1、3.掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结掌握非甾体抗炎药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物构、作用机制及典型药物4.了解改善病情的抗风湿药及痛风治疗药物了解改善病情的抗风湿药及痛风治疗药物目的要求目的要求1.掌握非甾体抗炎药的作用机制掌握非甾体抗炎药的作用机制2.掌握解热镇痛药的主要类型的分类、掌握解热镇痛药的主要类型的分类、结构、作用机制及典型药物结构、作用机制及典型药物第一节第一节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药 的作用机制的作用机制一、炎症的机制一、炎症的机制发炎是机体对感染等刺激的一种防御体制，主要发炎是机体对感染等刺激的一种防御体制，主要表现为红肿、疼痛等。表现为红肿、疼痛等。机制
2、：抗原进入患者体内，与关节中的组织结合机制：抗原进入患者体内，与关节中的组织结合，激活了补体激活了补体程序，产生程序，产生抗原抗原-补体补体-抗体免疫复抗体免疫复合体合体；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生；随后复合体沉淀在滑膜和关节腔液，产生大量的大量的化学炎症介质化学炎症介质（如组胺、（如组胺、5-羟色胺、缓激羟色胺、缓激肽、补体、白三烯和肽、补体、白三烯和前列腺素前列腺素等）；这些化学炎等）；这些化学炎症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合症介质导致了无数的多形核白细胞吞噬免疫复合体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞核关节细体。溶酶体膜变得不稳定，并从白细胞核关节细胞中释放出水解酶（
3、蛋白酶、胶原酶等）；酶的胞中释放出水解酶（蛋白酶、胶原酶等）；酶的作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏作用损伤组织，造成持续的发炎症状，组织破坏，胶原蛋白解聚，进而使结蹄组织和关节丧失其，胶原蛋白解聚，进而使结蹄组织和关节丧失其生理功能。生理功能。PGD2谷胱甘肽谷胱甘肽-S-转移酶转移酶前列腺素前列腺素内过氧化物酶内过氧化物酶E异构酶异构酶PGE2前列腺素前列腺素内过氧化物酶内过氧化物酶还原酶还原酶PGF2二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用二、前列腺素及相关物质的生物合成和作用前列腺素前列腺素E PGE2和和PGI2具有较强的扩张血管作用，降低血管张力，提具有较强的扩张血管作用，降
4、低血管张力，提高血管通透性，高血管通透性，增强其他炎症介质增强其他炎症介质（如缓激肽、组胺等）（如缓激肽、组胺等）引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在引起的水肿；刺激白细胞的趋化性，抑制血小板聚集。在花生四烯酸代谢过程中，生成花生四烯酸代谢过程中，生成PGS的同时产生各种氧自由的同时产生各种氧自由基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等基，包括超氧离子、羟自由基、环氧自由基和过氧化氢等，它们都能引起组织的损伤。，它们都能引起组织的损伤。PGE2本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化本身不引起疼痛，但能使痛觉敏感化。前列腺素、缓。前列腺素、缓激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需
5、的。激肽和组胺等都是刺激痛觉感受器所必需的。致热源引起体温升高与下丘脑致热源引起体温升高与下丘脑PGE的合成与释放。的合成与释放。抑制下抑制下丘脑体温中枢的丘脑体温中枢的PGE的合成，的合成，可使体温恢复到正常。可使体温恢复到正常。血栓素血栓素TXTXA2提高血管张力和血小板聚集能力。在提高血管张力和血小板聚集能力。在Ca2+参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低参与下，使腺苷酸环化酶受抑制，降低血小板内血小板内cAMP水平，导致炎症发展。水平，导致炎症发展。TXA2也与血栓的相关疾病有关。也与血栓的相关疾病有关。一些非甾体类药物有抗血栓聚集的作用与一些非甾体类药物有抗血栓聚集的作用与此有关。此有
6、关。白三烯白三烯LT花生四烯酸可通过脂氧化酶（花生四烯酸可通过脂氧化酶（LOX）途径代谢，生）途径代谢，生成一系列白三烯（成一系列白三烯（LT）类物质。）类物质。白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出白三烯及其降解产物在类风湿关节液内、痛风渗出液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的液内具有较高的浓度。它能促进白细胞溶酶体酶的释放，导致炎症的扩大与加剧。释放，导致炎症的扩大与加剧。LTB4是目前所知的是目前所知的最强的白细胞趋化剂。最强的白细胞趋化剂。抑制抑制5-脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，脂氧化酶的活性，控制白三烯的生物合成，可治疗过敏和炎症等疾病。可治疗过敏和炎症等疾病
