1、第第9 9章章 发育毒发育毒性性与与致致畸畸作用作用Teratogenesis&Developmental Toxicology1何承勇何承勇2016.11.30Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology反应停反应停(thalidomide)(thalidomide)事件事件2Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxi
2、cology3*“孕妇的理想选择孕妇的理想选择”-”-当时的广告用语当时的广告用语*19531953年，联邦德国一家名年，联邦德国一家名为为ChemieChemie GruenenthalGruenenthal的制药公司研的制药公司研 究人员发现，究人员发现，反应停反应停(thalidomide)(thalidomide)具有一定的镇静安眠作用，具有一定的镇静安眠作用，而且对孕妇怀孕早期的而且对孕妇怀孕早期的妊娠呕吐疗效妊娠呕吐疗效极佳。极佳。*在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用，在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用，公司便于公司便于19571957年年1
3、010月月1 1日将反应停正式推向了市日将反应停正式推向了市场场。4Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology19601960年，欧洲的医生们开始发年，欧洲的医生们开始发 现，本地区畸形婴儿的出生率明现，本地区畸形婴儿的出生率明 显上升。这些婴儿以四肢畸形为显上升。这些婴儿以四肢畸形为 主，还有的是腭裂、盲儿或聋主，还有的是腭裂、盲儿或聋 儿，或内脏畸形。儿，或内脏畸形。19611961年年1111月，联邦月，联邦德德国汉堡国汉堡 大学的遗传学家兰兹
4、博士根大学的遗传学家兰兹博士根 据自己的临床观察提示反应据自己的临床观察提示反应 停可能具有致畸胎性。停可能具有致畸胎性。19611961年底年底 Thalidomide Thalidomide 退出市场退出市场1962:FDA inspector Frances Oldham Kelsey receives anaward from President John F.Kennedy for blocking sale ofThalidomide in the UnitedStates梅里尔公司在申请前研究过梅里尔公司在申请前研究过 “反应停反应停”对怀孕大鼠和孕对怀孕大鼠和孕 妇的影响，但没
5、有出现畸形妇的影响，但没有出现畸形 大鼠和畸形儿。大鼠和畸形儿。Kelsey以数据不以数据不全全为由为由，5thalidomide 导致导致近近1万万-1.2万名海豹畸形儿，万名海豹畸形儿，40的婴儿生存期没超过一年。的婴儿生存期没超过一年。直到今天仍有约直到今天仍有约2800名幸存者名幸存者 表现：四肢短缺陷、无眼、腭裂、骨骼发育不全、十二指肠和表现：四肢短缺陷、无眼、腭裂、骨骼发育不全、十二指肠和肛门闭锁等。肛门闭锁等。支付总额支付总额1.1亿德国马克的赔偿金亿德国马克的赔偿金Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Development
6、al&Developmental ToxicologyToxicology6ThalidomideThalidomide为什么导致畸形儿的出生？为什么导致畸形儿的出生？为什么畸形大都是四肢短小？为什么畸形大都是四肢短小？为什么大鼠没有出现畸形？为什么大鼠没有出现畸形？为什么在梅里尔公司的研究中，为什么在梅里尔公司的研究中，ThalidomideThalidomide没有导致畸形儿的出生？没有导致畸形儿的出生？Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology
7、7发育毒理学（发育毒理学（developmental toxicology）研究研究出生前后出生前后暴露于环境有害因子导致暴露于环境有害因子导致的的异常发异常发 育育结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素结局及有关的作用机制、发病原理、影响因素和毒物动力学等。和毒物动力学等。是在畸胎学（是在畸胎学（teratology）基础上发展起来的现）基础上发展起来的现 代毒理学的分支学科。代毒理学的分支学科。第一第一节节 概述概述Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyTox
8、icology现代现代实实验畸验畸胎胎学学(19(19世世纪纪)发发育育毒理学毒理学8Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology发发育育毒理毒理学学的研的研究究历史历史 畸胎学畸胎学(古古代代)Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology9第二第二节节 发育发育毒毒性与性与致致畸畸性性一、一、基本基本概概念念
9、畸形畸形(malformation)：指发育生物体解剖学上形态结构的缺：指发育生物体解剖学上形态结构的缺陷陷(异异 常常)。可分为。可分为严严重畸形和轻微畸形。重畸形和轻微畸形。人类常见的畸形：无脑畸形人类常见的畸形：无脑畸形、开放性脊柱裂、腭裂、先心病、开放性脊柱裂、腭裂、先心病、2121三体综合症等。三体综合症等。致畸物致畸物/致畸原致畸原（teratogen）：能引起畸形的环境因子）：能引起畸形的环境因子 致畸性致畸性（teratogenicity）：致畸物引起畸形的能力）：致畸物引起畸形的能力 致畸作用致畸作用（teratogenesis）：致畸物引起畸形的过程）：致畸物引起畸形的过程
10、 变变异异(variation)：指同一种属的子指同一种属的子 代与亲代之间或者子代的个体之代与亲代之间或者子代的个体之 间，有时出现不完全相同的现间，有时出现不完全相同的现象，是小的或次要的结构改变象，是小的或次要的结构改变 如，肋骨或椎骨数目多于如，肋骨或椎骨数目多于 或少于或少于正常；内脏易位正常；内脏易位10Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicologyChemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&D
11、evelopmental&Developmental ToxicologyToxicology11胚体毒性胚体毒性(embryotoxicity)(embryotoxicity)：外源性理化因子外源性理化因子对对孕体着床前后直到器官形成期结孕体着床前后直到器官形成期结束束时的有害影响。时的有害影响。表现为：胚胎期染毒而出表现为：胚胎期染毒而出现现畸胎、生长迟缓、畸胎、生长迟缓、着着床数减少和吸收胎，床数减少和吸收胎，也偶有晚死胎。也偶有晚死胎。胎体毒性胎体毒性(fetotoxicity)(fetotoxicity)：外源性理化因子对孕外源性理化因子对孕体体器官形成期结束直到分娩器官形成期结束直
12、到分娩时时的有害影响。的有害影响。包括包括死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿死亡、体重降低、骨化迟缓、功能缺陷以及结构异常，甚至肿瘤瘤。结构畸形结构畸形12功能障碍功能障碍死亡死亡发育毒发育毒性性(developmental(developmental toxicity)toxicity)：指指出出生生 前前后接触后接触有有害因素害因素，子代个子代个体体发育为发育为成成体之前体之前诱诱发发 的的任何有任何有害害影响影响。生长迟缓生长迟缓发发 育育 毒毒 性性 的的 表表 现现Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Deve
13、lopmental&Developmental ToxicologyToxicologyChemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology13出出生生缺缺陷陷（birthbirth defectdefect）：指）：指婴婴儿儿出出 生前生前既既已形已形成成的发的发育育障碍障碍，包括包括畸畸形和形和功功 能障能障碍。碍。先先天天性性心心脏脏病病 唇唇腭腭裂裂 神神经经管管畸畸形形 尿尿道道下下裂裂 隐隐睾睾症症 低低出出生生体体重重Chemical Chemi
14、cal Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology1415Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology二二、发育发育毒毒性作性作用用的特的特点点和影和影响响因素因素（一）（一）发育各发育各阶阶段发育段发育毒毒性作用性作用特特点点1.着床前期着床前期事件：事件：发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成、原肠胚形成及发生受精、卵裂、进入子宫腔、囊胚形成
