1、第七章第七章 药物动力学概述药物动力学概述第一节第一节 药物动力学的概念及其发展概况药物动力学的概念及其发展概况一、概念一、概念 药物动力学药物动力学 pharmacokinetics 应用动力学原理与数学处理方法，定量描应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物及其代谢物在体内随时间动态量变述药物及其代谢物在体内随时间动态量变规律，即研究体内药物的存在位置、数量规律，即研究体内药物的存在位置、数量或浓度与时间之间的关系。或浓度与时间之间的关系。对临床合理用药、客观评价药物，新药设对临床合理用药、客观评价药物，新药设计等具有重要的实用价值。计等具有重要的实用价值。二、发展概况二、发展概况 19
2、13年，年，Michaelis和和Menten首先提出了药物在生首先提出了药物在生物体内随时间而变化的动力学问题。物体内随时间而变化的动力学问题。1919年，年，Widmark利用数学公式对体内药物的动态利用数学公式对体内药物的动态变化数据进行了相应分析，并于变化数据进行了相应分析，并于1924年与年与Tandbery共同构建了动力学模型的雏形，提出了开放式单室共同构建了动力学模型的雏形，提出了开放式单室动力学模型。动力学模型。1937年，生理学家年，生理学家Torsten Teorell提出了二室模型提出了二室模型假设，并用数学公式详细描述了二室模型动力学规假设，并用数学公式详细描述了二室模
3、型动力学规律，发表了律，发表了“物质进入机体的分布动力学物质进入机体的分布动力学”论文，论文，更为明确地分析了药物在生物体内的动力学过程，更为明确地分析了药物在生物体内的动力学过程，初步奠定了药物动力学研究的理论基础和基本方法。初步奠定了药物动力学研究的理论基础和基本方法。但是，由于药物动力学计算所涉及的数学公但是，由于药物动力学计算所涉及的数学公式十分复杂，当时的科学技术水平有限，因式十分复杂，当时的科学技术水平有限，因此发展非常缓慢。到了此发展非常缓慢。到了20世纪世纪60年代，随着年代，随着科学的飞速发展，特别是分析化学技术的进科学的飞速发展，特别是分析化学技术的进步和电子计算机的应用，
4、使研究者有可能通步和电子计算机的应用，使研究者有可能通过少量的生物体液去定量地测定出其中的药过少量的生物体液去定量地测定出其中的药物浓度；并且，能够由所得到的药物浓度随物浓度；并且，能够由所得到的药物浓度随时间变化的数据，通过数学模型和公式计算时间变化的数据，通过数学模型和公式计算出药物在生物体内的变化规律，因此，大大出药物在生物体内的变化规律，因此，大大推动了药物动力学的发展。推动了药物动力学的发展。1953年，年，FH.Dost博士的第一本药物动博士的第一本药物动力学教科书问世。力学教科书问世。1972年，国际卫生科学研究中心在美国年，国际卫生科学研究中心在美国马里兰州召开的药理学与药物动
5、力学国马里兰州召开的药理学与药物动力学国际会议上际会议上“药物动力学药物动力学”被正式确认为被正式确认为一门独立学科。一门独立学科。近近20年来，我国药物动力学从无到有，年来，我国药物动力学从无到有，从翻译国外教材到编写自己的教材，已从翻译国外教材到编写自己的教材，已有了很大的发展。有了很大的发展。第二节第二节 药物动力学的研究内容药物动力学的研究内容 建立建立药物动力学模型药物动力学模型 预测不同给药方案下的血浆、组织和尿液的药物浓度预测不同给药方案下的血浆、组织和尿液的药物浓度 探讨药物浓度与药物疗效或毒性之间的关系探讨药物浓度与药物疗效或毒性之间的关系 估算药物和估算药物和/或代谢物的可
6、能蓄积或代谢物的可能蓄积 探讨药物结构与药动学及药效学之间的关系探讨药物结构与药动学及药效学之间的关系 探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新探讨药物剂型因素与药物动力学规律的关系，开发新型给药系统型给药系统 根据药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定根据药物动力学参数进行临床药物治疗方案的制定 以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识和评价以药物动力学观点和方法进行药物质量的认识和评价 新药的生物利用度和生物等效性研究新药的生物利用度和生物等效性研究 第三节第三节 药物动力学的基本概念药物动力学的基本概念一、药动学模型一、药动学模型（一）房室模型（一）房室模型 compartmen
