的目标择的目标糖尿病患者糖尿病患者LDL-C目标：目标：100mg/dl(2.6mmol/L)20102010中国中国2 2型糖尿病防治指南型糖尿病防治指南对糖尿病患者对糖尿病患者LDL-CLDL-C目标水平的推荐目标水平的推荐LDL-C目标值目标值糖尿病糖尿病糖尿病糖尿病+心血管疾病心血管疾病 中国2型糖尿病防治指南（2010）：北京大学医学出版社危险等级危险等级治疗目标值治疗目标值(mg/dL)(mmol/L)低危低危:（10年危险性年危险性5%）LDL-C160（4.2）中危中危:（10年危险性年危险性
15、5%-10%）LDL-C130（3.4）高危高危:1)冠心病或其等危症冠心病或其等危症(糖尿病糖尿病)2)10年危险性年危险性10-15%LDL-C100(2.6)极高危极高危:1)急性冠脉综合征急性冠脉综合征 2)缺血性心血管疾病缺血性心血管疾病+糖尿病糖尿病LDL-C80(2.1）中华心血管杂志 2007;35(5):390-4192007中国成人血脂异常防治指南中国成人血脂异常防治指南（二）证据显示：（二）证据显示：LDL-C降至降至2.6mmol/L有效减少大血有效减少大血管事件管事件LDL-C:118(3.1)82(2.1)mg/dL(mmol/L)糖尿病患者心血管事件风险显著降低糖
16、尿病患者心血管事件风险显著降低Colhoun HM,Betteridge DJ,Durrington PN,et al.Lancet.2004;364:685-696.主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，主要冠脉事件包括急性冠心病死亡、主要终点：首次发生主要冠脉事件的时间，主要冠脉事件包括急性冠心病死亡、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、非致死性心梗（包括无症状型心梗）、不稳定性心绞痛、CABG 或其它冠脉血或其它冠脉血管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中管成形术、心脏骤停复苏、脑卒中年年安慰剂安慰剂阿托伐他阿托伐他汀汀累积危险累积危险(%)051015012344.7537%P=
17、0.001ASCOT-DM：LDL-C:125(3.3)(3.3)82(2.1)mg/dl(mmol/L)糖尿病糖尿病+高血压患者高血压患者CVD事件风险显著降低事件风险显著降低Diabetes Care 28:11511157,20050246810121400.51.01.52.02.53.03.5年年安慰剂安慰剂累积危险累积危险(%)22%P=0.036阿托伐他汀阿托伐他汀主要终点主要终点：致死性：致死性CHD和非致死性和非致死性MI既往研究中糖尿病患者接受常规他汀治疗，既往研究中糖尿病患者接受常规他汀治疗，LDL-C降至降至2.6mmol/L均显著获益均显著获益研究研究他汀及剂量他汀及
18、剂量基线基线LDL-C（mg/dl）(mmol/L)治疗后治疗后LDL-C（mg/dl）(mmol/L)死亡或事件死亡或事件风险降低风险降低CARDS阿托伐阿托伐10mg118(3.1)82(2.1)37%，P=0.001ASCOT-DM阿托伐阿托伐80mg125(3.3)82(2.1)22%，P=0.036GREACE-DM阿托伐他汀阿托伐他汀24mg188(4.9)96(2.5)58%，P0.0001 1.Diabetes Care.1997;20(4):614-20.2.Lancet 2003;361:200516.3.Circulation 1998;98;2513-2519.4.Co
19、lhoun HM,et al.Lancet.2004;364:685-696.5.Diabetes Care 28:11511157,2005.6.Vasilios G,et al.Angiology.2003;54(6):679-690.（三）实践证明，（三）实践证明，常规剂量他汀，常规剂量他汀，LDL-C轻松达标轻松达标（2.6mmol/L）既往研究中糖尿病患者接受常规剂量他汀治疗既往研究中糖尿病患者接受常规剂量他汀治疗LDL-C基本可降至基本可降至100mg/dl(2.6mmol/L)以下以下研究研究他汀及剂量他汀及剂量基线基线LDL-C（mg/dl）(mmol/L)治疗后治疗后LDL-