7、。三、非甾体抗炎药的作用机制三、非甾体抗炎药的作用机制抑制抑制环氧合酶环氧合酶或或脂氧化酶脂氧化酶以阻断以阻断前列腺素前列腺素类类或或白三烯类白三烯类化合物的合成与释放，从而化合物的合成与释放，从而发挥发挥解热、镇痛解热、镇痛和和抗炎抗炎作用。作用。大都具有胃肠道刺激的副作用大都具有胃肠道刺激的副作用 导致肾的损害，诸如急性肾炎、水潴留或导致肾的损害，诸如急性肾炎、水潴留或稀释性低钠血症等。稀释性低钠血症等。Antipyretic AnalgesicsAntipyretic AnalgesicsAntipyretic analgesics 解热镇痛药的镇痛作用与吗啡类镇痛药不同解热镇痛药的镇痛
8、作用与吗啡类镇痛药不同-作用部位主要在外周作用部位主要在外周抑制环氧酶抑制环氧酶，不能代替吗啡类镇痛药使用，不能代替吗啡类镇痛药使用-对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好对牙痛、头痛、神经痛、肌肉痛、关节痛等慢性钝痛作用良好-对创伤性剧痛和内脏痛无效对创伤性剧痛和内脏痛无效-不易产生耐受性及成瘾性不易产生耐受性及成瘾性作用部位作用部位 外周外周 中枢中枢 作用靶点作用靶点 环氧酶环氧酶 阿片受体阿片受体止痛效果止痛效果 慢性钝痛慢性钝痛 任何剧痛任何剧痛成瘾性成瘾性 无成瘾性无成瘾性 有成瘾性有成瘾性 水杨酸类（阿司匹林）水杨酸类（阿司匹林）苯胺类苯胺类（对乙酰氨基酚（对乙酰
9、氨基酚,无抗炎作用）无抗炎作用）吡唑酮类（安乃近）吡唑酮类（安乃近）这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久这三类化合物解热镇痛作用均发现比较早，临床应用较悠久阿司匹林阿司匹林对乙酰氨基酚对乙酰氨基酚毒副作用大应用毒副作用大应用不如水杨酸广泛不如水杨酸广泛副作用低副作用低,应用较广应用较广一、苯胺类一、苯胺类退热冰退热冰退热效果良好，退热效果良好，毒性较大，易引起毒性较大，易引起虚脱，长期服用可虚脱，长期服用可导致贫血导致贫血具有解热镇痛具有解热镇痛作用，但毒性作用，但毒性仍较大仍较大 肾及膀胱有致癌肾及膀胱有致癌作用，对血红蛋作用，对血红蛋白与视网膜有毒白与视网膜有毒性性 非那西
10、丁非那西丁Paracetamol扑热息痛，醋氨酚扑热息痛，醋氨酚N-N-（4-4-羟基苯基）乙酰胺羟基苯基）乙酰胺N-(4Hydroxyphenyl)acetamide4 4羟化羟化 氧化氧化水解脱羧水解脱羧氧化氧化磺化磺化络合络合氧化氧化代谢代谢代谢代谢儿童儿童成人成人N羟基衍生物羟基衍生物小部分由小部分由P450氧化酶氧化酶 转化成转化成结合结合产生肝肾毒性主要原因产生肝肾毒性主要原因谷胱甘肽谷胱甘肽（活性）（活性）结合结合结合结合（无活性）（无活性）共价加成物共价加成物含巯基化合物含巯基化合物对对乙酰氨对对乙酰氨基酚产生毒性基酚产生毒性有解救作用有解救作用N羟基衍生物羟基衍生物临床应用临
11、床应用环氧合酶抑制剂，具有较强的解热镇环氧合酶抑制剂，具有较强的解热镇痛作用。痛作用。在治疗剂量无抗炎作用在治疗剂量无抗炎作用临床上用于发热、头痛、神经痛、痛临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等经等本品还是多种抗感冒复方制剂的活性本品还是多种抗感冒复方制剂的活性成分成分泰泰 诺诺 扑热息痛扑热息痛 盐酸伪麻黄碱盐酸伪麻黄碱 氢溴酸右美沙酚氢溴酸右美沙酚 马来酸氯苯那敏马来酸氯苯那敏解热镇痛解热镇痛减充血剂减充血剂镇咳镇咳缓解过敏缓解过敏泰诺酚麻美敏片（感冒）具有泰诺酚麻美敏片（感冒）具有解热镇痛，消解热镇痛，消除鼻部充血、镇咳和抗过敏除鼻部充血、镇咳和抗过敏作用作用 二、水杨酸类（二、水杨酸类
12、（Salicylic Acids）双水杨酸酯双水杨酸酯贝诺酯贝诺酯水杨酸水杨酸乙酰水杨酸乙酰水杨酸水杨酰胺水杨酰胺赖氨匹林赖氨匹林阿司匹林铝盐阿司匹林铝盐二氟尼柳二氟尼柳水杨酸胆碱水杨酸胆碱二氟尼柳二氟尼柳,抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强抗炎和镇痛活性均比阿司匹林强4倍，胃肠道的倍，胃肠道的刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治刺激性小，可用于关节炎，手术后或癌症引发的疼痛的治疗。疗。水杨酸胆碱水杨酸胆碱：解热镇痛作用比阿司匹林大：解热镇痛作用比阿司匹林大5倍，口服吸收倍，口服吸收比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小比阿司匹林迅速，且胃肠道的副作用较小赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺
