1、第十章第十章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性第十章第十章 药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性n第一节第一节 概述概述n第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础n第三节第三节 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径n第四节第四节 影响药物制剂降解的因素及稳定化方法影响药物制剂降解的因素及稳定化方法n第五节第五节 固体药物制剂稳定性的特点及降解动力固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学学n第六节第六节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法第一节第一节 概概 述述一、研究药物制剂稳定性的意义一、研究药物制剂稳定性的意义n药物制剂的稳定性药物制剂的稳定性是考察药物制剂
2、在是考察药物制剂在制备和贮存制备和贮存期间期间可能发生的质量可能发生的质量变化变化和影响因素。和影响因素。n增加药物制剂稳定性的各种增加药物制剂稳定性的各种措施。措施。n预测药物制剂预测药物制剂有效期有效期的方法等。的方法等。n有效期：有效期：t t0.90.9-药物降解药物降解10%10%所需的时间。所需的时间。n药物制剂要求：药物制剂要求：安全、有效、稳定。安全、有效、稳定。第一节第一节 概概 述述二、研究药物制剂稳定性的任务二、研究药物制剂稳定性的任务药物制剂稳定性包括三方面：药物制剂稳定性包括三方面：化学化学稳定性：稳定性：水解、氧化；水解、氧化；物理物理稳定性：稳定性：混悬剂结块，乳
3、剂分层；混悬剂结块，乳剂分层；生物学生物学稳定性：稳定性：微生物的污染。微生物的污染。第二节第二节 药物稳定性的化学动力学基础药物稳定性的化学动力学基础u化学动力学原理研究化学动力学原理研究化学稳定性化学稳定性中：中：药物降解的药物降解的机理机理；药物降解速度的药物降解速度的影响因素影响因素；药物制剂药物制剂有效期有效期的预测及其稳定性的评价；的预测及其稳定性的评价；防止（延缓）药物降解的防止（延缓）药物降解的措施与方法措施与方法。一、反应级数一、反应级数n反应速率反应速率：是指单位时间、单位体积中反应物下降：是指单位时间、单位体积中反应物下降的量，或产物生成量。的量，或产物生成量。nK：反应
4、速率常数：反应速率常数 C：反应物浓度：反应物浓度nn：反应级数：反应级数 t：反应时间：反应时间nn可以等于可以等于0，1，2称为零级、一级、伪一级、称为零级、一级、伪一级、二级二级反应。反应。两种反应物：若其中一种反应物的浓度大两种反应物：若其中一种反应物的浓度大大超过另一种反应物，或保持其中一种反大超过另一种反应物，或保持其中一种反应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表应物浓度恒定不变的情况下，则此反应表现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。现出一级反应的特征，故称为伪一级反应。例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用例如酯的水解，在酸或碱的催化下，可用伪一级反应处理。伪一级反应处理。级数级数
5、微分式微分式积分式积分式 0 C=-Kt+C0 12 dCdt=KCCK=dtdC2lgC=Kt2.303lgC01c=Kt1c0dCdt=K级级数数t0.9（有效期有效期）t0.5（半衰期半衰期）是否与是否与C0有关有关00.1 C0 KC02K有关有关10.1054 K0.693 K无关无关二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测二、温度对反应速率的影响与药物稳定性预测1、阿仑尼乌斯、阿仑尼乌斯Arrhenius方程方程 K=Ae-E/RT lgk=-E/(2.303RT)+lgA；Lgk2/k1=-E/2.303R(1/T2-1/T1)lgk1/T回归回归得直线方程，求得得直线方程，求得