15、、原肠胚形成及 着床。着床。时间：时间：人类为受精后的最初人类为受精后的最初11-1211-12天；啮齿类动物为最初的天。天；啮齿类动物为最初的天。特点：特点：此期受损的是早期胚胎的相此期受损的是早期胚胎的相对对未分化细未分化细胞胞，可通过代偿性，可通过代偿性 的的细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟细胞增生加以修补，不会产生局部缺陷，最多出现发育迟缓缓，若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。若受损的细胞较多，可造成胚胎死亡，称为着床前丢失。这一发育阶段被称为这一发育阶段被称为早期不易感期早期不易感期。16Chemical Chemical Teratogenesis
16、 Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology2.器官形成期器官形成期事件：事件：细胞增殖、移动和组合形成器官原基，即细胞结构开始分细胞增殖、移动和组合形成器官原基，即细胞结构开始分 化，并逐渐形成不同的器官和组织。化，并逐渐形成不同的器官和组织。时间时间：人类为第人类为第3-8周；啮齿类动物为周；啮齿类动物为第第1-3周。周。特点：特点：此期此期细胞增殖分裂速度很快细胞增殖分裂速度很快，组织器官生长旺盛，胚胎对，组织器官生长旺盛，胚胎对 致畸物致畸物特别敏感特别敏感，细胞受损可导致，细胞受损可导致结构畸形、生长迟
17、缓或胚胎死结构畸形、生长迟缓或胚胎死 亡亡。从孕体着床直至硬腭闭合，这段时期被称从孕体着床直至硬腭闭合，这段时期被称为为致畸敏感期或致畸作致畸敏感期或致畸作 用危险期（用危险期（critical period）。）。致畸敏感期致畸敏感期发发生形生形态态结结构构畸形畸形的的关关键键期期。迅迅速速改改 变变细胞细胞分分裂裂速速度对度对畸畸形形发发生是生是极极为为重重 要要的，的，因因为为增增加复加复制制速速度度即增即增强强了了突突 变变的可的可能能性性。器官器官形形成成期期正是正是细细胞胞分分 裂裂极旺极旺盛盛的的时时期期。人人的器的器官官形形成成期在期在人人妊妊娠娠的的第第 3 38 8 周周。
18、大。大多多数数器器官又官又都都有有其其对对致致畸畸作用作用 的的特殊特殊敏敏感感期期，即即“靶靶窗窗(target (target windows)windows)”。形形态畸态畸形形和和功功能能缺缺陷陷的的敏敏感期感期也也不不同同。致致畸实畸实验验的的染染毒时毒时间间，必必须安须安排排在在器器 官形成期官形成期，才才有有可能可能观观察察到到形态形态畸畸形形 的致畸效应。的致畸效应。17Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicologyChemical Ch
19、emical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology1819Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology3.胎儿期胎儿期事件：事件：主要是组织分化、生长和生理学成熟。主要是组织分化、生长和生理学成熟。时间：时间：人类是从第人类是从第56-5856-58天起，直到分娩。天起，直到分娩。特点：特点：胚胎的器官、系统的基本结构形成胚胎的器官、系统
20、的基本结构形成 后，后，致畸物难以使之发生结构缺陷，通常致畸物难以使之发生结构缺陷，通常 是是变形变形或异常而非畸或异常而非畸形形。胎儿期接触外源性理化物质，很可能胎儿期接触外源性理化物质，很可能对对生生 长长和功能成熟产生效和功能成熟产生效应应，主要表现为，主要表现为：全全 身生身生长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致长迟缓、特异的功能障碍、经胎盘致 癌和偶癌和偶见死胎。见死胎。20Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology21Chemical Che
21、mical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology4.围生期和出生后的发育期围生期和出生后的发育期此期接触此期接触外源性外源性化化学物学物质质，主要表主要表 现为现为发育免发育免疫疫毒性毒性、神经行神经行为为发发育育 异常异常和儿童和儿童期期肿肿瘤瘤。围生围生期接触期接触外外源化源化学学物，会物，会严严重重影影 响响胎胎儿儿T T细胞、细胞、B B细细胞胞和吞噬和吞噬细细胞胞的的 发育发育、迁移、迁移、归巢归巢及及功功能能，可可能能暂暂 时甚时甚至永久至永久性性地损地损伤伤机体的机