13、激性小，且水溶性增赖氨匹林的吸收良好，对胃肠道的刺激性小，且水溶性增大，可以制成注射剂使用。大，可以制成注射剂使用。2-2-乙酰氧基苯甲酸乙酰氧基苯甲酸2-Acetoxy benzoic acid乙酰水杨酸乙酰水杨酸Aspirin1 12水杨酸水杨酸醋酐醋酐乙酰化乙酰化阿司匹林阿司匹林催化催化合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成合成中可能有乙酰水杨酸酐副产物生成-可引起过敏反应可引起过敏反应-含量不超过含量不超过0.003%0.003%（W/WW/W）时，则无影响）时，则无影响醋酐醋酐阿司匹林阿司匹林乙酰水杨酸酐乙酰水杨酸酐脱水缩合脱水缩合水杨酸水杨酸水杨酸水杨酸醌型有色物质醌型有色物质继续氧化
14、继续氧化碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。碱、光线、升温及微量铜、铁等离子均可促进氧化反应进行。醌氢醌结构醌氢醌结构脱水脱水空气空气空气空气醌型有色物质醌型有色物质缩合缩合代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。代谢主产物为葡萄糖醛酸或甘氨酸结合物，从肾脏排出体外。水杨酸羟化物水杨酸羟化物体内代谢体内代谢去酰化去酰化甘氨酸甘氨酸氧化氧化葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等，是临床上用于感冒发烧、头痛、牙痛、神经痛、肌肉痛、痛经等，是风湿热及活动型风湿关节炎的首选药物。风湿热及活动型风湿关节炎的首选药物。老药新用途，现用于心
15、血管系统疾病老药新用途，现用于心血管系统疾病的预防和治疗。的预防和治疗。最近研究表明对结肠癌有预防作用。最近研究表明对结肠癌有预防作用。其应用范围不断被拓展。其应用范围不断被拓展。为不可逆为不可逆环氧合酶环氧合酶抑制剂抑制剂抑制血小板中血栓素抑制血小板中血栓素A A2 2的合成的合成 -具有强效的抗血小板凝聚作用具有强效的抗血小板凝聚作用花生四烯酸花生四烯酸阿司匹林阿司匹林环氧酶环氧酶过氧化物酶过氧化物酶PGIPGI2 2合成酶合成酶血栓素血栓素A A2 2合酶合酶血栓素血栓素A A2 2其它的前列腺素其它的前列腺素环内过氧化物环内过氧化物PGIPGI2 2环内过氧化物环内过氧化物抑制抑制大剂
16、量大剂量（0.3g）时，抑制血管壁内时，抑制血管壁内环氧酶的活性环氧酶的活性 PGI2，PGI2是是TXA2的生理性对抗物，的生理性对抗物，PGI2可促进凝血和血栓形成。可促进凝血和血栓形成。小剂量小剂量（4080mg）阿司匹林可最大限度的抑阿司匹林可最大限度的抑制血小板聚集。制血小板聚集。抑制环氧酶抑制环氧酶 PG合成合成，TXA2 TXA2（血（血栓素栓素A2）是强大的血小板释放及聚集的诱导剂）是强大的血小板释放及聚集的诱导剂 抗血小板聚集。抗血小板聚集。阿司匹林长期服用可导致胃肠道出血，这阿司匹林长期服用可导致胃肠道出血，这主要是由于阿司匹林抑制了胃壁的前列腺主要是由于阿司匹林抑制了胃壁
17、的前列腺素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对素的合成，致使胃粘膜失去了前列腺素对它的保护作用，而易于受损害它的保护作用，而易于受损害不良反应哮喘，现认为也与前列腺素的生不良反应哮喘，现认为也与前列腺素的生物合成被抑制有关，因为前列腺素物合成被抑制有关，因为前列腺素E对支气对支气管平滑肌有强大的松弛作用。管平滑肌有强大的松弛作用。氨基比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激氨基比林的解热、镇痛作用持久，且对胃无刺激性，曾广泛用于临床。性，曾广泛用于临床。该药物可引起白细胞减少该药物可引起白细胞减少及粒细胞缺乏症等。及粒细胞缺乏症等。三、吡唑酮类三、吡唑酮类Pyrazolones 吡唑二酮类吡唑二酮
18、类 邻氨基苯甲酸类邻氨基苯甲酸类 吲哚乙酸类吲哚乙酸类 芳基烷酸类芳基烷酸类 其它类其它类羟布宗羟布宗吲哚美辛吲哚美辛甲芬那酸甲芬那酸布洛芬布洛芬（苯乙酸类、（苯乙酸类、1 1，2 2苯并噻嗪类等）苯并噻嗪类等）第三节第三节 非甾体抗炎药非甾体抗炎药在在5-吡唑酮的吡唑烷环上引入一吡唑酮的吡唑烷环上引入一个酮基可形成个酮基可形成3，5-吡唑烷二酮，吡唑烷二酮，抗炎作用明显增高。抗炎作用明显增高。1949年瑞士科学家合成了具有吡吡唑烷二酮结构的药物保泰松，其抗唑烷二酮结构的药物保泰松，其抗炎作用强，但解热镇痛作用弱，被炎作用强，但解热镇痛作用弱，被视为治疗关节炎的一大突破，但长视为治疗关节炎的一