6、E、lgA。2、药物稳定性的预测药物稳定性的预测 作作Arrhenius图图，根据直线斜率计算，根据直线斜率计算E，根，根 据截距据截距lgA，计算，计算A频率因子，求出室温频率因子，求出室温250C 时的速率常数时的速率常数K25，由由K25可求出可求出t0.9=0.1054/k。第三节第三节 制剂中药物的化学降解途径制剂中药物的化学降解途径（一）水解反应（一）水解反应n酯类，酰胺类酯类，酰胺类（二）氧化反应（自由基）（二）氧化反应（自由基）n酚类，烯醇类酚类，烯醇类（三）其它（三）其它n异构化，聚合，脱羧等异构化，聚合，脱羧等（一）水解反应（一）水解反应F易水解药物易水解药物:酯类、酰胺类
7、。酯类、酰胺类。n酯类酯类（包括内酯）（包括内酯）盐酸普鲁卡因盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸；、乙酰水杨酸；酯类水解产生酸性物质；酯类水解产生酸性物质；灭菌后灭菌后pHpH下降，有水解反应。下降，有水解反应。（一）水解反应（一）水解反应n酰胺类酰胺类（包括内酰胺）（包括内酰胺）氯霉素氯霉素、青霉素类、头抱菌素类；、青霉素类、头抱菌素类；（不稳定的（不稳定的内酰胺环内酰胺环）。）。（二）氧化反应（二）氧化反应n酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）酚类（肾上腺素、左旋多巴等药物）n烯醇类（维生素烯醇类（维生素C C）n芳胺类（如磺胺嘧啶钠）芳胺类（如磺胺嘧啶钠）n吡唑酮类（如氨基比林、安乃近）吡唑酮类（如氨
8、基比林、安乃近）n噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）噻嗪类（如盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪）F光、氧、金属离子光、氧、金属离子的影响的影响。（三）其他反应（三）其他反应1、异构化、异构化（1）光学异构化）光学异构化（2）几何异构化）几何异构化2、聚合（、聚合（氨苄青霉素氨苄青霉素）3、脱羧（、脱羧（对氨基水杨酸对氨基水杨酸钠钠）第四节第四节 影响药物制剂稳定性影响药物制剂稳定性的因素和稳定化方法的因素和稳定化方法n处方因素处方因素|pH、广义酸碱、溶剂、离子强度、表、广义酸碱、溶剂、离子强度、表面活性剂、辅料等。面活性剂、辅料等。n外界因素外界因素（环境）（环境）|温度、光线、空气、金属离子、湿度温
9、度、光线、空气、金属离子、湿度与水分、包装材料等。与水分、包装材料等。一、处方因素对药物制剂稳定性的影响一、处方因素对药物制剂稳定性的影响及解决方法及解决方法（一）（一）pHpH的影响的影响M水解反应水解反应，极易受，极易受H H+或或OHOH-的催化。的催化。M反应速率常数为：反应速率常数为：K=KK=K0 0+K+KH+H+HH+K+KOH-OH-OHOH-MK K0 0表示参与反应的水分子的催化速率常表示参与反应的水分子的催化速率常数数MpHpH低时有：低时有：lgK=lgKlgK=lgKH+H+-pH-pHMpHpH高时有：高时有：lgK=lgKlgK=lgKOH-OH-+lgK+lg
10、KW W+pH+pH （一）（一）pH的影响的影响 pHpH 速率图速率图 ，最稳定最稳定pHpHm m：lgK pHm pH（一）（一）pHpH的影响的影响lpH调节剂：调节剂：n人体的适应性、溶解度、药效人体的适应性、溶解度、药效 n盐酸或氢氧化钠盐酸或氢氧化钠 与药物性质相似的酸或碱：与药物性质相似的酸或碱：氨茶碱氨茶碱乙二胺；乙二胺；马来酸麦角新碱马来酸麦角新碱马来酸。马来酸。n缓冲对缓冲对注意广义酸碱催化注意广义酸碱催化（二）广义酸碱催化的影响（二）广义酸碱催化的影响S给出质子的物质叫广义的酸S接受质子的物质叫广义的碱S广义酸碱催化水解（一般酸碱催化）S缓冲剂浓度减少催化（三）溶剂（
11、三）溶剂u采用非水溶剂（乙醇、丙二醇、甘油）采用非水溶剂（乙醇、丙二醇、甘油）u溶剂的介电常数（溶剂的介电常数（）不同，）不同，K不同不同 K：水解速率常数：水解速率常数 ：介电常数：介电常数K：溶剂的溶剂的 为无穷时的水解速率常数为无穷时的水解速率常数ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（药物或催化离子所带电荷（+、-）在给定温度下，其在给定温度下，其给定系统给定系统K为常数。为常数。（三）溶剂（三）溶剂|同号反应，同号反应，k，异号反应异号反应，k lgK ZAZB=-lgK ZAZB=0 ZAZB=+1/（四）离子强度（四）离子强度（）M制剂中的电解质：制剂中的电解质：|K：药物降解速度常