7、t model 整个机体视为一个系统，并将该系统按动整个机体视为一个系统，并将该系统按动力学特征划分为若干个房室，把机体看成力学特征划分为若干个房室，把机体看成是由若干个房室组成的一个完整的系统，是由若干个房室组成的一个完整的系统，称为房室模型。称为房室模型。房室房室划分的依据划分的依据是药物在体内各组织或器是药物在体内各组织或器官的转运速度而确定的。官的转运速度而确定的。一室模型：一室模型：体内药物瞬时在各部位达到平衡，体内药物瞬时在各部位达到平衡，即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓即给药后血液中浓度和全身各组织器官部位浓度迅即达到平衡度迅即达到平衡 二室模型：二室模型：药物在某些部位
8、的药物浓度和血液药物在某些部位的药物浓度和血液中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转中的浓度迅速达平衡，而在另一些部位中的转运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为运有一速率过程，但彼此近似，前者被归并为中央室，后者则归并成为外周室中央室，后者则归并成为外周室 三室模型：三室模型：转运到外周室的速率过程有较明显转运到外周室的速率过程有较明显快慢之分快慢之分1一室开放模型一室开放模型静脉注射静脉注射k1一室开放模型一室开放模型一级动力学吸收一级动力学吸收kak12二室开放模型二室开放模型静脉注射静脉注射k12k21k二室开放模型二室开放模型一级动力学吸收一级动力学吸收12k12k21kka房房
9、 室室 模模 型型 特特 点点视身体为一系统，按动力学特点分若干房室视身体为一系统，按动力学特点分若干房室为假设空间，与解剖部位或生理功能无关为假设空间，与解剖部位或生理功能无关依据药物浓度依据药物浓度-时间转运规律，把药物在体内时间转运规律，把药物在体内转运速度相同的划分为同一隔室转运速度相同的划分为同一隔室因药物可进、出房室，故称开放性房室系统因药物可进、出房室，故称开放性房室系统开放性一室模型和开放性二室模型为常见开放性一室模型和开放性二室模型为常见（二）生理药物动力学模型（二）生理药物动力学模型 根据生理学与解剖学的知识，以血液根据生理学与解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统
10、，每一连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速度、组织组织器官中药物按血流速度、组织/血血液分配系数并遵循物质平衡原理进行液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法数据的方法优点优点 有利于描述药物体内分布规律有利于描述药物体内分布规律 可以具体描述组织器官中药物浓度变化的情况可以具体描述组织器官中药物浓度变化的情况 有利于以药动学研究结果进行药物效应的解释有利于以药动学研究结果进行药物效应的解释 实验结果可以进行种属内内推或种属间外推实验结果可以进行种属内内推或种属间外推 病理模型可以通过参数的变化表现出来病理模型
11、可以通过参数的变化表现出来（三）药动学药效学结合模型（三）药动学药效学结合模型 药物效应的产生与受体部位的药物量有药物效应的产生与受体部位的药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关。时间有关。PK-PD结合模型就是通过不同时间测定结合模型就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。关系的方法。印晓星等印晓星等 美托洛尔光学异构体在犬体内的药动学美托洛尔光学异构体
12、在犬体内的药动学-药药效学结合模型效学结合模型 药学学报药学学报 1997；32：（：（6）：）：411-5 印晓星等印晓星等 美托洛尔在犬体内的药动学美托洛尔在犬体内的药动学-药效学结合模药效学结合模型型 中国药理学通报中国药理学通报 1997；13（5）：）：467-70 Yin XX et al.The Pharmacokinatic-pharmacodynamic combined modeling of Metoprolol stereoisomers on sponteniously hypertensive rat.Acta Pharmcolog Sin 1997；18（2）：）
13、：104-8 印晓星等印晓星等 美托洛尔光学异构体在药动学和药效学上的美托洛尔光学异构体在药动学和药效学上的差异差异 徐州师范学院学报徐州师范学院学报 1996；14（4）：）：46-51 印晓星等印晓星等 美托洛尔在正常大鼠和自发性高血压大鼠体美托洛尔在正常大鼠和自发性高血压大鼠体内的药代动力学内的药代动力学-药效学结合模型药效学结合模型 中国药理学与毒理中国药理学与毒理学杂志学杂志 1996；10（2）：）：140-5二、药物转运的速度过程二、药物转运的速度过程 药物自血浆的消除是指进入血液循环的药物由药物自血浆的消除是指进入血液循环的药物由于分布、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的于分布、