19、大突破，但长期用药会对期用药会对肝、肾及造血系统有不肝、肾及造血系统有不良反应，应用日益减少。良反应，应用日益减少。一、一、3,5-吡唑烷二酮类吡唑烷二酮类保泰松保泰松抗炎作用，且毒性较低，副作用抗炎作用，且毒性较低，副作用较小。较小。羟布宗羟布宗二、芳基烷酸类二、芳基烷酸类（一）芳基乙酸类（一）芳基乙酸类1.吲哚乙酸衍生物吲哚乙酸衍生物NHHONH2NHHONH2COOH抗炎效果是桂美辛的一半，镇痛作用略强，对抗炎效果是桂美辛的一半，镇痛作用略强，对胃肠道的刺激性仍较强。胃肠道的刺激性仍较强。前体药物，在体外无效。前体药物，在体外无效。起效慢，作用持久。起效慢，作用持久。副作用较轻、耐受性好
20、、长期服用不易引起肾副作用较轻、耐受性好、长期服用不易引起肾坏死。坏死。舒林酸的代谢舒林酸的代谢2.其他芳基乙酸类化合物经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和经动物试验证明具有较强的解热作用，其消炎和镇痛作用分别为保泰松的镇痛作用分别为保泰松的313倍和倍和815倍。倍。口服吸收迅速完全，口服吸收迅速完全，2060 min可达血浆峰浓度，可达血浆峰浓度，8 h后几乎从血浆中排尽。后几乎从血浆中排尽。安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治安全、低毒、速效和副作用小的药物。适用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等疗类风湿性关节炎、强直性脊椎炎等托美丁钠托美丁钠 Diclofenac Sod
21、iumClHNONaClO。3.芳基乙酸的前药芳基乙酸的前药H3COOCH3萘萘丁丁美美酮酮（N Na ab bu um me et to on ne e）非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无非酸性前体药物，经小肠吸收。其本身无COX抑制活抑制活性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药性，经肝脏首过代谢为活性代谢物即原药6-甲氧基甲氧基-2-萘乙酸起作用。萘乙酸起作用。在体内对在体内对COX-2有选择性抑制作用，不影响血小板聚有选择性抑制作用，不影响血小板聚集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服集且肾功能不受损害。用于治疗类风湿性关节炎，服后对胃肠道不良反应较低。后对胃肠道不良反应较低。O
22、OOH芬芬布布芬芬（F Fe en nb bu uf fe en n）具有具有-酮酸的结构，在体内代谢，生成酮酸的结构，在体内代谢，生成联苯联苯乙酸乙酸而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性而发挥药效，直接服用联苯乙酸的刺激性较大。较大。COX的抑制剂，为长效抗炎药。的抑制剂，为长效抗炎药。抗炎作用介于抗炎作用介于Indometacin及及Aspirin之间，副之间，副作用较小，特别是胃肠道反应小作用较小，特别是胃肠道反应小芬布芬的体内活化（二）芳基丙酸类（二）芳基丙酸类对位也可以取代芳对位也可以取代芳基、杂环、脂环等基、杂环、脂环等非共平面，间位非共平面，间位F F或或ClCl等疏水性基等疏水
23、性基团，活性增强，团，活性增强，抗炎作用增加。抗炎作用增加。S S构型构型引入甲基消炎作用增强，毒性降引入甲基消炎作用增强，毒性降低，具光学活性，临床用消旋体低，具光学活性，临床用消旋体引入乙基得布引入乙基得布替布芬抗炎作替布芬抗炎作用与布洛芬相用与布洛芬相似，致溃疡作似，致溃疡作用较轻。用较轻。Ibuprofen异丁苯丙酸异丁苯丙酸-甲基甲基-4-(2-4-(2-甲基丙基）甲基丙基）苯乙酸苯乙酸OOH4231432156231OOH4231432156231OOH4231432156231OHOOH4231432156231OOH4231432156231OOH4231432156231OO
24、H432156231OHOHOOHOHO布洛芬布洛芬羟化羟化羟化羟化羟化羟化氧化氧化氧化氧化代谢物均无活性代谢物均无活性非药理活性的非药理活性的R-(-)-布洛芬被代谢为药理活性的布洛芬被代谢为药理活性的R-(-)-布洛芬布洛芬临床常用镇痛消炎药。临床常用镇痛消炎药。消炎镇痛作用与阿司匹林和羟布宗类似，副作用消炎镇痛作用与阿司匹林和羟布宗类似，副作用相对较小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，相对较小，对肝、肾及造血系统无明显副作用，胃肠道副作用小。胃肠道副作用小。适用于治疗风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎、适用于治疗风湿性及类风湿关节炎、骨关节炎、咽喉炎及支气管炎等。咽喉炎及支气管炎等。三、三、