12、数：药物降解速度常数 K0：=0时的时的K|ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（药物或催化离子所带电荷（+、-）|：离子强度：离子强度（四）离子强度（四）离子强度（）n相同电荷相同电荷,，k k,相反电荷相反电荷,，k k lgK ZAZB=+lgK0 ZAZB=0 ZAZB=-（五）辅料（五）辅料n钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）硬脂酸钙（镁）+乙酰水杨酸乙酰水杨酸:乙酰水杨酸钙（镁）乙酰水杨酸钙（镁）pH 乙酰水杨酸分解乙酰水杨酸分解 n聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解聚乙二醇加速乙酰水杨酸分解 二、外界因素对药物制剂稳定性的影二、外界因素对药物制剂稳定性
13、的影响及解决方法响及解决方法（一）温度（一）温度|温度温度，反应速度，反应速度|T=10，反应速度加快反应速度加快24倍。倍。|ArrheniusArrhenius 公式：公式：K=AeE/RT FK：反应速率常数：反应速率常数 A：频率因子：频率因子FE：活化能：活化能 R：气体常数：气体常数 T：绝对温度：绝对温度（二）光线（二）光线n波长越短，能量越大波长越短，能量越大，紫外线。，紫外线。n药物药物（光敏物质）（光敏物质）光光 氧化氧化（光化降解）（光化降解）n2 2的降压药硝普钠可耐受的降压药硝普钠可耐受115115热压灭菌；热压灭菌；n5 5的硝普钠葡萄糖注射液：的硝普钠葡萄糖注射液
14、：阳光下阳光下1010分钟分钟分解分解13.513.5；室内光线下，室内光线下，半衰期为半衰期为4 4小时。小时。（三）空气（氧气）（三）空气（氧气）溶液中、容器中溶液中、容器中（氧化药物）（氧化药物）（1）排除氧气）排除氧气 溶液中：溶液中：煮沸煮沸（100水中不含氧气）水中不含氧气）惰性气体惰性气体饱和溶液饱和溶液 容器中：容器中：充惰性气体充惰性气体（CO2、N2）抽真空抽真空（三）空气（三）空气（2）加入抗氧剂）加入抗氧剂（强还原剂、链反应阻（强还原剂、链反应阻断剂）断剂）水溶性水溶性：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、：亚硫酸盐、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、半胱氨酸等硫代硫酸钠、半胱氨酸等油溶性油溶
15、性：叔丁基对羟基茴香醚（：叔丁基对羟基茴香醚（BHA）、）、二丁甲苯酚（二丁甲苯酚（BHT）、生育酚等）、生育酚等 M 注意适用条件。注意适用条件。（三）空气（三）空气（2）加入抗氧剂）加入抗氧剂抗氧剂的协同剂抗氧剂的协同剂：显著增强抗氧剂的效果；显著增强抗氧剂的效果；枸橼酸、酒石酸等。枸橼酸、酒石酸等。（四）金属离子（四）金属离子n催化氧化反应速度；催化氧化反应速度；0.0002M的的Cu2+可使可使维生素维生素C C氧化反应氧化反应加快加快10000倍。倍。n避免生产过程、原辅料中带入；避免生产过程、原辅料中带入；n加螯合剂：加螯合剂：依地酸盐依地酸盐(EDTA)、枸橼酸、酒石酸等。、枸橼
16、酸、酒石酸等。（五）湿度与水分（五）湿度与水分n固体制剂固体制剂接触水分，在表面形成液接触水分，在表面形成液膜（肉眼无法看到），药物在其中膜（肉眼无法看到），药物在其中分解。分解。n临界相对湿度（临界相对湿度（CRH）（六）包装材料（六）包装材料n隔绝隔绝热、光、水、氧热、光、水、氧，不与药物反应。，不与药物反应。（1）玻璃玻璃，棕色玻璃；，棕色玻璃；（2）塑料塑料：透湿、透气、泄漏、吸附性；：透湿、透气、泄漏、吸附性；（3）金属；金属；（4）橡胶橡胶塞子、垫圈等。塞子、垫圈等。n“装样试验装样试验”。三、药物制剂稳定性的其它方法三、药物制剂稳定性的其它方法n改进剂型及生产工艺改进剂型及生产工