22、体的免免疫疫系系 统。统。许多许多化学物化学物质质具具有有发发育神经育神经毒毒性性，表现表现为对感为对感觉觉、运、运动动、自主、自主和和认认知知 等方等方面的影面的影响。响。围生期是一围生期是一生生中中对对致癌致癌 物最敏物最敏感感的的时时期期。22（二）发育（二）发育毒性毒性的的剂剂量量-反反应应模式模式和和阈值阈值问问题题Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology23发育毒性的发育毒性的剂剂量量-反反应应模式模式较常见较常见高度致畸作高度致畸作用
23、，较少见用，较少见在开始生在开始生长长迟迟缓到致死缓到致死剂量剂量之间，多之间，多设实设实 验组，以验组，以确证确证 无致畸作用无致畸作用ChemicalChemical TeratogenesisTeratogenesisDevelopmentalDevelopmental ToxicologyToxicologyChemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicologyA.A.正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在，但较高剂量下正常胎、生长迟缓和结构畸形同时存在，但
24、较高剂量下 几乎引起全窝胚胎死亡。几乎引起全窝胚胎死亡。这种类型较常见，此类化学物低剂量下主要导致生长迟缓，这种类型较常见，此类化学物低剂量下主要导致生长迟缓，随剂量的增加，导致畸形和死胎。随剂量的增加，导致畸形和死胎。多为多为细胞毒性致畸物，包细胞毒性致畸物，包括括烷化剂、抗癌药及很多致突变烷化剂、抗癌药及很多致突变物物。2425Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicologyB.B.在远低于胚胎致死剂量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，致在远低于胚胎致死剂
25、量下即可出现致畸，甚至全窝致畸，致畸胎儿常同时出现生长迟缓。畸胎儿常同时出现生长迟缓。当剂量增加到远远超过全窝畸形时才出现胚胎死亡，后者的剂量当剂量增加到远远超过全窝畸形时才出现胚胎死亡，后者的剂量 范围常常与明显的母体毒性剂量范围重叠。范围常常与明显的母体毒性剂量范围重叠。这种模式表这种模式表示示受试物有高度致畸作用，较少见受试物有高度致畸作用，较少见，如如沙度利沙度利胺胺、糖、糖皮质类固醇等。皮质类固醇等。Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicolog
26、yC.C.只有生长迟缓和胚胎致死但没有畸形发生。只有生长迟缓和胚胎致死但没有畸形发生。往往生长迟缓先出现，曲线较平缓往往生长迟缓先出现，曲线较平缓，较大剂量时才出现胚胎死亡，较大剂量时才出现胚胎死亡，其曲线较陡，接近其曲线较陡，接近于于“全或无全或无”。表明胚胎存活有明显的界限。表明胚胎存活有明显的界限。这类化学物，可被认为这类化学物，可被认为是是有胚胎毒性（包括胚胎致死性）的，但有胚胎毒性（包括胚胎致死性）的，但不具有致畸作不具有致畸作用用。262.发育毒性的阈值问题发育毒性是发育毒性是否否有有阈值阈值尚尚存存在在争争论论(1)(1)很难用实验找出一个发生率很低的剂很难用实验找出一个发生率很
27、低的剂量量-反应关系反应关系，因，因 为那需要极大的样本数量，如每剂量组几百到几千窝的动为那需要极大的样本数量，如每剂量组几百到几千窝的动物物(2)(2)多数发育毒性机制多数发育毒性机制还还不了解，不了解，有的已知机制支持阈值有的已知机制支持阈值 的存在，而有些机制则不支持的存在，而有些机制则不支持27Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicologyChemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developm
28、ental&Developmental ToxicologyToxicology（三）发育（三）发育毒性毒性的的物种物种差差异异发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关，存在明显的发育毒性尤其是致畸作用与遗传类型有关，存在明显的 物种差异。物种差异。这种差异是因为不同物种之间这种差异是因为不同物种之间因因代谢变化、胎盘类型、代谢变化、胎盘类型、胚胚 胎发育的速度和方式的差胎发育的速度和方式的差异异引起的。引起的。28反应停反应停：4000mg/kg4000mg/kg 大、小鼠大、小鼠无致畸作用无致畸作用0.51mg/k0.51mg/kg g人类人类极强致畸作用极强致畸作用Chemical Chem