14、代谢和排泄，其血药浓度不断衰减的过程。过程。式中式中 n1时为一级动力学时为一级动力学（first-order kinetics）n0时为零级动力学时为零级动力学（zero-order kinetics）nkCdtdC （一）一级速度过程（一）一级速度过程 指血中药物消除速率与血中药物浓度成指血中药物消除速率与血中药物浓度成正比正比，血药浓度高，单位时间内消除的药量多，血药血药浓度高，单位时间内消除的药量多，血药浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也浓度降低后，药物消除速率也按比例下降，也称称定比消除定比消除。药物半衰期药物半衰期（half life,t1/2)-血浆药物浓度下降血浆药物浓度
15、下降一半所需时间。一半所需时间。k693.0t2/1 特点：特点：半衰期与剂量无关半衰期与剂量无关 一次给药的血药浓度一次给药的血药浓度-时间曲线下时间曲线下面积与剂量成正比面积与剂量成正比 一次给药情况下，尿排泄量与剂一次给药情况下，尿排泄量与剂量成正比量成正比（二）零级速度过程（二）零级速度过程 指血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓指血药浓度按恒定消除速度进行消除，与血药浓度无关，又称度无关，又称定量消除定量消除 多为体内药量过大，超过机体最大消除能力所致多为体内药量过大，超过机体最大消除能力所致 当体内药物过多时，机体只能以最大能力将体内药物消当体内药物过多时，机体只能以最大能力将
16、体内药物消除，消除速率与除，消除速率与C0高低无关。为恒速消除。高低无关。为恒速消除。当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级消除当血药浓度下降至最大消除能力以下时，则按一级消除动力学消除。动力学消除。特点特点：半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内：半衰期随剂量的增加而延长；药物从体内消除的时间取决于剂量的大小消除的时间取决于剂量的大小消除消除 5单位单位/h2.5单位单位/h1.25单位单位/h消除消除2.5单位单位/h2.5单位单位/h2.5单位单位/h浓度浓度对数浓度对数浓度时间时间零级零级一级一级时间时间零级零级一级一级Time(h)0.10Bmg/mlTime(h)0.80Alo
17、gTime(h)0.10C狗狗iv乙醇后血浆乙醇的时乙醇后血浆乙醇的时-量曲线。量曲线。A：大剂量乙醇，药物按零级动力学消除，：大剂量乙醇，药物按零级动力学消除，23小时小时 后转入一级动力学消除。后转入一级动力学消除。B：小剂量乙醇，以一级动力学方式消除。：小剂量乙醇，以一级动力学方式消除。C：小剂量乙醇。纵座标以对数表示。一级动力学消除，对数浓度与时间呈：小剂量乙醇。纵座标以对数表示。一级动力学消除，对数浓度与时间呈直线关系。直线关系。（三）非线性速度过程（三）非线性速度过程 半衰期与剂量有关半衰期与剂量有关 血药浓度血药浓度-时间曲线下面积与剂量不成时间曲线下面积与剂量不成正比正比 药物
18、在体内的过程有酶和载体的参与药物在体内的过程有酶和载体的参与 其动力学过程可用其动力学过程可用米氏方程米氏方程表示表示三、药物动力学参数三、药物动力学参数 速率常数（速率常数（rate constant）描述速度过程的重要动力学参数描述速度过程的重要动力学参数 可以定量的比较药物转运速度的快慢可以定量的比较药物转运速度的快慢 单位：时间的倒数，单位：时间的倒数，min-1或或h-1 速率参数具有加和性速率参数具有加和性nkXdtdX 常见的速率常数有：常见的速率常数有：k:总消除速率常数总消除速率常数 ka:吸收速率常数吸收速率常数 ke:尿药排泄速率常数尿药排泄速率常数 k12:二室模型中，
19、药物从中央室向周边室转运二室模型中，药物从中央室向周边室转运 的一级速率常数的一级速率常数 k21:二室模型中，药物从周边室向中央室转运二室模型中，药物从周边室向中央室转运的一级速率常数的一级速率常数 k10:二室模型中，药物从中央室消除的一级速二室模型中，药物从中央室消除的一级速率常数率常数 kb:生物转化速率常数生物转化速率常数 半衰期半衰期（half life,t1/2）指血浆药物浓度（或量）下降一半所需的指血浆药物浓度（或量）下降一半所需的时间时间血浆半衰期血浆半衰期/消除半衰期消除半衰期 生物半衰期生物半衰期（biological half life）药物药物效应（生物效应）下降一半
