1、全球生物制药产业概况全球生物制药产业概况前言 以基因工程、抗体工程或细胞工程技术生产的，源自生物体内的，用于体内诊断、治疗或预防的生物技术药物。从 1982 年第一个新生物技术药物-基因重组人胰岛素上市至今，约有 100 余种产品。在治疗肾性贫血、白细胞减少、癌症、器官移植排斥、类风湿关节炎、糖尿病、矮小症、心肌梗死、乙肝、丙肝、多发性硬皮病、不孕症、粘多糖病、Gauchers 病、法布莱氏病、囊性纤维化、血友病、银屑病和脓毒症等这些以往难以医治的疾病中发挥了重要甚至不可替代的作用。1 基因工程药物在制药产业中的地位突出的疗效即社会效益。遗传性疾病，如粘多糖病、Gauchers 病、法布莱氏病
2、、囊性纤维化等只有使用基因重组的生物技术药物如Aldurazyme、Naglazyme、Cerezyme、Fabrazyme、Pulmozyme 才能得到治疗，而没有其他替代疗法；遗传性疾病血友病的治疗除了使用来源极其有限的血源性凝血因子外，大多依靠已批准上市的凝血因子 VII/VIII/IX（商品名分别为 NovoSeven、ReFacto 和 BeneFix）。在治疗和控制人类面临的癌症、心脑血管疾病、糖尿病、自身免疫疾病和传染性疾病等 5 大疾病方面，基因工程药物都发挥了巨大作用，1 基因工程药物在制药产业中的地位癌症治疗方面，目前全球销量最大的 4 种肿瘤治疗药物如治疗非霍奇金淋巴瘤的
3、 anti-CD20 抗体 Rituxan、治疗乳腺癌的anti-EGFR II 抗体 Herceptin、治疗肿瘤放化疗后出现的白细胞减少的 G-CSF 以及治疗肺癌、乳腺癌和结直肠癌的 anti-VEGF 抗体 Avastin 都是年销售额超过 40 亿美元的基因工程蛋白药物；心脑血管疾病方面，目前溶栓治疗急性心肌梗死使用最多的药物是基因工程 t-PA 及其突变体 TNK-tPA和 rPA；糖尿病治疗方面，治疗糖尿病最有效和销量最大的药物是基因重组的胰岛素及其突变体；自身免疫疾病治疗方面，治疗类风湿关节炎、银屑病等自身免疫疾病最有效和销量最大的药物是anti-TNF 的抗体类药物如 Enb
4、rel、Remicade 和Humira 等；传染性疾病防治方面，生物技术药物在预防和控制传染性疾病尤其是病毒性传染病方面发挥了巨大作用，如抗病毒的干扰素，预防乙型肝炎、天花、脊髓灰质炎等传染病的疫苗等，都是生物技术药物。图 1 全球生物制药（基因工程药物）市场的增长曲线图 2 基因工程药物在全球制药产业中的市场份额2 基因工程药物的市场 截止至 2008 年 12 月 31 日，FDA 共批准了 99 种生物技术药物（基因工程药物或基于单克隆抗体的药物）上市，2007 年共有 29 种生物技术药物的销售额超过了 10 亿美元，即有 30%的生物技术药物是“重磅炸弹”包括生物技术药物在内，20
5、07年全球只有 110 种药物的年销售额超过了 10 亿美元，也就是说，虽然非生物技术药物有上万种，而年销售额大于 10 亿美元的非生物技术药物只有 80 种，重磅炸弹的比例不到 1%2 基因工程药物的市场 2007 年销售额超过 40 亿美金的“超级重磅炸弹”药物有 16 种，基因工程蛋白质药物就占据 7 种，而其中基因工程抗体类药物就有 5 种，分别是：治疗类风湿关节炎的 anti-TNF 抗体 Enbrel、Remicade，治疗 B 细胞淋巴瘤的 anti-CD20 抗体 Rituxan，治疗乳腺癌的 anti-EGFR II 抗体Herceptin，以及抗肿瘤血管形成的 anti-V
6、EGF 抗体Avastin 到 2007 年为止，年销售额超过 1 亿美元的基因工程药物有 56 种，总产值约 835 亿美元，占全球生物制药市场的 99.5%以上，从市场角度看，这 56 种基因工程药物产品代表了生物制药产业的全部。图 3 2007 年销售额最高的 6 大类生物技术药物（这 6 大类生物技术药物占整个生物制药市场的 75%以上）3 美、欧、日等国家批准上市的生物技术药物几乎所有重要的基因工程药物都是美国 FDA首先批准上市的，到目前为止，欧盟只有 4 种批准上市的产品在美国未上市，它们是 TNF-、agalsidase-、EPO-和 PTH，而除了 TNF-外，其余 3 种产