29、ical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology29三、三、母体母体毒毒性与性与发发育毒性育毒性(一）一）母体因素对发育毒性的影响母体因素对发育毒性的影响母母体体毒毒性性（maternalmaternal toxicitytoxicity）指化学指化学毒毒物物对对 妊妊娠母娠母体体的的有害影有害影响响，表现，表现为为增重减增重减慢慢、功能、功能异异常常、临临床症状床症状甚甚至死至死亡亡。1.1.遗传遗传2.2.疾病疾病3.3.营养营养4.4.应激应激5.5.胎胎盘毒盘毒性性30（二
30、（二）母）母体体毒性毒性与与发育发育毒毒性的性的关关系系非共效应非共效应 致畸物致畸物具有致畸作用，但无母体毒性出现具有致畸作用，但无母体毒性出现共效应共效应 致畸物致畸物母体毒性母体毒性均无毒性均无毒性出现致畸作用的同时也出现致畸作用的同时也表表现母体毒性现母体毒性仅具有母体毒性，但不具有致畸仅具有母体毒性，但不具有致畸 作用作用在一定剂量下，既无母体毒性，在一定剂量下，既无母体毒性，也不表现胚胎毒性也不表现胚胎毒性母体母体 毒性毒性 与发与发 育毒育毒 性的性的 关系关系Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&
31、Developmental ToxicologyToxicology广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology31四四、父源父源性性发育发育毒毒性性影影响因素响因素：遗传缺遗传缺陷陷、年龄、年龄因因素和外素和外界界暴暴露露 因素。因素。父源性暴露父源性暴露引引起起子代子代发发育育异异常包常包括括：流流产产、死胎、低出死胎、低出生生体体重、重、畸畸形形、功能功能障障碍碍等。等。Chemical Chemical T
32、eratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology32广东药学院公共卫生学院卫生毒理学教研组五、已五、已知的人类发育毒物或致畸知的人类发育毒物或致畸物物33Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology34动物实验动物实验:具有致具有致畸作用的化学物畸作用的化学物有有25002500多种多种(19951995年年ShepardShepard)肯定的人类致畸
33、因素仅肯定的人类致畸因素仅 数十种，其中化学物或数十种，其中化学物或 药物药物3030多种多种Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology药药物和物和化学品化学品35 反应反应停停 AbameetinAbameetin 酒精酒精 氨基氨基蝶蝶呤呤 雄性雄性激激素素 麻醉剂麻醉剂 抗甲抗甲状腺药状腺药物物 白消安白消安 咖啡因咖啡因 氯代氯代联苯联苯类类 香豆香豆素抗凝素抗凝剂剂 环磷环磷酰胺酰胺 二已二已基乙烯雌基乙烯雌酚酚 敌螨普敌螨普 三氟三氟氯氯
34、溴溴乙烷乙烷电电离辐离辐射射,放射放射治治疗疗,放射放射性性碘碘,原子原子武武器器,感感染染,风风疹疹,巨细巨细胞病毒感染胞病毒感染,单纯单纯性疱性疱疹疹,梅梅毒毒,弓形弓形体体病病,代谢失代谢失调调,克汀克汀病病,糖尿糖尿病病,苯丙苯丙酮酸酮酸尿尿,男性男性化肿化肿瘤瘤,高温高温,维维A A锂锂甲巯咪唑甲巯咪唑有机汞化有机汞化合物合物有机溶剂类有机溶剂类苯妥因苯妥因 腐霉利腐霉利 四环素四环素三甲恶唑三甲恶唑烷二酮烷二酮 丙丙(基基)戊酸戊酸Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental To
35、xicologyToxicology第第三三节节 致致畸（发畸（发育育毒性）毒性）作作用机用机制制361.1.基基因因突突变变与染与染色色 体体畸畸变变2.2.干干扰扰基基因因表表达达3.3.细细胞胞损损伤伤与死与死亡亡4.4.干干扰扰细细胞胞-细细胞胞交交 互互作作用用5.5.通通过过胎胎盘盘毒性引毒性引起起发发 育育毒毒性性6.6.干干扰扰母母体体稳稳态态7.7.发发育育免免疫疫毒性机毒性机制制8.8.发发育育神神经经毒性机毒性机制制Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental Toxic