17、艺制成固体制剂制成固体制剂(青霉素青霉素粉针粉针)制成微囊或包合物制成微囊或包合物(维生素维生素A微囊；微囊；薄荷油薄荷油包合物包合物)粉末直接压片或包衣粉末直接压片或包衣四、药物制剂稳定性的其它方法四、药物制剂稳定性的其它方法n制成难溶性盐制成难溶性盐青霉素青霉素G钾盐钾盐普鲁卡因青霉素普鲁卡因青霉素G(1:250)n改善包装改善包装 n固体药物制剂稳定性的特点：固体药物制剂稳定性的特点：F一般特点：系统不均匀，多相系统一般特点：系统不均匀，多相系统F药物晶型与稳定性的关系：晶态、晶型药物晶型与稳定性的关系：晶态、晶型F固体药物之间的相互作用固体药物之间的相互作用-复方制剂、药物与辅料复方制
18、剂、药物与辅料F固体药物分解中的平衡现象固体药物分解中的平衡现象n固体剂型化学降解动力学：固体剂型化学降解动力学：F复杂复杂F成核作用理论、液层理论、局部化学反应原理成核作用理论、液层理论、局部化学反应原理第五节第五节 固体药物制剂稳定性的特点固体药物制剂稳定性的特点及降解动力学及降解动力学第六节第六节 药物稳定性试验方法药物稳定性试验方法n中国药典中国药典收载了药物稳定性试验指收载了药物稳定性试验指导原则；导原则；n申报新药申报新药必须进行稳定性研究；必须进行稳定性研究；n考察原料药或药物制剂在考察原料药或药物制剂在温度、湿度、温度、湿度、光线光线的影响下随的影响下随时间时间变化的规律；变化
19、的规律；n确定药品确定药品有效期有效期。第六节第六节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法n留样观察法留样观察法n加速实验法加速实验法温度温度加速试验加速试验湿度湿度加速试验加速试验 光光加速试验加速试验第六节第六节 药物制剂稳定性实验方法药物制剂稳定性实验方法一、室温留样考察一、室温留样考察n按市售包装，在按市售包装，在温度温度（2525 2 2）、相对湿度、相对湿度（6060 1010）%的条件下放置的条件下放置1212个月个月；n每每3 3个月取样一次，考察个月取样一次，考察278278页项目。页项目。6 6个月个月的数据用于的数据用于新药申报临床研究新药申报临床研究；1212个
20、月个月的数据用于的数据用于申报生产申报生产；1212个月后继续考察，以确定药品的个月后继续考察，以确定药品的有效期有效期。反应实际问题，反应实际问题，但时间长，不易及时纠正。但时间长，不易及时纠正。二、加速试验二、加速试验（一）温度加速试验（一）温度加速试验（1 1）预试验）预试验 供试品开口置容器中供试品开口置容器中，6060放置放置1010天，天，第第5 5、1010天取样天取样，检测稳定性重点考察检测稳定性重点考察项目项目，同时同时考察考察风化失重情况风化失重情况。（2 2）正式试验）正式试验（一）温度加速试验（一）温度加速试验（2）正式试验）正式试验a.常规试验常规试验（固体制剂）（固
21、体制剂）u恒温恒温：40，恒湿恒湿：RH75%；u每月取样分析。每月取样分析。F3 3个月资料：用于新药申报临床试验；个月资料：用于新药申报临床试验；F6 6个月资料：用于申报生产。个月资料：用于申报生产。（一）温度加速试验（一）温度加速试验b.经典恒温法经典恒温法（液体制剂）（液体制剂）以一级反应为例。以一级反应为例。b.经典恒温法经典恒温法 不同温度下定时取样测定含量，不同温度下定时取样测定含量，Ct lgC-t回归得直线方程回归得直线方程 斜率斜率m=-k/2.303 得各得各该温度该温度下的反应速率常数下的反应速率常数kb.经典恒温法经典恒温法 根据根据Arrhenius公式公式:lg
22、k=-E/(2.303RT)+lgA lgk 1/T回归得回归得直线方程，求得直线方程，求得E、lgA 将上述直线外推，将上述直线外推，求得室温下的反应速度常数求得室温下的反应速度常数k25；计算有效期计算有效期t0.9=0.1054/k25（为为暂定有效期暂定有效期）例例：每毫升含有每毫升含有800800单位的某抗生素溶液，在单位的某抗生素溶液，在2525下下放置一个月其含量变为每毫升含放置一个月其含量变为每毫升含600600单位。若此抗生素的单位。若此抗生素的降解服从一级反应，降解服从一级反应，问问：（：（1 1）第）第4040天时的含量为多少？（天时的含量为多少？（2 2）半衰期为多）半