20、C（mg/dl）(mmol/L)CARDS阿托伐阿托伐10mg118(3.1)82(2.1)ASCOT-DM阿托伐阿托伐10mg125(3.3)82(2.1)GREACE-DM阿托伐他汀阿托伐他汀24mg188(4.9)96(2.5)1.Diabetes Care.1997;20(4):614-20.2.Lancet 2003;361:200516.3.Circulation 1998;98;2513-2519.4.Colhoun HM,et al.Lancet.2004;364:685-696.5.Diabetes Care 28:11511157,2005.6.Vasilios G,et
21、al.Angiology.2003;54(6):679-690.千里之行，始于足下千里之行，始于足下糖尿病大血管并发症从糖尿病大血管并发症从LDL-C达标达标(2.6mmol/L)开始开始针对特殊人群，可依据指南特殊对待针对特殊人群，可依据指南特殊对待DM+心脑血管疾病：心脑血管疾病：无论基线无论基线LDL-C，立即启动他汀，立即启动他汀 LDL-C目标水平：目标水平：1.8mmol/L 中国2型糖尿病防治指南（2010）：北京大学医学出版社所有他汀带来的临床获益都一样吗？所有他汀带来的临床获益都一样吗？立普妥10-80mg-29%氟伐他汀20-80mg-33%-45%辛伐他汀5-40mg-3
22、7%瑞舒伐他汀5-20mg-48%M R Law,BMJ.2003;326:1423可定中国产品说明书国家食品药品监督管理局 药品不良反应信息通报（第34期）警惕辛伐他汀与胺碘酮联合使用或高剂量使用增加横纹肌溶解发生风险 http:/ 常规剂量立普妥常规剂量立普妥（20mg/日）日）可使绝大部分高危患者可使绝大部分高危患者LDL-C降至降至2.6mmol/LGREACE：入选：入选1600例稳定性冠心病患者，其中例稳定性冠心病患者，其中800例使用阿托伐他汀滴定剂量至例使用阿托伐他汀滴定剂量至LDL-C2.6mmol/L。结果。结果阿托伐他汀平均阿托伐他汀平均24mg/日即可使日即可使95%的
23、患者达标的患者达标各剂量阿托伐他汀使用各剂量阿托伐他汀使用人群百分比：人群百分比：10mg：4%20mg：82%40mg：11%80mg：3%95%达标达标LDL-C2.6mmol/LAthyros VG,et al.CURRENT MEDICAL RESEARCH AND OPINION.2002;18(4):220-228.常规剂量立普妥常规剂量立普妥治疗有效治疗有效稳定逆转斑块稳定逆转斑块斑块高回声指数变化百分比斑块高回声指数变化百分比(%)阿托伐他汀组阿托伐他汀组常规治疗组常规治疗组0102030405042%10%P=0.021n=46n=50 GAIN研究：阿托伐他汀平均研究：阿托
24、伐他汀平均32.5mg/日稳定冠脉斑块日稳定冠脉斑块冠心病患者冠心病患者(N=131)，随访，随访1年；使用年；使用IVUS评估斑块进展和稳定性。评估斑块进展和稳定性。ESTABLISH研究：阿托伐他汀研究：阿托伐他汀20mg/日逆转冠脉斑块日逆转冠脉斑块P0.0001阿托伐他汀组阿托伐他汀组n=24-13.1与基线比显著逆转与基线比显著逆转P0.0001常规治疗组常规治疗组n=24与基线比显著进展与基线比显著进展P=0.02768.71050-5-10-15-20逆转逆转斑块体积变化百分比（斑块体积变化百分比（%）进展进展48名名ACS-PCI术后患者，随访术后患者，随访6个月，个月，使用使
25、用IVUS评估非评估非PCI节段的斑块体积。节段的斑块体积。Schartle M,Circulation.2001;104:387-392.ENHANCE：辛伐他汀80mg未能阻止斑块进展0.0111-0.020-0.015-0.010-0.00500.0050.0100.0150.020颈动脉内膜中层厚度的变化颈动脉内膜中层厚度的变化(mm)辛伐他汀辛伐他汀80mgP=0.29与基线比显著进展与基线比显著进展P0.01与基线比显著进展与基线比显著进展P=0.020.0058辛伐他汀辛伐他汀80mg+依折麦布依折麦布10mgJohn J.P.Kastelein et al.N Engl J M