25、N-芳基邻氨基苯甲酸类芳基邻氨基苯甲酸类具有较强的消炎镇痛作用，临具有较强的消炎镇痛作用，临床上用于治疗风湿性及类风湿性床上用于治疗风湿性及类风湿性关节炎。关节炎。副作用较多，主要是胃肠道障副作用较多，主要是胃肠道障碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲碍，如恶心、呕吐、腹泻、食欲不振等，亦能引起粒性白细胞缺不振等，亦能引起粒性白细胞缺乏症、血小板减少性紫癜、神经乏症、血小板减少性紫癜、神经系统症状如头痛、嗜睡等系统症状如头痛、嗜睡等甲芬那酸甲芬那酸甲氯芬那酸甲氯芬那酸氟芬那酸氟芬那酸氯芬那酸氯芬那酸构构 效效1,2-苯并噻嗪类苯并噻嗪类吡罗昔康吡罗昔康具有长效抗风湿、服量小、疗效显著、显效迅速具有长效
26、抗风湿、服量小、疗效显著、显效迅速且持久、长期服用耐受性较好、副反应较小等特点。且持久、长期服用耐受性较好、副反应较小等特点。舒多昔康舒多昔康为长效药物，一天仅服药一次，口服吸收快，胃为长效药物，一天仅服药一次，口服吸收快，胃肠道耐受性较好。肠道耐受性较好。美洛昔康美洛昔康在体外具有一定的在体外具有一定的COX-2选择性抑制作用，对慢性选择性抑制作用，对慢性风湿性关节炎的抗炎、镇痛效果与吡罗昔康相同，但对胃、风湿性关节炎的抗炎、镇痛效果与吡罗昔康相同，但对胃、十二指肠溃疡诱发作用较吡罗昔康弱，肾耐受性较好。十二指肠溃疡诱发作用较吡罗昔康弱，肾耐受性较好。用于用于急性骨关节炎，长期治疗类风湿性关
27、节炎。急性骨关节炎，长期治疗类风湿性关节炎。消炎镇痛作用与吡罗昔消炎镇痛作用与吡罗昔康相当，为一天给药一康相当，为一天给药一次的长效抗炎药，口服次的长效抗炎药，口服吸收迅速且完全，给药吸收迅速且完全，给药后后30min疼痛消失。疼痛消失。主要用于治疗骨关主要用于治疗骨关节炎、手术后疼痛节炎、手术后疼痛、偏头痛等。、偏头痛等。氯诺昔康氯诺昔康替诺昔康替诺昔康改善母体药物的胃肠道改善母体药物的胃肠道耐受性，其亲脂性比母耐受性，其亲脂性比母体吡罗昔康大，因而吸体吡罗昔康大，因而吸收慢，血药浓度到达峰收慢，血药浓度到达峰值时间较晚，较少产生值时间较晚，较少产生胃肠道反应。胃肠道反应。辛诺昔康辛诺昔康安
28、吡昔康安吡昔康吡咯昔康的前药吡咯昔康的前药，胃黏膜损伤诱，胃黏膜损伤诱发作用较吡罗昔发作用较吡罗昔康弱。康弱。吡罗昔康吡罗昔康(piroxicam)结构与命名结构与命名又名炎痛喜康，是长效抗风湿药。又名炎痛喜康，是长效抗风湿药。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风。适用于类风湿性关节炎、骨关节炎和痛风。2-甲基甲基-4-羟基羟基-N-(2-吡啶基吡啶基)-2H-1,2-苯并噻嗪苯并噻嗪-3-甲酰胺甲酰胺-1,1-二氧化物二氧化物SNOHOOONHN2134脱羧脱羧五、五、COX-2选择性抑制剂选择性抑制剂 COX-1COX-2早期人们对早期人们对COX的认识的认识COX-1存在于大多数组织中，
29、其功能是合成前列腺存在于大多数组织中，其功能是合成前列腺素来维持机体的正常肾功能，保持胃黏膜的完整素来维持机体的正常肾功能，保持胃黏膜的完整性和稳定性，起着重要的作用。性和稳定性，起着重要的作用。COX-2是一个诱导酶。在正常生理状态下，是一个诱导酶。在正常生理状态下，COX-2的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的水平很低或无；但在炎症细胞中，受炎症因子的诱导，的诱导，COX-2可大量产生，表达水平可升高可大量产生，表达水平可升高1080倍，可引起炎症部位的倍，可引起炎症部位的PGE2、PGI2和和PGE1的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。的含量增加，促进了炎症反应和组织损伤。12
30、0位精氨酸亚铁红素120位精氨酸憎水区域憎水区域袋状亲水区385位酪氨酸COX-1COX-2+385位酪氨酸COX-1和COX-2的结构120位精氨酸385位酪氨酸120位精氨酸385位酪氨酸COX-1COX-2+磺酰胺侧链的氮与513位精氨酸和90位组氨酸形成氢键COX-1和COX-2的结构塞来昔布塞来昔布罗非昔布罗非昔布伐地考昔伐地考昔帕瑞帕瑞考昔考昔依托考昔依托考昔塞来昔布塞来昔布塞来昔布的代谢塞来昔布的代谢口服吸收快且完口服吸收快且完全，吸收后分布全，吸收后分布于全身各组织。于全身各组织。在肝中代谢氧化在肝中代谢氧化尿中消除尿中消除临床与不良反应临床与不良反应塞来昔布是塞来昔布是199
31、9年上市的年上市的COX-2抑制剂，对抑制剂，对COX-2的抑制作用的抑制作用COX-2的抑制是的抑制是COX-1的的400倍，倍，用于治用于治疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。疗类风湿性关节炎和骨关节炎引起的疼痛。胃肠道不良反应较经典的抗炎药明显下降。胃肠道不良反应较经典的抗炎药明显下降。因含磺胺结构，对磺胺过敏的患者禁用。因含磺胺结构，对磺胺过敏的患者禁用。塞来昔布上市之后的广泛应用中，药物监督部门塞来昔布上市之后的广泛应用中，药物监督部门已收到一些不良反应的报告。新药上市检测的初已收到一些不良反应的报告。新药上市检测的初步结果，使人们反思近年来对步结果，使人们反思近年来对COX-2的