23、衰期为多少？（少？（3 3）有效期为多少？）有效期为多少？解：解：（1 1）求）求k k：由由C=CC=C0 0e e kt/2.303kt/2.303 可知：可知：K=K=（2.3032.303t t）logClogC0 0/c/c K=K=（2.3032.3033030）log800/600=0.0096log800/600=0.0096天天 1 1 求第求第4040天时的含量天时的含量:0.0096=0.0096=（2.3032.3034040）log800/Clog800/C C=545 C=545单位单位 （2 2）求半衰期：）求半衰期：t t1/21/20.693/0.0096=7
24、2.70.693/0.0096=72.7天天 （3 3）求有效期：）求有效期：t t0.90.90.1054/0.0096=110.1054/0.0096=11天天（一）温度加速实验（一）温度加速实验c.简便法简便法d.Q10法法 自学自学e.线性变温法线性变温法 （二）湿度加速实验（二）湿度加速实验恒湿条件恒湿条件:25:25 NaClNaCl饱和溶液饱和溶液（相对湿度（相对湿度7575）;KNOKNO3 3饱和溶液饱和溶液（相对湿度（相对湿度92.592.5）样品：去包装样品：去包装 温度：温度：25 C湿度：湿度：75%、90%时间：时间：10天天 检查：检查：第第5 5、1010天检查
25、天检查 P261项目项目+吸湿量吸湿量（三）光加速实验（三）光加速实验u供试品开口放置在光照仪器内；供试品开口放置在光照仪器内；u照度为照度为（45004500 500500）LxLx；u放置放置1010天天，于第，于第5 5、1010天取样；天取样；u稳定性重点考察项目，外观变化。稳定性重点考察项目，外观变化。Lx勒克斯药品的有效期药品的有效期n国家规定国家规定:药品的包装标签上必须标明有药品的包装标签上必须标明有效期，其表达方式效期，其表达方式按年月顺序按年月顺序。n年年份要用份要用四位四位数字表示，数字表示，月月份要用份要用两位两位数表示（数表示（1 1至至9 9月份数字前须加月份数字前
26、须加0 0）。）。n例如一般可表示为：有效期至例如一般可表示为：有效期至20022002年年1111月或有效期至月或有效期至2002.092002.09。本章小结本章小结n熟练掌握熟练掌握影响制剂稳定性的因素及稳影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；经典恒温法的实验方法和定化方法；经典恒温法的实验方法和数据处理方法；数据处理方法；n掌握掌握药物制剂化学降解的途径，稳定药物制剂化学降解的途径，稳定性的简便实验法；性的简便实验法；n了解了解制剂稳定性的特点及影响因素。制剂稳定性的特点及影响因素。练习题练习题n药物制剂稳定性包括哪几方面的内容？药物制剂稳定性包括哪几方面的内容？研究药物制剂稳定性有何重要
27、意义？研究药物制剂稳定性有何重要意义？n影响药物水解、氧化的因素有哪些？应影响药物水解、氧化的因素有哪些？应采取哪些措施解决？采取哪些措施解决？练习题练习题n常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与使用浓度。使用浓度。n药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几方面？温度加速实验有哪些？哪些方法方面？温度加速实验有哪些？哪些方法常用？各种加速实验如何具体进行？新常用？各种加速实验如何具体进行？新药申报时要提供哪些稳定性资料？药申报时要提供哪些稳定性资料？练习题练习题n固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠在固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙
28、酰钠在120及及pH7.4时的一级反应速率常数为时的一级反应速率常数为910-6 S-1，活化能为，活化能为95.72kJ/mol,求有效期。求有效期。（4.13年）年）n阿糖胞苷水溶液阿糖胞苷水溶液pH6.9，在，在60、70、80三个恒温水浴中进行加速实验，求得一级速率常三个恒温水浴中进行加速实验，求得一级速率常数分别为数分别为3.50 10-4h-1、7.9710-4h-1、1.8410-3h-1，求活化能及有效期。，求活化能及有效期。（E=81.190kJ/mol，t 0.9=13.1m）练习题练习题n氨苄青霉素钠在氨苄青霉素钠在45进行加速实验，进行加速实验，求得求得t0.9=113d，设活化能为，设活化能为83.6kJ/mol，问氨苄青霉素钠在，问氨苄青霉素钠在25时的有效期是多少？（时的有效期是多少？（2.6年）年）