20、所需的时间效应（生物效应）下降一半所需的时间 用用t1/2表示，单位：时间单位表示，单位：时间单位 t1/2可帮助了解药物的消除速度，为临床给可帮助了解药物的消除速度，为临床给药提供指导。药提供指导。一级消除动力学一级消除动力学kCdtdC kt0eCC 积分得：积分得：2/1kt00eC2C 2/1kte21 k693.0k2lnt2lntktk21ln2/12/12/1 即：即：恒定值恒定值12481632lg642468101214160t1/2t1/2t1/2t1/2=0.693kHoursPlasma concentration(ng/ml)零级消除动力学零级消除动力学kdtdC k
21、tCC 0积分得：积分得：kC.tCC/0210502 时，时，当当按零级速率消除的药物，按零级速率消除的药物，t1/2不是固定值，不是固定值，可随药物浓度的变化而改变。可随药物浓度的变化而改变。t1/2的意义的意义1.反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；反映机体消除药物的能力与消除药物的快慢程度；2.一次用药后经过一次用药后经过5个个t1/2后体内药物基本清除干净；后体内药物基本清除干净；3.按按t1/2的长短常将药物分为的长短常将药物分为5类：类：超短效超短效为为t1/21h，短效短效为为14 h，中效中效为为48 h，长效长效为为824 h，超长效超长效为为24 h；4.肝肾功能
22、不良者，药物的肝肾功能不良者，药物的t1/2将相应延长，此时将相应延长，此时应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。应依据病人肝肾功能调整用药剂量或给药间隔。表观分布容积（表观分布容积（apparent distribution volume,Vd）体内药量与血药浓度间相互关系的一个比体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数例常数 假设体内的药物按血浆浓度分布时，所需假设体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积要体液的理论容积 Vd=A（总药量）（总药量）/C0（初始血药浓度）（初始血药浓度）Vd不是机体中真正的容积数值，只是一种不是机体中真正的容积数值，只是一种比例因素比例因素
23、血浆血浆3L 细胞间液细胞间液11L 细胞内液细胞内液32L70kg体重，体重，全身总体液量：全身总体液量：46LDrug Volume (L/70kg)氯喹（氯喹（Chloroquine）17000异烟肼（异烟肼（Isoniazide）46氨茶碱（氨茶碱（Theophylline）30链霉素（链霉素（Streptomycin）14甲苯磺丁脲（甲苯磺丁脲（Tolbutamide）6甘露醇（甘露醇（Mannitol）3 血浆血浆3 L，细胞内外液，细胞内外液 46 L（包括（包括 3L）如药物仅在血浆中分布，则如药物仅在血浆中分布，则 V=3 L 大多数药物向组织低、中程度分布，大多数药物向组织
24、低、中程度分布，则则 3LV 46 L 曲线下面积曲线下面积（area under concentration curve,AUC）用数学方法可求得药时曲线下的面积，用数学方法可求得药时曲线下的面积，它它代表一次用药后的吸收总量，反映药物的代表一次用药后的吸收总量，反映药物的吸收程度。吸收程度。Plasma concentrationhrshrs AUC 生物利用度（生物利用度（bioavailability，F）生物利用度指口服药物后，药物到达生物利用度指口服药物后，药物到达体循环的相对程度和速度。体循环的相对程度和速度。药物剂型不同，生产厂家不同，其药物剂型不同，生产厂家不同，其F不不同。同。绝对生物利用度绝对生物利用度相对生物利用度相对生物利用度%100 ivevAUCAUCF%100tan dardstestAUCAUCFDigoxin from different companies 清除率（清除率（clearance，CL）指单位时间内，能将多少升血液中的药物清指单位时间内，能将多少升血液中的药物清除干净，单位除干净，单位L/h。CL是肝、肾消除能力的总和，与是肝、肾消除能力的总和，与F值成反变值成反变 肝清除率低，首过消除少，肝清除率低，首过消除少，F大；大；肝清除率高，首过消除多，肝清除率高，首过消除多，F小小 CL=Vd kCdtdX