36、ologyToxicologyChemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology371.基因基因突突变变与染与染色色体畸变体畸变胚胎发育过程受众多基因的胚胎发育过程受众多基因的调调控控，这这些基些基因因在在时间时间 和空和空间间上上高度有高度有序序地表达地表达，控制着控制着细细胞胞的的增增殖殖和死和死亡亡，细胞形细胞形态态变化和运动变化和运动，细胞识细胞识别别和黏和黏着着，组组织分织分化化和和 相互影相互影响响，直到器官形成和胚，直到器官形成和胚胎胎的生的生
37、长长成成熟熟。环磷酰环磷酰胺胺 典型的发育毒物典型的发育毒物 其活性代谢产物：其活性代谢产物：丙烯醛丙烯醛-易与蛋白质结合易与蛋白质结合 磷酰胺氮芥磷酰胺氮芥-易与易与DNA结合结合38Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology392.干扰干扰基因基因表达表达异异常表达常表达可可能引起能引起畸畸形形。如在培养的小鼠胚胎中用如在培养的小鼠胚胎中用 反反义寡核苷酸探针抑制或义寡核苷酸探针抑制或 剔除剔除原癌基因原癌基因Wnt-1Wnt-1Chemical
38、 Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology40Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology3.细胞细胞损伤损伤与与死死亡亡41Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology424.干扰
39、干扰细细胞胞-细细胞胞交互作交互作用用Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology43Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology5.5.通过通过胎盘胎盘毒毒性引起性引起发发育毒育毒性性6.6.干扰干扰母母体体稳态稳态7.7.发育发育免疫免疫毒毒性性机机制制8.8.发育发育神经神经毒毒性机性机制制44Thali
40、domideThalidomide为什么导致畸形儿的出生？为什么导致畸形儿的出生？为什么畸形大都是四肢短小？为什么畸形大都是四肢短小？为什么大鼠没有出现畸形？为什么大鼠没有出现畸形？为什么在梅里尔公司的研究中，为什么在梅里尔公司的研究中，ThalidomideThalidomide没有导致畸形儿的出生？没有导致畸形儿的出生？Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology45近年近年，沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗逐渐增沙利度胺用于多发性骨髓瘤的治疗逐渐增
41、加加，由于它，由于它 的致畸作用人们不得不严格控制其使用。为了进一步的了解沙的致畸作用人们不得不严格控制其使用。为了进一步的了解沙 利度胺的作用机理和应对不良反应，对于致畸的分子机制的明利度胺的作用机理和应对不良反应，对于致畸的分子机制的明确阐述就显得尤为重要。有鉴于此，来自东京工业大学综合研确阐述就显得尤为重要。有鉴于此，来自东京工业大学综合研 究所的研究者们究所的研究者们对对沙利度胺的致畸分子机沙利度胺的致畸分子机制制进行了研究，他们进行了研究，他们 把研究结把研究结果果20102010 年发表在年发表在ScienceScience杂志杂志上上。沙沙利度胺利度胺致致畸畸的的分分子子机制：机
42、制：与与沙利度沙利度胺胺结合的结合的蛋蛋白白是是CRBNCRBN与与DDB1 DDB1 CRBNCRBN,D DD DB B1 1,与与CulCul4 4A A形形成成泛泛素素E E3 3复复合合物物 沙沙利度胺利度胺对对CRBNCRBN功功能能的的抑制抑制作作用用Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicologyScience.2010,327(5971),1345-1350反反应应停事停事件件的影响：的影响：46Thalidomide survivors
43、 andchildhood sweethearts Darren 加深了加深了对对人人类类畸形发生发展的认识畸形发生发展的认识。Mansell and Louise Medus areplanning their wedding极大的推动了对致畸作用和发育毒极大的推动了对致畸作用和发育毒 性的研究以及管性的研究以及管理理法规法规的建立。的建立。建立了对致畸作用等发育毒性的评建立了对致畸作用等发育毒性的评 价。价。反应停事件暴露出当时的药品申反应停事件暴露出当时的药品申 报过程中的一个严重的缺陷问报过程中的一个严重的缺陷问 题，即题，即没有明确规定药物上市前没有明确规定药物上市前 需要做哪需要做