32、认识，人们的认识，人们对对COX-2在体内的作用还需深入地研究。在体内的作用还需深入地研究。COX-2新近研究新近研究COX-2也也存在于人体脑部和肾等处存在于人体脑部和肾等处，具有影响电解，具有影响电解质代谢和血压的生理作用，而质代谢和血压的生理作用，而COX-1抑制剂具有心抑制剂具有心血管保护作用。血管保护作用。由此提出了解释由此提出了解释COX-2抑制剂增加特异性心血管事抑制剂增加特异性心血管事件风险的假说。件风险的假说。COX-2抑制剂在阻断前列环素抑制剂在阻断前列环素PGI2产生的同时，并不能抑制血栓素产生的同时，并不能抑制血栓素TAX2的生成，有的生成，有可能打破体内促凝血和抗凝血
33、系统的平衡，从而可能打破体内促凝血和抗凝血系统的平衡，从而在理论上会在理论上会增加心血管事件的发生率。增加心血管事件的发生率。第四节第四节 改善病情的抗风湿药改善病情的抗风湿药金诺芬金诺芬金硫丁二钠金硫丁二钠金硫葡糖金硫葡糖金金制制剂剂青霉胺为免疫调节剂，能使已被抑制的青霉胺为免疫调节剂，能使已被抑制的T细胞细胞核吞噬细胞的功能恢复正常而达到治疗目的。核吞噬细胞的功能恢复正常而达到治疗目的。d-青霉胺青霉胺布西拉明布西拉明来氟米抑特制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化来氟米抑特制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而影响活化淋巴细胞的嘧啶合成。淋巴细胞的嘧啶合成。用于缓解风湿活动期的症状体征和延缓骨质破坏
34、，能用于缓解风湿活动期的症状体征和延缓骨质破坏，能有效抑制类风湿的病情发展。有效抑制类风湿的病情发展。第五节第五节 痛风治疗药物痛风治疗药物抗血中尿酸过高的药物抗血中尿酸过高的药物抗急性痛风性关节炎的药物抗急性痛风性关节炎的药物一、抗血中尿酸过高的药物一、抗血中尿酸过高的药物（一）促进尿酸排泄的药物（一）促进尿酸排泄的药物抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，抑制肾小管对尿酸的重吸收，促进尿酸排泄，由此可以减少关节变形及痛风结节。由此可以减少关节变形及痛风结节。丙磺舒丙磺舒 磺吡酮磺吡酮 苯溴马隆苯溴马隆不不 良良 反反 应应 潜在性危险是在尿中形成尿酸结晶，尿酸结晶潜在性危险是在尿中形成尿
35、酸结晶，尿酸结晶在肾小管、骨盆或输尿管中沉积，可引起肾结在肾小管、骨盆或输尿管中沉积，可引起肾结石或肾功能衰退。石或肾功能衰退。可在开始用药时使用低剂量，随后逐渐增加的可在开始用药时使用低剂量，随后逐渐增加的方法，以维持较高的尿容积。方法，以维持较高的尿容积。最好同时服用碳酸氢钠以碱化尿液，避免尿酸最好同时服用碳酸氢钠以碱化尿液，避免尿酸结晶。结晶。丙丙 磺磺 舒舒主要经肾小管排泄，溶解度大，很容易被肾小主要经肾小管排泄，溶解度大，很容易被肾小管再吸收。管再吸收。丙磺舒存在的情况下，体内某些有机酸在肾小丙磺舒存在的情况下，体内某些有机酸在肾小管的转运受到竞争性抑制，从而影响有机酸的管的转运受到
36、竞争性抑制，从而影响有机酸的排泄。排泄。丙磺舒可使青霉素、头孢菌素、对氨基水杨酸丙磺舒可使青霉素、头孢菌素、对氨基水杨酸等药物在体内排泄减慢，延长作用时间。等药物在体内排泄减慢，延长作用时间。（二）抑制尿酸生成的药物（二）抑制尿酸生成的药物 别嘌醇（别嘌醇（allopurinol）作用机制作用机制低浓度低浓度的别嘌醇与其代谢产物黄嘌呤对的别嘌醇与其代谢产物黄嘌呤对黄黄嘌呤氧化酶嘌呤氧化酶发生发生竞争性抑制竞争性抑制作用作用高浓度的别嘌醇的抑制作用高浓度的别嘌醇的抑制作用是非竞争性是非竞争性别嘌醇阻断了尿酸的生成，使血中尿酸浓别嘌醇阻断了尿酸的生成，使血中尿酸浓度降低，尿中尿酸排出也减少度降低，
37、尿中尿酸排出也减少作作 用用 特特 点点次黄嘌呤及黄嘌呤在体内的浓度及尿中排次黄嘌呤及黄嘌呤在体内的浓度及尿中排泄量相应增加，但因它们的溶解度比尿酸泄量相应增加，但因它们的溶解度比尿酸大，所以在泌尿道中不易析出结晶，还有大，所以在泌尿道中不易析出结晶，还有助于结石的重新溶解，促使痛风结节的消助于结石的重新溶解，促使痛风结节的消散，从而防止发展成慢性痛风性关节炎及散，从而防止发展成慢性痛风性关节炎及肾病。肾病。临床上用于痛风、痛风性肾病。临床上用于痛风、痛风性肾病。二、抗急性痛风性关节炎二、抗急性痛风性关节炎原产于欧洲中部和南部以及非洲北部的百合科植原产于欧洲中部和南部以及非洲北部的百合科植物物
38、Colchium autummale L.的球茎称为秋水仙。的球茎称为秋水仙。在我国采用丽江山慈菇的球茎提取秋水仙碱。在我国采用丽江山慈菇的球茎提取秋水仙碱。理理 化化 性性 质质秋水仙裂碱秋水仙裂碱三甲基秋水仙碱三甲基秋水仙碱秋水仙酸秋水仙酸临床应用临床应用秋水仙碱治疗急性痛风的有效剂量与其引起胃肠秋水仙碱治疗急性痛风的有效剂量与其引起胃肠道反应症状的剂量相近。使用时，一旦痛风患者道反应症状的剂量相近。使用时，一旦痛风患者的疼痛消失或发现毒性症状，应立即停药。的疼痛消失或发现毒性症状，应立即停药。对细胞的有丝分裂有明显的抑制作用，能抑制癌对细胞的有丝分裂有明显的抑制作用，能抑制癌细胞的增生，