7、品功能完全相同的异构体都已在美国上市，美国批准上市的相应产品是 agalsidase-（Fabrazyme）、EPO-（EPOGEN）和 PTH（1-34）（FORTEO）。相似地，日本只有 2 种批准上市但还未在美国和欧盟上市的生物技术药物，它们是basic fibroblast growth factor（bFGF）和 anti-IL-6 R基因工程单克隆抗体（tocilizumab，商品名 Actemra，Roche 公司开发，适应症为治疗类风湿关节炎）。bFGF 由于其潜在的致瘤性也许不可能在美国和欧盟上市，而 anti-IL-6 R 基因工程单克隆抗体已在美国完成了 III 期临床试
8、验，预计2009 年就可在美国批准上市。a)资料来源王军志生物技术药物质量控制基本原则及ICH6新进展见:基因治疗相关产品质量标准、检测技术建立及安全性评价研讨会论文汇编(国家“863”重大课题“生物技术目标产品质量标准和检测技术平台研究”和“临床前安全评价关键技术及平台研究”),014一026,2004,中国北京4 生物技术药物的研究开发 根据美国制药协会公布的有关资料（www.phrma.org），2008 年处于各期临床试验的在研生物技术药物有 633 种（包括申请新适应症的已批准上市的药物，或同时进行多种疾病治疗的临床试验药物），这些产品代表了今后 5 年全球生物制药的主要发展方向。图
9、 4 2008 年美国处于临床试验的生物技术药物的分布图（按适应症分）图 5 2008 年美国处于临床试验的生物技术药物的分布图（按产品类型分）4.3 企业是生物技术药物研究开发主体 生物技术药物开发最大的研发费用来自企业，2007 年，全球最大的 14 家制药公司，每家公司的 R&D 投入都在 30 80 亿美元。而纯粹的制药企业用于研发的费用都占其销售额的 15%20%，美国制药产业 R&D 投入最大、增长最快，因而美国拥有大型制药公司也最多。5 结语 生物制药产业是二十一世纪发展前景最诱人的产业之一，尽管我国在生物制药领域起步不晚，但不可否认，我国生物制药产业与美国等发达国家相比，差距越
10、来越大。纵观全球生物制药产业，经历了两次跨越式发展阶段，第一发展阶段从 1982年重组胰岛素问世至 1997 年 G-CSF 成为第一个年销售额超过 10 亿美元的生物技术药物，这个阶段主要是 EPO、G-CSF、INF-等细胞因子类产品，这些产品在 1994 1997 年生物制药产业第一发展阶段的后期已从快速增长期进入平稳发展期，全球生物制药产业都面临发展后劲不足的局面，年销售额一直徘徊在 100 亿美元左右。5 结语 1997 年后，随着 Rituxan、Remicade、Herceptin和 Enbrel 等治疗性抗体相继批准上市，生物制药产业进入了第二个快速发展阶段，增长速度已连续10
11、 年保持在 15%33%，成为发展最快的高技术产业之一（图 1）。2007 年基因工程药物的销售额已达到 840 亿美元，2008 年尽管有“全球金融危机”影响，生物制药市场仍将突破 900 亿美元。5 结语 我国较好地抓住了生物制药起步发展的机会，EPO、G-CSF、INF-，IL-2 等产品在 1990 年代中期都获准上市7，稍微落后于美国，几乎与欧洲同步。但是，我国却没有抓住以治疗性抗体为代表的生物制药第二个黄金发展阶段，大部分生物制药企业陷入了严重亏损状态。我们唯有在“卡住我国生物制药行业喉咙”的动物细胞培养技术上有较大突破，在治疗性抗体药物的研发和生产上有较大发展，才可能在“钻石铺满地”的生物制药产业中把握机会，实现生物制药的又快又好的跨越式发展。