44、哪些些研究，反应停只做了研究，反应停只做了 300300人的上市前临床试验人的上市前临床试验就就被批被批 准上市。准上市。Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology第四第四节节 发育毒性和致畸作用试验与评价发育毒性和致畸作用试验与评价动动物发育物发育毒毒性试性试验验实验设计的一般考虑如下：实验设计的一般考虑如下：一、动物选择一、动物选择 必须以必须以哺乳动哺乳动物物为实验对象。一般要求使用与其他毒理为实验对象。一般要求使用与其他毒理 学研究中学研究中
45、相同的物种与品系相同的物种与品系，以免必须进行另外的预，以免必须进行另外的预试验。原则上实验动物对受试物试验。原则上实验动物对受试物的的动力学、毒效学及其动力学、毒效学及其他有关参数应与人他有关参数应与人类类接接近近，如代谢过程与生物转化应与，如代谢过程与生物转化应与 人相近、胎盘结构与人相似、健康、生育力强、多产、人相近、胎盘结构与人相似、健康、生育力强、多产、孕期短、自发畸形率低、价廉、易得和操作方便。孕期短、自发畸形率低、价廉、易得和操作方便。在胚体在胚体-胎体毒性研胎体毒性研究究中，传统上要求用中，传统上要求用两种哺乳动物两种哺乳动物 进行试验进行试验47Chemical Chemic
46、al Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology二、接触选择二、接触选择1.1.剂量剂量剂剂量选择量选择应应依据依据从从所所有已进有已进行行的的药理药理学学、急性、急性和和 慢慢性毒性性毒性以以及动力及动力学学研研究究中中得得到的资到的资料料。高剂量高剂量应该在母体中产生轻度的毒性应该在母体中产生轻度的毒性低剂量低剂量不应有任何可归因于受试物的有害作用。不应有任何可归因于受试物的有害作用。中剂量中剂量组应在高、低剂量之间组应在高、低剂量之间按按等比级差等比级差定位，应引起最小定位，应引
47、起最小 的毒作用。的毒作用。48Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology二、接触选择二、接触选择2.2.接触途径与频率接触途径与频率应与人的应与人的接触途径相接触途径相同同，如果采用其他接触途径，必须依，如果采用其他接触途径，必须依 据动力学的资料。接触频率一般据动力学的资料。接触频率一般是是一日一次一日一次，每日，每日在在相同时相同时 间染毒间染毒，并按体重调整染毒剂量。，并按体重调整染毒剂量。3.3.对照组对照组用与试验组用与试验组相相同的最大
48、容量的同的最大容量的赋形剂赋形剂。当赋形剂可能有不。当赋形剂可能有不 良影响良影响(如如减少食物的摄取和利减少食物的摄取和利用用)或影响受试物的作用时，或影响受试物的作用时，应再设未处理对照应再设未处理对照组组。49Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicologyChemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology50三段
49、生三段生殖毒性试验殖毒性试验I.I.生育生育力与力与早早期胚期胚胎胎发育发育试试验验II.II.胚体胚体-胎体毒胎体毒性性试验试验III.III.出出生生前后前后发发育毒育毒性性试验试验51Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology三段生三段生殖毒性试验殖毒性试验Chemical Chemical Teratogenesis Teratogenesis&Developmental&Developmental ToxicologyToxicology5
50、2三段生殖毒三段生殖毒性试验性试验完整的生完整的生殖发殖发育过程细育过程细分为分为如下阶如下阶段段:A.A.阶阶段段 交交配配前到受孕：前到受孕：检检查成年雄查成年雄性和性和雌性生殖雌性生殖功能功能，配子的，配子的发育与发育与 成熟，交成熟，交配行配行为，受精为，受精。B.B.阶阶段段 受受孕孕到着床到着床：检查检查成年雌性成年雌性生殖生殖功能，胚功能，胚胎着胎着床前发育床前发育、着、着床床。C.C.阶阶段段 着着床床到硬腭闭到硬腭闭合合：检查成年检查成年雌性生雌性生殖殖功能功能，胎体，胎体发发育，育，主要器主要器官形成。官形成。D.D.阶阶段段 硬硬腭腭闭合到妊闭合到妊娠结娠结束束：检查检查