39、但选择性差，毒性大。临床上可用细胞的增生，但选择性差，毒性大。临床上可用于治疗皮肤癌和乳腺癌，现以少用。于治疗皮肤癌和乳腺癌，现以少用。痛风急性发作的预防中仍为一首选药物。痛风急性发作的预防中仍为一首选药物。Thank You!第十三章第十三章 影响胆碱能神经系统的药物影响胆碱能神经系统的药物Drugs Affecting Cholinergic Neurotransmission中枢神经中枢神经外周神经外周神经中枢兴奋药：中枢兴奋药：咖啡因咖啡因等等传入神经：局部麻醉药传入神经：局部麻醉药传出神经：传出神经系统药传出神经：传出神经系统药中枢神经抑制药中枢神经抑制药：镇静催眠药等：镇静催眠药等
40、 相对于中枢神经系统而言，外周神经系统是相对于中枢神经系统而言，外周神经系统是由由传入神经系统传入神经系统和和传出神经系统传出神经系统组成。组成。传出神经系统l自主神经系统自主神经系统l运动神经系统运动神经系统l肾上腺素能神经肾上腺素能神经 l胆碱能神经胆碱能神经 自中枢发出，经神经节更换神经元，再抵达效应器，故其自中枢发出，经神经节更换神经元，再抵达效应器，故其纤维有纤维有节前节前节后节后之分。之分。自中枢发出，直接到达骨骼肌终板，其自中枢发出，直接到达骨骼肌终板，其纤维无节前节后纤维无节前节后之分之分l自主神经系统自主神经系统l运动神经系统运动神经系统交感神经系统交感神经系统副交感神经系统
41、副交感神经系统乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱乙酰胆碱交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维交感神经节前纤维、副交感神经节前节后纤维和运动神经纤维的化学递质和运动神经纤维的化学递质 缩写缩写 AChACh乙酰胆碱的生物合成及降解乙酰胆碱的生物合成及降解CholineCholineacetyltransferaseCholineN-methyltransferaseSerineSerinedecarboxylaseHON+(CH3)3HONH2 HOCOOHNH2AcetylcholineOOCH3N+(CH3)3AcetylcholinesteraseOHOCH3+HON+(CH3)
42、3Acetic acidCholine丝氨酸丝氨酸丝氨酸脱羧酶丝氨酸脱羧酶 丝氨酸脱羧丝氨酸脱羧胆碱胆碱N-甲基转移酶甲基转移酶 甲基化甲基化胆碱乙酰基转移酶胆碱乙酰基转移酶催化催化 乙酰胆碱乙酰胆碱 降解降解储存于突储存于突触囊泡中触囊泡中乙酰胆碱受体的分类乙酰胆碱受体的分类 M受体：受体：M1，M2，M3，M4，M5 N受体：受体：N1，N2OHOH3CN+(CH3)3NNCH3MuscarineNicotine位于副交感神经节后纤维所支位于副交感神经节后纤维所支配的效应器细胞膜上配的效应器细胞膜上 位于神经节细胞和骨骼肌位于神经节细胞和骨骼肌细胞膜上细胞膜上 毒蕈碱型受体毒蕈碱型受体(M
43、受体）受体）烟碱型胆碱受体烟碱型胆碱受体（N受体）受体）胆碱受体及作用胆碱受体及作用第一节第一节 M受体激动剂受体激动剂 胆碱酯类胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂 生物碱类生物碱类M受体激动剂受体激动剂 选择性选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂 M受体激动剂的临床应用受体激动剂的临床应用 M样作用：样作用：引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼引起心肌收缩力减弱，心率减慢；消化道、呼吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管吸道及其他脏器平滑肌收缩；动脉血管平滑肌松弛，血管舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。舒张，但大剂量又可使静脉血管收缩；腺体分泌增加。M受体激动剂受体
44、激动剂属于直接作用于胆碱受体的属于直接作用于胆碱受体的拟胆碱药拟胆碱药。M受体激动剂受体激动剂主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内主要用于手术后腹气胀、尿潴留；降低眼内压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激压，治疗青光眼；治疗阿尔茨海默症；大部分胆碱受体激动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。动剂还具有吗啡样镇痛作用，可用于止痛。乙酰胆碱的特点乙酰胆碱的特点 ACh对所有胆碱能受体部位对所有胆碱能受体部位无选择性无选择性，导致产生副作用。，导致产生副作用。ACh为为季铵结构季铵结构，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。，不易透过生物膜，因此生物利用度极低。ACh化学稳定性较差化学