26、ed 2008;358:1431-43.杂合子家族性高胆固醇血症患者(n=720)随机接受辛伐他汀80mg安慰剂 vs.辛伐他汀80mg依折麦布10mg主要终点：颈动脉内膜中膜厚度（CIMT）的变化，随访时间2年21(1.5%)24(1.7%)51(3.6%)83(5.8%)立普妥n(%)0.52(0.31,0.89)39(2.8%)脑卒中0.69(0.41,1.16)34(2.4%)冠脉血运重建0.64(0.45,0.91)77(5.5%)急性冠脉事件0.63(0.48,0.83)P=0.001127(9.0%)主要终点危险性比率(CI)安慰剂n(%)事件立普妥使糖尿病患者各终点一致获益.2
27、.4.6.81 1.2立普妥更好 安慰剂更好Colhoun HM,et al.Lancet.2004;364:685-696.48HPS糖尿病亚组糖尿病亚组主要终点：主要心血管事件主要终点：主要心血管事件CARDS主要终点：主要心血管事件主要终点：主要心血管事件辛伐他汀辛伐他汀40 mg/日（日（n=5963）P=0.001Ray KK，et al.Expert Opin.Pharmacother.(2005)6(6):915-927Helen M Colhoun,et al.Lancet 2004;364:68596Heart Protection Study Collaborative G
28、roup Lancet 2003;361:200516阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg/日（日（n=2838）阿托伐他汀阿托伐他汀10 mg 安慰剂安慰剂 年年累积危险累积危险(%)051015012344.75降低降低37%4个月即个月即显现获益显现获益糖尿病患者阿托伐他汀更早获益302520151050123456辛伐他汀辛伐他汀40 mg 常规治疗常规治疗累积事件发生率（累积事件发生率（%）15-18个月个月显现获益显现获益年年0降低降低22%P0.00010246810肌痛横纹肌溶解肌酶升高瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀PRRSakaeda T,et al.PLoS ONE 201
29、1;6(12):e28124.doi:10.1371/journal.pone.0028124最新FDA安全性数据：立普妥肌肉、肾脏安全性更好 PRR00.511.52急性肾衰非急性肾衰血清肌酐增高瑞舒伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀普伐他汀NoNo 辛伐他汀与急性肾衰相关性强，阿托伐他汀相关性最弱 未检测到阿托伐他汀与非急性肾衰的相关信号 阿托伐他汀与肌肉不良反应相关性较弱 辛伐他汀与横纹肌溶解相关性强National Kidney Foundation.Am J Kidney Dis.2007;49(suppl 2):S1-S180.GFR 20 mg/d的剂量应谨慎使用不需调整洛伐他汀中轻度肾病
30、者剂量不需调整;严重肾病者应谨慎使用;在这些患者，超过40mg的剂量未有研究不需调整氟伐他汀不需调整不需调整不需调整普伐他汀严重肾病患者初始剂量严重肾病患者初始剂量5mg/d不需调整辛伐他汀辛伐他汀GFR 30的患者初始剂量5 mg/d，但使用剂量不能超过10mg/d不需调整瑞舒伐他汀不需调整不需调整3090不需调整不需调整根据GFR降低值调整(mL/min/1.73 m2)不需调整不需调整阿托伐他汀阿托伐他汀1530 CKD患者他汀治疗剂量调整建议立普妥 CKD患者无需调整剂量 总结糖尿病大血管病防治从糖尿病大血管病防治从“知知”到到“行行”知知 大血管并发症严重大血管并发症严重影响糖尿病患者影响糖尿病患者预后预后 LDL-C是大血管是大血管病变病变的主要危险因素的主要危险因素，是干预是干预的首要的首要目标目标行行 保护大血管，积极他汀治疗保护大血管，积极他汀治疗 预防大血管并发症，从预防大血管并发症，从LDL-C达标达标(2.6mmol/L)开始开始