45、稳定性较差，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水，在水溶液、胃肠道和血液中均易被水解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。解或胆碱酯酶催化水解，失去活性。OOCH3N+(CH3)3乙酰胆碱乙酰胆碱季铵基季铵基亚乙基桥亚乙基桥乙酰氧基乙酰氧基一、胆碱酯类一、胆碱酯类M受体激动剂受体激动剂OOCH3N+(CH3)3乙酰胆碱乙酰胆碱季铵基季铵基亚乙基桥亚乙基桥乙酰氧基乙酰氧基氨甲酰基取代使酯键稳定氨甲酰基取代使酯键稳定如：氯醋甲胆碱如：氯醋甲胆碱 Bethanechol Chloride（）-氯化氯化 N N，N N，N-N-三甲基三甲基-2-2-氨基甲酰氧基氨基甲酰氧基-1-1-丙铵丙铵2-（Aminocar
46、bonyl)oxy-N,N,N-trimethyl-1-propanaminium chloride123l S-异构体的活性异构体的活性大大高于大大高于R-异构体异构体 CH3CH2N+(CH3)3OHONH2HCH2N+(CH3)3OH3CONH2S-(+)-BethanecholR-(-)-Bethanechol选择性作用于选择性作用于M胆碱受体，口服有效，但胆碱受体，口服有效，但在胃肠道吸收慢。在胃肠道吸收慢。不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长不易被胆碱酯酶水解，作用较乙酰胆碱长对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对对胃肠道和膀胱平滑肌的选择性较高，对心血管系统的作用几无影响。心血管系
47、统的作用几无影响。临床应用临床应用临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及临床主要用于手术后腹气胀、尿潴留以及其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。其他原因所致的胃肠道或膀胱功能异常。一般不良反应有脸红、出汗、腹部痉挛性一般不良反应有脸红、出汗、腹部痉挛性疼痛、膀胱紧张感、眼调节痉挛、头痛、疼痛、膀胱紧张感、眼调节痉挛、头痛、视力模糊、流涎等。视力模糊、流涎等。二、生物碱类二、生物碱类M受体激动剂受体激动剂名称名称 结构式结构式 临床应用临床应用 毒蕈碱毒蕈碱Muscarine 毛果芸香碱毛果芸香碱Pilocarpine 青光眼青光眼 槟榔碱槟榔碱Arecoline驱绦虫药驱绦虫药，泻药，泻药OH3
48、CN+(CH3)3HONNOH3CCH3ONCH3OCH3O毛果芸香碱毛果芸香碱 Pilocarpine NNOH3CCH3Ol叔胺类化合物，体内以叔胺类化合物，体内以质子化的季铵质子化的季铵正离子为活性正离子为活性形式。形式。毛果芸香碱的稳定性毛果芸香碱的稳定性NNOH3CCH3OepimerizationNaOH,H2ONNH3CCH3OOHONaNNOH3CCH3 OH毛果芸香酸钠盐异毛果芸香碱33（无活性）（无活性）（无活性）（无活性）临临 床床 应应 用用毛果芸香碱具有毛果芸香碱具有M胆碱受体激动作用，对胆碱受体激动作用，对汗腺、唾液腺的作用强大，造成瞳孔缩汗腺、唾液腺的作用强大，造
49、成瞳孔缩小，眼内压降低。小，眼内压降低。临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，临床用其硝酸盐或盐酸盐制成滴眼液，用于治疗原发性青光眼。用于治疗原发性青光眼。眼部生物利用度较低限制了应用。眼部生物利用度较低限制了应用。Pilocarpine的衍生药物的衍生药物内酯环水解开环，将生成的内酯环水解开环，将生成的羧基和羟基酯化羧基和羟基酯化得得前药前药A脂溶性增强脂溶性增强。毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物毛果芸香碱的氨甲酸酯类似物NNNOH3CCH3ONNH3CCH3OOROR前药前药A A作用强度相当，体内水解失作用强度相当，体内水解失活较慢，故作用时间较长。活较慢，故作用时间较长。氨甲酸酯类似物氨甲酸酯类
50、似物三、选择性三、选择性M受体亚型激动剂受体亚型激动剂 西维美林西维美林 Cevimeline（M1/M3）2000年上市，口腔干燥症年上市，口腔干燥症 呫诺美林呫诺美林 Xanomeline（M1）阿尔茨海默病阿尔茨海默病 乙酰胆碱酯酶的结构乙酰胆碱酯酶的结构 以均二聚体存在。以均二聚体存在。单体含单体含537个氨基酸残基，个氨基酸残基，12段段折链构折链构成了成了片层，周围围绕着片层，周围围绕着14段段螺旋。螺旋。乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分乙酰胆碱酯酶单体为椭球型分子，其分子结构最显著的特点是在表面有一向内凹子结构最显著的特点是在表面有一向内凹陷的深而窄的峡谷，深达陷的深而窄的峡谷
